CN111253389A - 一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，通过将托品酸经过乙酰化反应形成乙酰托品酸后，与氯化试剂反应形成酰氯，再与托品醇反应并脱除乙酰基，得到阿托品，其后将阿托品与硫酸成盐即得到硫酸阿托品。整个合成过程可采用一锅法反应得到，避免了必须隔离中间体来完成该过程的附加步骤，反应条件温和，步骤简单，产率高，纯度高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法。
背景技术
阿托品是一种天然化合物，从植物中提取，如阿托品颠茄，曼陀罗和杜布伊兰。阿托品竞争性地阻止乙酰胆碱(一种神经递质)作用于人体的毒蕈碱受体，结果显示，阿托品扩大瞳孔，增加心率，减少唾液分泌和其他分泌物。阿托品有许多药用价值。更常见的用法包括麻醉前给药以减少粘液分泌物，如唾液。在麻醉和手术中，阿托品被用来在某些情况下维持正常心率。硫酸阿托品，阿托品的一种盐，也被用来阻止或逆转某些药物及某些除害剂的副作用。阿托品也用于眼科。在这方面，阿托品是在眼部检查前使用，以扩大瞳孔，缓解由眼睛肿胀和炎症引起的疼痛。
用于医疗目的的阿托品通常以药学上可接受的盐存在，如硫酸阿托品。尽管合成阿托品的制备方法众所周知，阿托品的工业化生产通常还是通过从植物中提取阿托品来完成的。目前已知的合成生产阿托品或硫酸阿托品的工艺存在许多缺点，使其在商业规模上难以实现。这主要是由于所涉及的反应效率低，且已知的方法需要，例如，中间体的分离，大量过量的试剂使得合成的阿托品的质量不确定。
因此，有必要改进阿托品及其盐的合成工艺，获得一种合成工艺用于阿托品和阿托品盐的商业规模生产。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，通过将托品酸经过乙酰化反应形成乙酰托品酸后，与氯化试剂反应形成酰氯，再与托品醇反应并脱除乙酰基，得到阿托品，其后将阿托品与硫酸成盐即得到硫酸阿托品。整个合成过程可采用一锅法反应得到，避免了必须隔离中间体来完成该过程的附加步骤，同时反应条件温和，步骤简单，产率高，纯度高，适合大规模工业化生产。
本发明提出的一种阿托品的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的托品酸与乙酰化试剂进行羟基的酯化反应，得到式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸；
(2)将式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸与氯化试剂进行羧基的酰氯化反应，得到式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯；
(3)将式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯与托品醇酸盐进行酰氯的亲核取代反应，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；
优选地，步骤(1)中，所述乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯中的一种或者多种的组合。
优选地，乙酰化试剂的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩尔量的1-1.2倍。
优选地，步骤(1)中，所述酯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者四氢呋喃中的一种或者多种的组合，所述酯化反应的反应催化剂为DMF、吡啶或者DMAP中的一种或者多种的组合；
优选地，催化剂的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩尔量的10-20％。
步骤(1)中，可以将各向异性的托品酸与溶剂混合后加入反应容器中，形成悬浮液，在催化剂存在的情况下，向反应容器中加入约化学计量量(至少100％且不超过120％的一个化学计量量)的乙酰化试剂进行反应，生成乙酰托品酸。就本发明而言，所述化学计量量系指至少一个化学计量量；除非另有说明，以化学计量量确定存在的试剂包括超过化学计量的量，如超过120％的化学计量量。然而，过量使用通常是不可取的。在理论上，少于化学计量的量可能被使用，但这将对产量产生影响。
例如，步骤(1)中，托品酸优选与乙酸酐在二氯甲烷溶剂中进行反应。虽然乙酸酐是首选的，但乙酸酐也可以被其他羟基保护试剂所取代，如其他酯和碳酸盐；在反应中，还加入了大约0.1倍的DMF作为催化剂。此外，该反应在室温下进行，产生的中间体，在进行反应的下一个步骤之前，中间体也不需要从反应介质中分离出来。在室温下，反应即可有效地进行到完成或接近完成。因此，加热反应介质是不必要的，而且加热可能会阻止反应的完成。
优选地，步骤(2)中，所述氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或者五氯化磷中的一种或者多种的组合；
优选地，所述氯化试剂的用量是式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸摩尔量的1-1.2倍。
步骤(2)中，可以将氯化试剂直接加入到步骤(1)的反应容器中进行反应，生成乙酰托品酰氯。
例如，乙酰化反应完成后，将步骤(1)得到的式(Ⅱ)中间体优选与草酰氯反应，具体包括：直接向步骤(1)的反应液中加入草酰氯，最好的加入量为1.2Eq。与步骤(1)相同，反应同样在环境温度下进行，同样不需要加热，反应将在没有热量的情况下进行或接近完成。虽然草酸酰氯是首选的，但其他氯化剂可以作为替代品或结合使用，如二氯亚砜或三氯氧磷，或光气及其衍生物作为其他例子。
优选地，步骤(3)中，所述托品醇酸盐为托品醇磺酸盐、托品醇盐酸盐、托品醇氢溴酸盐或者托品醇三氟乙酸盐中的一种或者多种的组合，所述托品醇磺酸盐优选为托品醇甲磺酸盐或者对甲苯磺酸酸盐；所述亲核取代反应的反应催化剂为吡啶或者DMAP中的一种或者多种的组合；
优选地，所述托品醇酸盐的用量是式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯摩尔量的1-1.2倍。
优选地，步骤(3)中，将式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯与托品醇酸盐进行酰氯的亲核取代反应后，还包括：加酸进行酯水解，再加碱调节pH＝12-13，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；
优选地，所述酸为盐酸或者硝酸，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾或者氢氧化钠。
优选地，步骤(3)中，还包括将得到的式(Ⅳ)所示的乙酰阿托品进行重结晶以完成纯化；优选地，所述重结晶的溶剂为二氯甲烷和正庚烷混合溶剂、二氯甲烷和正己烷混合溶剂或者单纯甲苯溶剂；
优选地，所述重结晶的溶剂为体积比为1-2:7-10的二氯甲烷和正己烷混合溶剂。
步骤(3)中，可以在另一反应器中，优先将托品醇与二氯甲烷混合，加入2倍当量的吡啶作为催化剂，加热至约40℃，向反应液中加入大约1倍当量的甲磺酸，制备得到托品磺酸盐溶液；虽然甲磺酸是首选，但其他磺酸可被取代或用于组合，如对甲苯磺酸，同样其他的酸也可以使用，如盐酸或氢溴酸，但磺酸是首选的。托品磺酸盐不需要从反应器中分离出来，将托品磺酸盐反应液(优选1.2Eq.)与乙酰托品酰氯混合，然后与强酸(最好是盐酸)水解生成阿托品；盐酸最好为1M，反应最好加热到35℃左右进行。反应结束后向水相中加碱调节pH＝12-13，析出固体，即为阿托品粗品。阿托品粗品可以选择性地用现有技术提纯。例如，阿托品粗品在正己烷和二氯甲烷的溶剂混合物中重结晶以完成纯化。
优选地，本发明还提出了一种硫酸阿托品的合成方法，包括如下步骤：
(4)将式(Ⅳ)所示的阿托品与硫酸反应成盐，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品；
其中，以上述合成方法合成得到式(Ⅳ)所示的阿托品。
优选地，步骤(4)中，所述硫酸为含量37-98wt％的硫酸溶液。
优选地，步骤(4)具体包括：向式(Ⅳ)所示的阿托品中滴加硫酸溶液直至pH＝5-6，从而将式(Ⅳ)所示的阿托品与硫酸成盐，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品。
步骤(4)中，阿托品可以选择性地转化为盐或水合物。例如，阿托品在酸性条件下被转换为硫酸盐半水合物盐。
本发明中，阿托品的合成主要分为两大步：获得乙酰托品酰氯、获得阿托品；其中，乙酰托品酰氯是由各向异性托品酸分别与酰化试剂和氯化试剂在催化剂存在下反应生成乙酰托品氯；阿托品则是由乙酰托品氯与托品强酸盐反应得到。
本发明中，所述合成方法比已知的合成阿托品或其盐的方法有许多优点：例如整个反应过程只需要化学计量的试剂，不需要多余的试剂；此外反应中的所有步骤都可以在环境温度下进行。
本发明中，即使原料是以公斤大小论，反应产率都很高，因此该工艺适用于阿托品和阿托品盐的工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得阿托品的氢谱表征图谱；
图2为实施例1所得阿托品的质谱表征图谱。
具体实施方式
实施例1
一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将托品酸2.0kg(12.0mol)加入到反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌条件下形成悬浮液，在40Hz的搅拌频率以及25℃的温度下向悬浮液中加入DMF 0.088kg(1.2mol)，接着缓慢滴加乙酸酐1.235kg(12.0mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在25℃下搅拌反应3h，得到生成乙酰托品酸的反应液；
(2)、向步骤(1)得到的生成乙酰托品酸的反应液中滴加氯化亚砜1.43kg(12.0mol)，滴加时间至少为1h，滴加完毕后在25℃下搅拌反应2h，得到生成乙酰托品酰氯的反应液；
(3)、将托品醇2.0kg(14.2mol)加入到另一反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌形成溶液后升温至35℃，滴加甲磺酸1.39kg(14.4mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在35℃下搅拌反应15min，得到托品醇甲磺酸盐溶液；
将步骤(2)得到的生成乙酰托品酰氯的反应液加入到上述制备的托品醇甲磺酸盐溶液中，再加入DMAP 0.147kg(1.2mol)，升温至回流反应18h，反应结束后冷却至35℃，加入12L浓度为1M的盐酸溶液，在35℃下搅拌至少24h，冷却至室温后静置30min分层，通过倾析获取上层水相，再向该水相中加入二氯甲烷2L搅拌10min，静置30min后分层，再次倾析获取上层水相，将该水相冷却至5℃后加入浓度为4M的氢氧化钠水溶液，调节pH＝12，析出白色固体，抽滤，洗涤，常压鼓风干燥，得到阿托品粗品3.15kg(产率为90.8％)；
将该阿托品粗品加入二氯甲烷5.5L中形成悬浮液，在30℃下向该悬浮液中加入正己烷20L搅拌1h，将反应液冷却至5℃后继续搅拌1h，阿托品结晶析出，过滤，洗涤(体积比为1:2的二氯甲烷和正己烷混合溶液作为洗涤液)，60℃下真空干燥，得到阿托品纯品3.0kg，其氢谱、质谱图参照图1、图2所示；
(4)将步骤(3)得到的阿托品纯品2kg加入包含丙酮20L和水(无菌水)60mL的混合溶剂中形成溶液，搅拌升温至50℃后趁热过滤，再将滤液冷却至30℃，滴加硫酸溶液(将372mL的H2SO4(95wt％)加入800mL的无菌水中配置形成)，滴加时间为1h，调节pH＝5，冷却至15℃后析出固体，过滤，丙酮洗涤，20℃下真空干燥，得到硫酸阿托品2.2kg。
实施例2
一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将托品酸2.0kg(12.0mol)加入到反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌条件下形成悬浮液，在40Hz的搅拌频率以及25℃的温度下向悬浮液中加入DMF 0.088kg(1.2mol)，接着缓慢滴加乙酰氯1.13kg(14.4mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在25℃下搅拌反应5h，得到生成乙酰托品酸的反应液；
(2)、向步骤(1)得到的生成乙酰托品酸的反应液中滴加草酰氯1.84kg(14.5mol)，滴加时间至少为1h，滴加完毕后在25℃下搅拌反应2h，得到生成乙酰托品酰氯的反应液；
(3)、将托品醇2.0kg(14.2mol)加入到另一反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌形成溶液后升温至35℃，滴加甲磺酸1.39kg(14.4mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在35℃下搅拌反应15min，得到托品醇甲磺酸盐溶液；
将步骤(2)得到的生成乙酰托品酰氯的反应液加入到上述制备的托品醇甲磺酸盐溶液中，再加入DMAP 0.147kg(1.2mol)，升温至回流反应18h，反应结束后冷却至35℃，加入12L浓度为1M的盐酸溶液，在35℃下搅拌至少24h，冷却至室温后静置30min分层，通过倾析获取上层水相，再向该水相中加入二氯甲烷2L搅拌10min，静置30min后分层，再次倾析获取上层水相，将该水相冷却至5℃后加入浓度为4M的氢氧化钠水溶液，调节pH＝13，析出白色固体，抽滤，洗涤，常压鼓风干燥，得到阿托品粗品3.0kg(产率为86.6％)；
将该阿托品粗品加入二氯甲烷5.5L中形成悬浮液，在30℃下向该悬浮液中加入正己烷20L搅拌1h，将反应液冷却至5℃后继续搅拌1h，阿托品结晶析出，过滤，洗涤(体积比为1:2的二氯甲烷和正己烷混合溶液作为洗涤液)，60℃下真空干燥，得到阿托品纯品2.9kg；
(4)将步骤(3)得到的阿托品纯品2kg加入包含丙酮20L和水(无菌水)60mL的混合溶剂中形成溶液，搅拌升温至50℃后趁热过滤，再将滤液冷却至30℃，滴加硫酸溶液(将372mL的H2SO4(95wt％)加入1000mL的无菌水中配置形成)，滴加时间为1h，调节pH＝6，冷却至15℃后析出固体，过滤，丙酮洗涤，20℃下真空干燥，得到硫酸阿托品2.2kg。
实施例3
一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将托品酸2.0kg(12.0mol)加入到反应器中，再加入甲苯6L，搅拌条件下形成悬浮液，在40Hz的搅拌频率以及25℃的温度下向悬浮液中加入吡啶0.19kg(2.4mol)，接着缓慢滴加乙酰氯0.94kg(12.0mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在25℃下搅拌反应5h，得到生成乙酰托品酸的反应液；
(2)、向步骤(1)得到的生成乙酰托品酸的反应液中加入五氯化磷3.02kg(14.4mol)，加入完毕后在35℃下搅拌反应4h，得到含有乙酰托品酰氯的反应液；
(3)、将托品醇2.0kg(14.2mol)加入到另一反应器中，再加入甲苯6L，搅拌形成溶液后升温至35℃，加入对甲苯磺酸酸2.44kg(14.4mol)，在35℃下搅拌反应15min，得到托品醇对甲苯磺酸盐溶液；
将步骤(2)得到的生成乙酰托品酰氯的反应液加入到上述制备的托品醇对甲苯磺酸盐溶液中，再加入DMAP 0.147kg(1.2mol)，升温至40℃反应24h，反应结束后冷却至35℃，加入12L浓度为1M的盐酸溶液，在35℃下搅拌至少24h，冷却至室温后静置30min分层，获取下层水相，再向该水相中加入甲苯2L搅拌10min，静置30min后分层，再次获取下层水相，将该水相冷却至5℃后加入浓度为4M的氢氧化钠水溶液，调节pH＝12，析出白色固体，抽滤，洗涤，得到阿托品粗品3.2kg(产率92.2％)；
将该阿托品粗品加入二氯甲烷5.5L中形成悬浮液，在30℃下向该悬浮液中加入正己烷20L搅拌1h，将反应液冷却至5℃后继续搅拌1h，阿托品结晶析出，过滤，洗涤(体积比为1:2的二氯甲烷和正己烷混合溶液作为洗涤液)，60℃下真空干燥，得到阿托品纯品3.09kg；
(4)将步骤(3)得到的阿托品纯品2kg加入包含丙酮20L和水(无菌水)60mL的混合溶剂中形成溶液，搅拌升温至50℃后趁热过滤，再将滤液冷却至30℃，滴加硫酸溶液(将372mL的H2SO4(95wt％)加入800mL的无菌水中配置形成)，滴加时间为1h，调节pH＝5，冷却至15℃后析出固体，过滤，丙酮洗涤，20℃下真空干燥，得到硫酸阿托品2.2kg。
实施例4
一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将托品酸2.0kg(12.0mol)加入到反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌条件下形成悬浮液，在40Hz的搅拌频率以及25℃的温度下向悬浮液中加入DMAP 0.147kg(1.2mol)，接着缓慢滴加乙酸酐1.235kg(12.0mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在25℃下搅拌反应3h，得到生成乙酰托品酸的反应液；
(2)、向步骤(1)得到的生成乙酰托品酸的反应液中滴加氯化亚砜1.43kg(12.0mol)，滴加时间至少为1h，滴加完毕后在25℃下搅拌反应2h，得到生成乙酰托品酰氯的反应液；
(3)、将托品醇2.0kg(14.2mol)加入到另一反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌形成溶液后，通入溴化氢1.17kg(14.4mol)，在室温下搅拌反应2h，得到托品醇氢溴酸盐溶液；
将步骤(2)得到的生成乙酰托品酰氯的反应液加入到上述制备的托品醇氢溴酸盐溶液中，再加入吡啶0.19kg(2.4mol)，升温至回流反应18h，反应结束后冷却至35℃，加入12L浓度为1M的盐酸溶液，在35℃下搅拌至少24h，冷却至室温后静置30min分层，通过倾析获取上层水相，再向该水相中加入二氯甲烷2L搅拌10min，静置30min后分层，再次倾析获取上层水相，将该水相冷却至5℃后加入浓度为4M的氢氧化钠水溶液，调节pH＝12-13，析出白色固体，抽滤，洗涤，常压鼓风干燥，得到阿托品粗品3.25kg(产率为93.7％)；
将该阿托品粗品加入二氯甲烷5.5L中形成悬浮液，在30℃下向该悬浮液中加入正己烷20L搅拌1h，将反应液冷却至5℃后继续搅拌1h，阿托品结晶析出，过滤，洗涤(体积比为1:2的二氯甲烷和正己烷混合溶液作为洗涤液)，60℃下真空干燥，得到阿托品纯品3.1kg；
(4)将步骤(3)得到的阿托品纯品2kg加入包含丙酮20L和水(无菌水)60mL的混合溶剂中形成溶液，搅拌升温至50℃后趁热过滤，再将滤液冷却至30℃，滴加硫酸溶液(将372mL的H2SO4(95wt％)加入600mL的无菌水中配置形成)，滴加时间为1h，调节pH＝6，冷却至15℃后析出固体，过滤，丙酮洗涤，20℃下真空干燥，得到硫酸阿托品2.2kg。
实施例5
一种阿托品及硫酸阿托品的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)、将托品酸2.0kg(12.0mol)加入到反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌条件下形成悬浮液，在40Hz的搅拌频率以及25℃的温度下向悬浮液中加入DMF 0.088kg(1.2mol)，接着缓慢滴加乙酰氯1.13kg(14.4mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在25℃下搅拌反应3h，得到生成乙酰托品酸的反应液；
(2)、向步骤(1)得到的生成乙酰托品酸的反应液中滴加草酰氯1.52kg(12.0mol)，滴加时间至少为1h，滴加完毕后在25℃下搅拌反应2h，得到生成乙酰托品酰氯的反应液；
(3)、将托品醇1.7kg(12.0mol)加入到另一反应器中，再加入二氯甲烷6L，搅拌形成溶液后，滴加三氟乙酸1.64kg(14.4mol)，滴加时间至少为30min，滴加完毕后在室温下搅拌反应60min，得到托品醇三氟乙酸盐溶液；
将步骤(2)得到的生成乙酰托品酰氯的反应液加入到上述制备的托品醇三氟乙酸盐溶液中，再加入DMAP 0.245kg(0.2mol)，升温至回流反应18h，反应结束后冷却至35℃，加入12L浓度为1M的盐酸溶液，在35℃下搅拌至少24h，冷却至室温后静置30min分层，通过倾析获取上层水相，再向该水相中加入二氯甲烷2L搅拌10min，静置30min后分层，再次倾析获取上层水相，将该水相冷却至5℃后加入浓度为4M的氢氧化钠水溶液，调节pH＝12-13，析出白色固体，抽滤，洗涤，常压鼓风干燥，得到阿托品粗品2.95kg(产率为85.0％)；
将该阿托品粗品加入二氯甲烷5.5L中形成悬浮液，在30℃下向该悬浮液中加入正己烷20L搅拌1h，将反应液冷却至5℃后继续搅拌1h，阿托品结晶析出，过滤，洗涤(体积比为1:2的二氯甲烷和正己烷混合溶液作为洗涤液)，60℃下真空干燥，得到阿托品纯品2.8kg；
(4)将步骤(3)得到的阿托品纯品2kg加入包含丙酮20L和水(无菌水)60mL的混合溶剂中形成溶液，搅拌升温至50℃后趁热过滤，再将滤液冷却至30℃，滴加硫酸溶液(将372mL的H2SO4(95wt％)加入600mL的无菌水中配置形成)，滴加时间为1h，调节pH＝6，冷却至15℃后析出固体，过滤，丙酮洗涤，20℃下真空干燥，得到硫酸阿托品2.2kg。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿托品的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的托品酸与乙酰化试剂进行羟基的酯化反应，得到式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸；
(2)将式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸与氯化试剂进行羧基的酰氯化反应，得到式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯；
(3)将式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯与托品醇酸盐进行酰氯的亲核取代反应，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；
2.根据权利要求1所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯中的一种或者多种的组合；
优选地，乙酰化试剂的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩尔量的1-1.2倍。
3.根据权利要求1或2所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者四氢呋喃中的一种或者多种的组合，所述酯化反应的反应催化剂为DMF、吡啶或者DMAP中的一种或者多种的组合；
优选地，催化剂的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩尔量的10-20％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或者五氯化磷中的一种或者多种的组合；
优选地，所述氯化试剂的用量是式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸摩尔量的1-1.2倍。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述托品醇酸盐为托品醇磺酸盐、托品醇盐酸盐、托品醇氢溴酸盐或者托品醇三氟乙酸盐中的一种或者多种的组合，所述托品醇磺酸盐优选为托品醇甲磺酸盐或者对甲苯磺酸酸盐；所述亲核取代反应的反应催化剂为吡啶或者DMAP中的一种或者多种的组合；
优选地，所述托品醇酸盐的用量是式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯摩尔量的1-1.2倍。
6.根据权利要求1-5任一项所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，将式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯与托品醇酸盐进行酰氯的亲核取代反应后，还包括：加酸进行酯水解，再加碱调节pH＝12-13，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；
优选地，所述酸为盐酸或者硝酸，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾或者氢氧化钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，还包括将得到的式(Ⅳ)所示的乙酰阿托品进行重结晶以完成纯化；优选地，所述重结晶的溶剂为二氯甲烷和正庚烷混合溶剂、二氯甲烷和正己烷混合溶剂或者单纯甲苯溶剂；
优选地，所述重结晶的溶剂为体积比为1-2:7-10的二氯甲烷和正己烷混合溶剂。
8.一种硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(4)将式(Ⅳ)所示的阿托品与硫酸反应成盐，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品；
其中，以权利要求1-7任一项所述合成方法合成得到式(Ⅳ)所示的阿托品。
9.根据权利要求8所述的硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述硫酸为含量37-98wt％的硫酸溶液。
10.根据权利要求8或9所述的硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，步骤(4)具体包括：向式(Ⅳ)所示的阿托品中滴加硫酸溶液直至pH＝5-6，从而将式(Ⅳ)所示的阿托品与硫酸成盐，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022134316A1 (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | 无锡济煜山禾药业股份有限公司 | 一种托吡卡胺的制备方法 |
| CN115572290A (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-06 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
| CN116396160A (zh) * | 2023-06-05 | 2023-07-07 | 烟台万润药业有限公司 | 一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104341414A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-11 | 武汉武药制药有限公司 | 一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法 |
| WO2016016692A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Rouver Investment S.À.R.L | Process for preparation of atropine |
-
2020
- 2020-03-17 CN CN202010185906.0A patent/CN111253389A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016016692A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Rouver Investment S.À.R.L | Process for preparation of atropine |
| CN104341414A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-02-11 | 武汉武药制药有限公司 | 一种抗胆碱药硫酸阿托品的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吉卯祉主编: "《药物合成》", 31 July 2009, 中国中医药出版社 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022134316A1 (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | 无锡济煜山禾药业股份有限公司 | 一种托吡卡胺的制备方法 |
| CN115572290A (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-06 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种一锅法合成异丙托溴铵的方法 |
| CN116396160A (zh) * | 2023-06-05 | 2023-07-07 | 烟台万润药业有限公司 | 一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法 |
| CN116396160B (zh) * | 2023-06-05 | 2023-08-22 | 烟台万润药业有限公司 | 一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法 |
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