CN106714801A - 连续流羧基化反应 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用连续流反应条件的芳基基团的两步羧基化反应。该方法允许以高产率大规模合成有用的反应产物。
Description
技术领域
本发明涉及使用连续流反应条件的芳基基团的两步羧基化反应。该方法允许以高产率大规模合成有用的反应产物。
背景技术
通过向格氏(Grignard)或锂阴离子中加入二氧化碳来向芳基基团引入羧酸是一种众所周知的转化，其广泛用于化学和制药工业。虽然已经报道了大规模形成格氏试剂或其他有机金属物质的若干重大安全问题，但以间歇模式形成有机金属物质并随后用二氧化碳淬灭仍是惯常的做法。通常，这些反应中的大多数在低温下进行，并且由于低效混合而在二氧化碳淬灭过程中的温度挤压常常导致若干副产物。
图式1中示出的化合物1是活性药物成分(API)的制备中用到的中间体。需要数千克的量的该中间体来在早期阶段的工作中支持API的生产。化合物1可以以75％的产率通过向在-78℃下由化合物2生成的锂阴离子3中加入二氧化碳来制备。该反应对温度敏感，并且大规模运行时的分离产率低，在后处理过程中分离出大量深色焦油状物质。另外，由于阴离子的不稳定性，故在较高温度(>-65℃)下将形成若干杂质。大规模的这种不受控制的反应可能导致形成会剧烈聚合的活性苯炔型中间体。
图式1：中间体1的合成
因此，本领域非常需要以高产率并在适合于千克规模的条件下合成羧酸中间体的新的有效方法。本发明解决了这些及其他需要。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及一种制备式I的化合物的方法：
所述方法包括：
使式II的化合物：
与n-BuLi和TMEDA在-78℃下反应以提供式III的化合物：
用气态二氧化碳淬灭式III的化合物以提供式IV的化合物：
和
用HCl处理式IV的化合物以提供式I的化合物，其中所述方法使用连续流反应条件进行。
在一些实施方案中，使式II的化合物与nBuLi和TMEDA在-78℃下反应的步骤在极性非质子溶剂中进行。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂为THF。
在一些实施方案中，在使用气态二氧化碳的淬灭步骤过程中使反应温度保持在低于-65℃下。
在一些实施方案中，使式IV的化合物与HCl反应的步骤在极性溶剂中进行。在一些实施方案中，所述极性溶剂为1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，反应中使用的HCl为4N HCl。
在一些实施方案中，式I可用作立他司特(lifitegrast)的合成中的中间体。
在本发明的一些实施方案中，所述方法在连续流间歇式反应器中进行。在一些实施方案中，所述连续流间歇式反应器包含不锈钢反应管。
本发明还涉及一种用于在连续流反应条件下制备式I的化合物的连续流间歇式反应器。
附图说明
图1示出了本发明的反应器。
图2(A)示出了用于本发明的反应器中的混合单元。图2(B)示出了该混合单元的展开图。
图3(A)示出了用于本发明的反应器中的不锈钢管。图3(B)示出了用于该钢管的冷却室。
具体实施方式
本发明提供了一种使用连续流化学过程制备式I的化合物的改进方法。申请人已令人惊奇地发现，本发明的方法便于：a)容易进行低温反应；b)气-液相的高度混合；c)流动条件下优异的传热能力；和d)与规模无关的恒定产率。
间歇式反应
在一个实施方案中，羧基化反应的间歇式程序包括在TMEDA的存在下于-78℃下向2的THF溶液中加入BuLi(2.5M溶液)。然后用气态二氧化碳淬灭锂阴离子3以提供产物。向反应混合物中添加CO2是放热反应，可采用受控的添加来使批料温度保持在<-65℃以最小化锂化物质的分解并提高选择性。保持CO2的覆盖层以避免表面下添加所伴随的温度尖峰。由于对阴离子的过程中分析不实际，故可在用CO2淬灭后监测转化率。在转换条件之前的动力学研究可使用原位ReactIR探头进行以确保阴离子形成和CO2淬灭二者都是瞬时的。
初始反应器设计
在一个实施方案中，用于本发明方法中的反应器在图1中示出。如图1中所示，反应器可含有三个回路(A、B和C)，其中回路A用来冷却2与TMEDA在THF中的混合物至-78℃。在回路A之后就可加入碱，回路B可为阴离子形成提供必要的停留时间，其后可以以气体形式加入二氧化碳，该二氧化碳通过回路C而给出产物。整个反应器可浸没于干冰丙酮浴中。在一个实施方案中，回路由1/16th英寸高密度聚乙烯(HDPE)管制成，其具有两个用于试剂的HPLC泵。
在一些实施方案中，如图2中所示，混合单元可由1/4”ID直径的管组成，管内截留有两个小搅拌棒。所述搅拌棒可使用磁力搅拌板来搅动，从而提供足以混合试剂的湍流。在一些实施方案中，可将产物流末端处的背压单元设定为10psi。
在一些实施方案中，试验运行的停留时间基于的是间歇模式下的反应监测(通过HPLC分析确定)。有趣的是，向在THF中的2添加碱伴有从淡橙色到深红色的颜色变化，其在用二氧化碳淬灭时又脱色。可调节流速以达到两倍于起始材料的碱化学计量。对于前几个实验，可将小的CO2气缸直接连接到流动反应器。可在达到稳定阶段后收集产物流(可由于转化率差而弃去前一个或两个馏分)，并以间歇模式进行后处理，做法是：用2N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，并将其送至下一步骤以分离1。
实施例1：优化羧基化反应的反应条件
本实施例使用图1和2中示出的反应器和混合器单元进行。如表1中所示，进行实验以优化羧基化反应过程中的流速和停留时间。发现将二氧化碳淬灭的停留时间从1分钟增至5分钟提供了转化率的显著提高。不同批次之间的市售1.5M BuLi在质量上变化显著并且必须调节流速以补偿试剂的较低效力。此问题通过使用2.5M溶液来克服，2.5M溶液在质量上更加一致。通过将2在THF中的浓度增至10％并将阴离子形成的停留时间降至10分钟来进一步优化条件，其显示出>90％的转化率。为尝试进一步提高生产能力以处理更大量的材料，使用1/4英寸ID的HDPE管设计相同的装置。重复对1/16th英寸管优化的条件，获得相同的结果。
表1：羧基化反应的优化
然而，注意到，浸入干冰中的HDPE管对于较长的处理时间是不理想的，因为在处理的数小时内材料即从管浸出到冷却剂浴中。另外，较低的温度使得管易碎并在接头中观察到显著的泄漏。丁基锂常常在加料端口中冻结并引起显著的背压。这些问题以及对处理数千克的量的材料的迫切需要使得我们重新设计了一个更稳健的反应器，该反应器解决了这些问题并具有能够处理数千克的量的材料的更高生产能力。
实施例2：反应器设计的优化
在此实施例中，优化实施例1中描述的反应器。制备与实施例1中相同的单元，不同的是使用不锈钢管而不是HDPE管。由于在不锈钢情况下的热交换高于HDPE管，故预见到将需要短得多的停留时间(t1)。确定完全散热所需的最大可操作流速下的最小管长。如果l1为实现理想的停留时间所需的长度而l2为完全散热所需的长度，则管长认为是二者中的较高者。长度l1基于流速和管直径计算。对于已知的流速而言完全散热所需的长度(l2)可从以下公式计算：
Q＝UAΔT1m
Q-热耗，BTU/hr；Q可根据工艺流体的热性质(对于回路中无反应发生的工艺)或回路内发生的反应的热焓计算。
U-传热系数，BTU/(h-ft2-F)；U可根据管的已知材料构造的文献数据及换热介质和管中工艺流体的性质获得。
A-表面积，(ft2)；A可用管长和管内径表达；
ΔT1m-工艺流体(tin和tout)和冷却剂(Tin和Tout)之间的对数温差，
回路A仅为冷却回路，无热量从该操作释放。计算从环境温度冷却至-78℃所需的长度。然而，对于阴离子形成，反应的热需要在二氧化碳淬灭之前耗散。在没有该长度的情况下，二氧化碳淬灭可在阴离子的稳定窗口之外的较高温度下进行。通过运行RC1实验来计算反应的热。基于需要为回路A和B移除的热，发现在实现完全散热的最大流速下的最小长度为14英尺和22英尺。用CO2淬灭是反应所需的长度。
表2：管长计算
构建由不锈钢制成的三个直径为5/16”的管(图3A)，盘绕并浸没在填充有干冰丙酮的坛子中(图3B)。在阴离子形成和二氧化碳淬灭二者后向管中插入六个静态混合器以提供所需的混合。
实施例3：使用优化反应器放大反应。发生反应器装置
在本实施例中，使用实施例2中制备的反应器进行放大反应。由于使用静态混合器的混合更高效，故申请人能够通过增大流速来进一步缩短停留时间。表3汇总了放大试验的详情。
表3：放大试验的结果
如表3中所示，阴离子形成的停留时间减至3.6分钟而二氧化碳淬灭的停留时间减至1.6分钟，这给出1的最高纯度。
仅观察到两个合成的小问题。例如，(1)在合成过程中，戊酸(BuLi与二氧化碳反应的副产物，其凝固点为-20℃)在管线中冻结并使流动停止。然而，这仅在反应物的泵送速率存在变化时才发生。这取决于泵在长时间泵送时的能力。只要保持研究状态，就观察不到这个问题；(2)市售BuLi含有显著量的残余物，在没有过滤器的情况下，试剂使泵停止。
综上所述，开发了一种两步连续流羧基化并成功地生产了二十二千克材料。
Claims (11)
1.一种制备式I的化合物的方法：
所述方法包括：
使式II的化合物：
与n-BuLi和TMEDA在-78℃下反应以提供式III的化合物：
用气态二氧化碳淬灭所述式III的化合物以提供式IV的化合物：
和
用HCl处理所述式IV的化合物以提供所述式I的化合物，其中所述方法使用连续流反应条件进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述使式II的化合物与nBuLi和TMEDA在-78℃下的反应在极性非质子溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为THF。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述使用气态二氧化碳的淬灭过程中使反应温度保持在低于-65℃下。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述使式IV的化合物与HCl的反应在极性溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述极性溶剂为1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述HCl为4N HCl。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物为立他司特的合成中使用的中间体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在连续流间歇式反应器中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述连续流间歇式反应器包含不锈钢反应管。
11.一种连续流间歇式反应器，所述连续流间歇式反应器用于权利要求1所述的方法。
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