CN116239532B - 一种二氯四氢异喹啉羧酸的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式Ⅱ所示的化合物及其合成方法和应用，涉及药物化学合成领域。所述式Ⅱ所示的化合物可以用于合成立他司特的关键中间体，即5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑羧酸。本发明具有收率高、纯化操作简便等优点，适合于工业上大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种二氯四氢异喹啉羧酸的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
立他司特(Lifitegrast)，化学名称为(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸，是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附因子(ICAM-1)和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)之间的结合起效，具体结构如下：
2016年7月11日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了英国制药公司Shire的立他司特滴眼剂产品的上市申请，该药是由FDA批准的首个用于改善和治疗干眼症症状的新药。干眼病，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和眼表组织病变的多种疾病的总称。常见症状有眼睛干涩、易倦、刺痒、有异物感、畏光等；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化等，长时间可造成角结膜病变，并会影响视力，导致视力不可逆地衰退。临床上最常用的干眼病治疗方法有人工泪液，但它需要反复给药，且只能缓解患者的症状，无法从病因上根治。近年来由于用眼卫生、环境污染等因素，干眼症的发病率不断增长，高达21％～30％。立他司特的获批，为干眼症患者提供了全新的治疗方法。其中5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(式Ⅲ)是合成lifitegrast的关键中间体之一。
目前关于5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐(Ⅲ.HCll)的合成方法主要有一种，即Sarcode Bioscience Inc公开的合成方法，具体合成路线如下：(详见WO2009139817A2、WO2011050175A1、WO2014018748A1)
该路线是以5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐为原料，经三苯基甲基保护，再与正丁基锂和二氧化碳反应上羧基，最后在酸性条件下脱保护得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐。但该合成方法的第二步收率仅有75％，且专利中未公开后处理方式，纯度也未公开。
5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸的制备工艺普遍存在着成本高、收率低等缺陷，不利于工业化生产。因此，优化5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸的制备工艺，降低成本，提高制备效率，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明首先提供了一种式Ⅱ所示的化合物及其合成方法和应用，所述式Ⅱ所示的化合物可以用于合成立他司特的关键中间体Ⅲ，由此进一步提供了利用式Ⅱ所示化合物来合成立他司特的关键中间体Ⅲ的方法。相较于上述现有技术公开的合成式Ⅲ的方法，本发明提供的方法操作简单，中间体式Ⅱ所示的二铵盐，收率从75％提高至95％，且首次公开后处理方式，操作简便。
本发明一方面提供了式Ⅱ所示的化合物。
本发明另一方面提供了上述式Ⅱ化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式Ⅰ化合物及四甲基乙二胺加入到溶剂中，加入强碱反应，通入二氧化碳进行羧基化反应，然后淬灭，得到式Ⅱ化合物。
优选地，所述溶剂没有特别限制，只要不影响反应进行即可；进一步优选地，所述溶剂为醚类溶剂，例如为选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚和乙醚中的至少一种；最优选地，为四氢呋喃。
优选地，所述强碱选自烷基锂、胺基碱金属盐中的至少一种。
优选地，所述烷基锂为C1～C6烷基锂；进一步优选地，选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂中的至少一种。
优选地，所述胺基碱金属盐选自锂盐、钠盐或钾盐中的至少一种。进一步优选地，所述胺基碱金属盐选自二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾中的至少一种。
最优选地，所述强碱优选为正丁基锂。
优选地，所述式Ⅰ化合物与强碱、四甲基乙二胺的摩尔比可以为1：1.2～2.4：1.2～4.8；进一步优选地，为1：1.2～2：1.2～2；最优选地，为1:2:2。
优选地，所述反应的温度可以为-80℃～-40℃；最优选地，为-70℃～-50℃。
优选地，所述淬灭的溶剂为水、柠檬酸水溶液、HCl；进一步优选地，为：水、10％～20％柠檬酸水溶液、3mol/L～6mol/L HCl；最优选地，为：水或20％柠檬酸水溶液。
优选地，所述淬灭的反应体系的pH为2～8；最优选地，pH为6～8。
本发明再一方面还提供了一种式Ⅲ化合物的合成方法，包括以下步骤：
以式Ⅱ化合物为原料，与酸进行脱保护反应得到式Ⅲ化合物。
优选地，所述溶剂没有特别限制，只要不影响反应进行即可；进一步优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种；更优选地，选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和异丙醇中的至少一种；最优选地，为1,4-二氧六环。
优选地，所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸中的至少一种；最优选地，为盐酸。
优选地，反应温度为0℃～40℃，最优选地，20℃～30℃。
优选地，式Ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:4～6；最优选地，为1:6。
优选地，上述式Ⅲ化合物的合成方法还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤为：
反应液过滤后，加入有机溶剂打浆，滤饼再次用水打浆，然后过滤得到式Ⅲ化合物；或者将反应液加入强碱溶液，萃取，调pH析出固体，得到式Ⅲ化合物。。
优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇中的至少一种；最优选地，为四氢呋喃。
优选地，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；最优选地，为氢氧化钠。
所述后处理方法，最优选地，为将反应液加入强碱溶液，萃取，调pH析出固体，得到式Ⅲ化合物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明与现有的工艺路线相比，提高了生产效率，简化了产品的纯化操作，降低了生产成本。
本合成方法的反应路线如下所示：
附图说明
图1是制备的立他司特中间体关键中间体(式Ⅱ)的SCXRD图；；
图2是制备的立他司特中间体关键中间体(式Ⅱ)的(1H-NMR)图；
图3是制备的立他司特中间体关键中间体(式Ⅱ)的(13C-NMR)图；
图4是制备的立他司特中间体关键中间体(式Ⅰ)的(1H-NMR)图；
图5是制备的立他司特中间体关键中间体(式Ⅰ)的(13C-NMR)图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
本专利涉及到的专业术语及缩写解释如下：
HCl：盐酸
CO2：二氧化碳
THF：四氢呋喃
EtOAc：乙酸乙酯
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
n-BuLi：正丁基锂
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
TrCl：三苯基氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
实施例1:二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)的合成
在氮气氛围保护下，向四口瓶中加入式Ⅰ(10g，22.60mmol，1eq)、THF(60mL，6V)，TMEDA(5.23g，45.20mmol，2eq)，降温至-70℃，然后向体系中滴加1.6mol/L正丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)，滴加完毕后，保持温度在-70℃下搅拌30min，然后向反应体系中通入CO2，反应温度升至-50℃，反应1h后，用20％柠檬酸水溶液淬灭反应，淬灭后反应体系的pH为6～7，分液，浓缩有机相，然后用EtOAc打浆，过滤，干燥得二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)，黄白色固体11.50g，收率：95.49％，纯度：99.06％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.40(m，6H)，7.38(m，6H)，7.18(d，6H)，7.16(d，6H)，7.05(m，6H)，6.74(s，2H)，3.26(m，4H)，3.22(s，4H)，2.81(m，4H)，2.65(s，12H)，2.43(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.01，132.15，129.85，129.17，128.27，126.73，126.52，125.91，76.98，53.85，50.81，46.32，44.19，28.45。
实施例2:二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)的合成
在氮气氛围保护下，向四口瓶中加入式Ⅰ(10g，22.60mmol，1eq)、THF(60mL，6V)，TMEDA(5.23g，45.20mmol，2eq)，降温至-70℃，然后向体系中滴加1.6mol/L正丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)，滴加完毕后，保持温度在-70℃下搅拌30min，然后向反应体系中通入CO2，反应温度升至-50℃，反应1h后，用水淬灭反应，淬灭后反应体系的pH为7～8，分液，浓缩有机相，然后用EtOAc打浆，过滤，干燥得二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)，黄白色固体11.50g，收率：94.57％，纯度：98.78％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.43(m，6H)，7.40(m，6H)，7.19(d，6H)，7.16(d，6H)，7.05(m，6H)，6.74(s，2H)，3.26(m，4H)，3.23(s，4H)，2.81(m，4H)，2.65(s，12H)，2.42(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.00，132.15，129.86，129.16，128.27，126.73，126.52，125.91，76.96，53.85，50.81，46.34，44.21，28.43。
实施例3：二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)的合成
在氮气氛围保护下，向四口瓶中加入式Ⅰ(10g，22.60mmol，1eq)、THF(60mL，6V)，TMEDA(5.23g，45.20mmol，2eq)，降温至-70℃，然后向体系中滴加2mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(13.56mL，27.12mmol，1.2eq)，滴加完毕后，保持温度在-70℃下搅拌30min，然后向反应体系中通入CO2，反应温度升至-50℃，反应1h后，用3mol/L盐酸水溶液淬灭反应，淬灭后反应体系的pH为6～7，分液，浓缩有机相，然后用EtOAc打浆，过滤，干燥得二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)，黄白色固体11.53g，收率：90.74％，纯度：98.73％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.42(m，6H)，7.40(m，6H)，7.19(d，6H)，7.17(d，6H)，7.05(m，6H)，6.74(s，2H)，3.24(m，4H)，3.22(s，4H)，2.81(m，4H)，2.65(s，12H)，2.45(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.01，132.15，129.90，129.17，128.25，126.73，126.52，125.90，76.98，53.85，50.83，46.32，44.20，28.45。
实施例4：二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)的合成
在氮气氛围保护下，向四口瓶中加入式Ⅰ(10g，22.60mmol，1eq)、2-甲基四氢呋喃(60mL、6V)，TMEDA(5.23g，45.20mmol，2eq)，降温至-70℃，然后向体系中滴加1mol/L双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(45.20mL，45.20mmol，，2eq)，滴加完毕后，保持温度在-70℃下搅拌30min，然后向反应体系中通入CO2，反应温度升至-50℃，反应1h后，用3mol/L盐酸水溶液淬灭反应，淬灭后反应体系的pH为6～7，分液，浓缩有机相，然后用EtOAc打浆，过滤，干燥得二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)，黄白色固体11.80g，收率：84.90％，纯度：98.27％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.41(m，6H)，7.40(m，6H)，7.19(d，6H)，7.18(d，6H)，7.05(m，6H)，6.74(s，2H)，3.25(m，4H)，3.22(s，4H)，2.81(m，4H)，2.65(s，12H)，2.44(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.01，132.14，129.90，129.17，128.27，126.73，126.52，125.93，76.98，53.85，50.83，46.32，44.21，28.45。
实施例5：
制备方法与实施例1相同，仅将强碱由正丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)换成甲基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)，收率85.90％，纯度97.64％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.43(m，6H)，7.41(m，6H)，7.21(d，6H)，7.20(d，6H)，7.10(m，6H)，6.76(s，2H)，3.26(m，4H)，3.22(s，4H)，2.82(m，4H)，2.64(s，12H)，2.45(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.05，132.15，129.89，129.17，128.27，126.72，126.53，125.93，76.99，53.85，50.83，46.35，44.21，28.45。
实施例6：
制备方法与实施例1相同，仅将强碱由正丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)换成仲丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)，收率86.50％，纯度98.01％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.42(m，6H)，7.40(m，6H)，7.21(d，6H)，7.20(d，6H)，7.10(m，6H)，6.74(s，2H)，3.26(m，4H)，3.21(s，4H)，2.82(m，4H)，2.65(s，12H)，2.45(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.05，132.16，129.90，129.20，128.25，126.72，126.55，125.93，76.97，53.85，50.83，46.35，44.21，28.45。
实施例7：
制备方法与实施例1相同，仅将TMEDA由(5.23g，45.20mmol，2eq)换成(3.14g，27.12mmol，1.2eq)，收率80.23％，纯度96.53％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.44(m，6H)，7.42(m，6H)，7.21(d，6H)，7.20(d，6H)，7.11(m，6H)，6.75(s，2H)，3.25(m，4H)，3.21(s，4H)，2.82(m，4H)，2.64(s，12H)，2.45(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.07，132.14，129.91，129.20，128.25，126.72，126.53，125.94，76.97，53.85，50.83，46.36，44.21，28.44。
实施例8：
制备方法与实施例1相同，仅将TMEDA由(5.23g，45.20mmol，2eq)换成(7.85g，67.80mmol，3eq)，收率83.44％，纯度96.75％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.46(m，6H)，7.42(m，6H)，7.22(d，6H)，7.20(d，6H)，7.11(m，6H)，6.77(s，2H)，3.25(m，4H)，3.21(s，4H)，2.82(m，4H)，2.64(s，12H)，2.45(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.07，132.15，129.91，129.20，128.25，126.72，126.53，125.94，76.97，53.86，50.83，46.36，44.23，28.44。
实施例9：
制备方法与实施例1相同，仅将pH由6～7调节至pH为2～3，产物会以式Ⅳ化合物形式得到，收率40.02％，纯度90.23％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.48(m，3H)，7.45(m，3H)，7.23(d，3H)，7.22(d，3H)，7.15(m，3H)，6.76(s，1H)，3.22(s，2H)，2.84(m，2H)，2.46(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.10，132.14，129.90，129.20，128.26，126.75，126.52，125.93，76.95，50.82，46.36，28.43。
实施例10：
制备方法与实施例1相同，仅将pH由6～7调节至pH为4～5，产物会以式Ⅳ化合物形式得到，收率74.65％，纯度93.50％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(m，3H)，7.42(m，3H)，7.21(d，3H)，7.20(d，3H)，7.13(m，3H)，6.75(s，1H)，3.21(s，2H)，2.82(m，2H)，2.45(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.07，132.14，129.91，129.20，128.25，126.72，126.53，125.94，76.97，50.83，46.36，28.44。
实施例11：5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)的合成
向单口瓶中加入二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)(20.0g，18.20mmol，1eq)、浓盐酸(7.22g，73.19mmol，，4eq)、THF(200mL，10V)，室温下搅拌1h，过滤，得白色滤饼，然后将白色滤饼用THF打浆，再将过滤后的滤饼用去离子水打浆，过滤，鼓风干燥滤饼，得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)，白色固体6.17g，收率：68.83％，纯度：99.79％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.50(s，1H)，4..54(s，2H)，3.69(m，2H)，3.07(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.73，134.49，133.81，130.63，130.13，127.75，126.85，43.42，42.88，23.59。
实施例12：5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)的合成
向单口瓶中加入二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)(2.0g，1.82mmol，1eq)、浓盐酸(1.08g，10.98mmol，6eq)、1,4-二氧六环(20mL，10V)，室温下搅拌1h，然后向反应体系中加入适量氢氧化钠水溶液搅拌，分液，萃取后向水相中加入盐酸调pH至4～5，析出固体后过滤，得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)，白色固体0.808g，收率：89.78％，纯度：99.99％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.47(s，1H)，4..32(s，2H)，3.45(m，2H)，2.95(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.73，134.37，133.48，130.32，130.27，128.03，126.70，43.83，40.55，23.49。
实施例13：5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)的合成
向单口瓶中加入二(5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸)-四甲基乙二铵盐(Ⅱ)(6.3g，5.76mmol，1eq)、浓盐酸(3.40g，34.58mmol，6eq)、异丙醇(63mL，10V)，室温下搅拌1h，然后向反应体系中加入适量氢氧化钠水溶液搅拌，分液，萃取后向水相中加入盐酸调pH至4～5析出固体后过滤，得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(Ⅲ)，白色固体2.42g，收率：80.57％，纯度：99.76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.55(s，1H)，4..30(s，2H)，3.43(m，2H)，2.87(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.75，134.48，133.80，130.35，130.13，127.75，126.86，43.42，40.90，23.61。
实施例14：
制备方法与实施例12相同，仅将浓盐酸(3.40g，34..58mmol，6eq)改为硫酸(3.46g，34.58mmol，6eq)。收率81.22％，纯度99.54％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.56(s，1H)，4..31(s，2H)，3.43(m，2H)，2.85(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.76，134.49，133.80，130.35，130.13，127.77，126.86，43.43，40.90，23.62。
实施例15：
制备方法与实施例12相同，仅将浓盐酸(3.40g，34..58mmol，6eq)改为乙酸(2.70g，34.58mmol，6eq)。收率83.24％，纯度99.22％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.56(s，1H)，4..30(s，2H)，3.42(m，2H)，2.88(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.75，134.48，133.81，130.35，130.13，127.75，126.86，43.42，40.90，23.62。
实施例16：
制备方法与实施例12相同，仅将氢氧化钠水溶液改为氢氧化钾水溶液。收率83.15％，纯度95.68％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.54(s，1H)，4.32(s，2H)，3.43(m，2H)，2.89(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.76，134.46，133.79，130.34，130.12，127.74，126.83，43.42，40.90，23.60。
实施例17：
制备方法与实施例12相同，仅将氢氧化钠水溶液改为碳酸钠水溶液。收率82.51％，纯度96.37％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.56(s，1H)，4.33(s，2H)，3.42(m，2H)，2.86(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.75，134.45，133.75，130.33，130.12，127.74，126.82，43.42，40.90，23.60。
对比例1：
制备方法与实施例1相同，仅将反应温度由降温至-70℃和升温至-50℃改为降温至-30℃和升温至-10℃，收率84.22％，纯度95.69％
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(m，6H)，7.41(m，6H)，7.19(d，6H)，7.14(d，6H)，7.05(m，6H)，6.73(s，2H)，3.24(m，4H)，3.23(s，4H)，2.82(m，4H)，2.66(s，12H)，2.46(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.00，132.16，129.91，129.17，128.25，126.74，126.52，125.90，76.98，53.85，50.83，46.32，44.21，28.46。
对比例2：
制备方法与实施例1相同，仅将正丁基锂的正己烷溶液(28.25mL，45.20mmol，2eq)换成仲丁基锂的正己烷溶液(84.75mL，135.6mmol，6eq)，收率85.20％，纯度97.34％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.43(m，6H)，7.41(m，6H)，7.19(d，6H)，7.17(d，6H)，7.06(m，6H)，6.75(s，2H)，3.23(m，4H)，3.22(s，4H)，2.81(m，4H)，2.63(s，12H)，2.42(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.01，132.15，129.91，129.20，128.25，126.74，126.52，125.91，76.98，53.86，50.83，46.34，44.20，28.46。
对比例3：
制备方法与实施例12相同，仅将反应温度由室温改为-10℃。收率81.64％，纯度97.33％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.45(s，1H)，4.31(s，2H)，3.42(m，2H)，2.95(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.75，134.34，133.46，130.30，130.25，128.02，126.71，43.84，40.55，23.51。
对比例4：
制备方法与实施例12相同，仅将反应温度由室温改为50℃。收率83.42％，纯度95.38％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.48(s，1H)，4.33(s，2H)，3.42(m，2H)，2.96(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.74，134.34，133.43，130.29，130.25，128.01，126.71，43.84，40.56，23.50。
对比例5：
制备方法与实施例12相同，仅将浓盐酸由(3.40g，34.58mmol，6eq)改为(1.70g，17.29mmol，3eq)。收率75.38％，纯度99.17％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.53(s，1H)，4.28(s，2H)，3.40(m，2H)，2.86(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.77，134.45，133.80，130.33，130.10，127.73，126.87，43.40，40.90，23.61。
对比例6：
制备方法与实施例11相同，仅将浓盐酸由(3.40g，34.58mmol，6eq)改为(5.67g，57.63mmol，10eq)。收率67.24％，纯度99.76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+TAF-d)：δ7.44(s，1H)，4.33(s，2H)，3.42(m，2H)，2.96(m，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6+TAF-d)：δ165.74，134.36，133.45，130.30，130.25，128.02，126.71，43.83，40.55，23.50。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.式Ⅱ所示的化合物
2.式Ⅱ所示化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅰ化合物及四甲基乙二胺加入到溶剂中，加入强碱反应，通入二氧化碳进行羧基化反应，然后淬灭，得到式Ⅱ化合物
其中，所述溶剂为醚类溶剂；所述强碱选自烷基锂、胺基碱金属盐中的至少一种；所述加入强碱反应具体为，反应的温度为-80℃～-40℃，保持温度搅拌30min；所述羧基化反应具体为，向反应体系中通入CO2，反应温度为-50℃，反应1h；
所述淬灭的溶剂选自水、柠檬酸水溶液、HCl中的至少一种；
所述淬灭的反应体系的pH值为6～8。
3.根据权利要求2所述式Ⅱ化合物的合成方法，其特征在于，所述烷基锂为C1～C6烷基锂；所述胺基碱金属盐选自锂盐、钠盐或钾盐中的至少一种。
4.根据权利要求3所述式Ⅱ化合物的合成方法，其特征在于，所述烷基锂选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂中的至少一种；所述胺基碱金属盐选自二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾中的至少一种。
5.根据权利要求2所述式Ⅱ化合物的合成方法，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物与强碱、四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.2～2.4：1.2～4.8。
6.权利要求1所述的式Ⅱ化合物在合成式Ⅲ化合物中的应用
其特征在于，包括以下步骤，以式Ⅱ化合物为原料，与酸进行脱保护反应得到式Ⅲ化合物。
7.一种式Ⅲ化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以式Ⅱ化合物为原料，与酸进行脱保护反应得到式Ⅲ化合物
其中，所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸中的至少一种；所述式Ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:4～6。
8.根据权利要求7所述的式Ⅲ化合物的合成方法，其特征在于，所述反应还包括后处理步骤，所述后处理步骤为：
反应液过滤后，加入有机溶剂打浆，滤饼再次用水打浆，然后过滤得到式Ⅲ化合物；或者将反应液加入强碱溶液，萃取，调pH析出固体，得到式Ⅲ化合物。。
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