CN113845478B - 一种中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种中间体或其制备方法在吗啡衍生物的全合成中的应用，本发明基于吗啡衍生物可能的生源途径，通过仿生合成的策略，将制备所述中间体过程中的由过渡金属催化的不对称氢化反应以及分子内Heck反应作为全合成的关键反应，实现了吗啡衍生物，尤其是代表性的羟考酮的高效制备；所述全合成的方法具有化学和对映选择性优、合成效率高、操作简单以及可规模化放大的优点；同时，制得的中间产物(即所述化合物13)只需经简单修饰和转化就能实现其他多种吗啡衍生物的制备，对于改变目前依赖罂粟人工种植、提取和半合成吗啡衍生药物的单一工业化生产模式，并且保障吗啡类药物的供应具有重要的现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是一种中间体及其制备方法和应用。
背景技术
以氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、丁丙诺非(buprenorphine)、纳洛酮(nalaxone)、纳曲酮(naltrexone)等为代表的吗啡类药物作为阿片受体激动剂在临床上主要用于由严重创伤、烧伤、骨折、癌症等导致的中度、重度疼痛和姑息治疗，以及作为阿片受体拮抗剂治疗呼吸抑制和戒断阿片类毒品和酒精的成瘾性的治疗药物，是世界卫生组织认定的基本药物品种。据统计，在2016年全球处方使用量排名前200的药物中，吗啡类药物占有7个品种，在药物市场上具有不可替代的作用和极其重要的临床价值。据IQVIA数据库统计，2018年全球吗啡类药物的生产总量近390吨，制剂销售金额达145亿美元，而在我国吗啡类药物临床消耗量仅占全球2％的情况下，我国吗啡类药物的销售规模已达到44亿元。因此，可以预见，在我国庞大的人口基数下，随着癌症病例的增加和对姑息治疗的逐步重视，以及用于呼吸抑制、戒断毒品和酒精成瘾性治疗的推广，该类药物的市场需求将得以快速增长(World Health Organization,“18th WHO essential medicines list”(Geneva,Switzerland,2013)；Seya,M.J.；Gelders,S.F.；Achara,O.U.；Milani,B.；Scholten,W.K.；Pain Palliat,J.Care Pharmacother.2011,25,6)。
吗啡类药物是以吗啡(morphine)母核为基本骨架，工业生产上是通过农业种植罂粟来提取吗啡和蒂巴因及其类似物，然后再由吗啡和蒂巴因及其类似物半合成生产其衍生药物。据统计，全球每年合法种植约10万公顷罂粟用于提取800吨原材料(主要为吗啡)，满足合法的药物生产和科研需求(International Narcotics Control Board,“Narcoticdrugs:Estimated world requirements for 2015—statistics for 2013”,2014)。然而，罂粟种植不仅存在大量占用农田和非法种植的问题，还可能受到病虫害、气候、政治等因素的影响，供应源具有可变性和不稳定性。可见，现有的吗啡类药物的工业生产方法不仅大量占用农田、生产工序复杂、成本高，而且管控过程长、程序复杂，易造成因管控不到位而引起严重的社会问题。因此，基于全合成的方法发展可工业化生产吗啡类药物的新方法具有重要意义。
吗啡分子是一个高度紧凑的五环稠合的复杂分子，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的五个连续手性中心，是合成化学领域的明星天然产物分子。为了实现吗啡的高效、实用全合成，解决吗啡类药物的来源问题，自1952年Gates课题组首次完成吗啡的合成以来，到目前为止全世界有近40个成功全合成吗啡及其药物的研究工作的报道(Reed,J.W.；Hudlicky,T.Acc.Chem.Res.2015,48,674；Gum,A.；Stabile,M.In Studies in Natural Products Chemistry,Vol.18,Elsevier,Amsterdam,1996,pp.43～154；Taber,D.F.；Neubert,T.D.；Schlecht,M.F.In Strategies andTactics in Organic Synthesis,Vol.5,Ed.:Harmata,M.,Elsevier,London,2004,pp.353～389)。与种植、提取、半合成生产吗啡类药物相比，这些全合成方法在成本和工业放大的可行性方面均有较大的缺陷。在众多的合成策略中，基于吗啡可能的生源途径而设计的仿生合成路线，即模仿酶的催化作用，通过邻对位苯酚的氧化自由基偶联反应来构建吗啡骨架是最为理想的高效合成策略。然而，实现该偶联反应的区域选择性和高收率则是过去70余年人类难以实现的合成的挑战。1964年，Barton小组受上述生源合成的启发，首次实现了吗啡的仿生合成，但关键的偶联反应收率仅为0.02％(Barton,D.H.R.PureAppl.Chem.1964,9,35)；随后Szantay小组和White小组分别通过苯酚的氧化自由基偶联策略实现了吗啡的仿生合成，关键反应收率也仅为2.7％和21％(Szantay,C.；Barczai-Beke,M.；Pechy,P.；Blasko,G.；Dornyei,G.J.Org.Chem.1982,47,594；White,J.D.；Caravatti,G.；Kline,T.B.；Edstrom,E.；Rice,K.C.；Brossi,A.Tetrahedron,1983,39,2393)；直到2018年，Opatz小组才通过电化学的方式，以稀的反应浓度(0.01M)、58-62％的中等收率实现了该关键的偶联反应(Lipp,A.；Ferenc,D.；Ggtz,C.；Geffe,M.；Vierengel,N.；Schollmeyer,D.；Schafer,H.J.；Waldvogel,S.R.；Opatz,T.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,11055)。但受电化学反应底物结构所限，Opatz小组经多步转化才完成了偶联产物向吗啡药物前体蒂巴因的转化，后继繁琐的多步转化过程、电化学反应效率和对相关设备的严苛要求限制了该合成方法在工业化生产中的应用。
近年来，基于合成生物学的手段，探索吗啡及其相关药物的生物合成成为该领域研究的新兴热点。到目前为止，生物合成吗啡、蒂巴因及其类似物的效率远不能满足工业化生产的需求(Galanie,S.；Thodey,K.；Trenchard,I.J.；Filsinger,I.M.；Smolke,C.D.Science 2015,349,1095；王平平，杨成帅，李晓东，蒋雨果，严兴，周志华，有机化学，2018,38,2199)。
纵观吗啡及其类似物的合成历史，虽然科学家们发展了众多构建吗啡骨架的新策略和方法，但迄今为止，现有的吗啡及其衍生物的全合成方法仍然不具备实用意义和生产价值，从罂粟中提取吗啡、蒂巴因再进行半合成仍然是目前工业上获得吗啡类药物的唯一途径。
因此，目前亟需一种合成效率高、操作简单以及可规模化放大的吗啡衍生物的全合成方法。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术中吗啡及其衍生物的工业生产方法不仅大量占用农田、生产工序复杂、成本高，而且管控过程长、程序复杂，易造成因管控不到位而引起严重的社会问题，同时全合成方法仍然不具备实用意义和生产价值等不足，提供一种中间体及其制备方法，达到了基于仿生合成策略，为吗啡衍生物的全合成提供了反应收率显著提高的关键中间体以及反应步骤的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种中间体，结构式如式10所示：
式中，R2为羟基保护基Ⅱ，R3为二级胺保护基。
在某些实施方案中，所述羟基保护基Ⅱ选自对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基亚甲基、甲基、三异丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一种；更优选为对甲氧基苄基。
在某些实施方案中，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种；更优选为对甲苯磺酰基。
上述中间体的制备方法，合成路线如下：
式中，R1为氢原子或羟基保护基Ⅰ，X为卤原子；
包括以下步骤：
1)提供化合物7；
2)将所述化合物7经不对称氢化反应，得到手性四氢异喹啉型化合物，对其进行二级胺保护，生成化合物8；
3)使所述化合物8脱除羟基保护基Ⅰ，生成化合物9；
4)所述化合物9经分子内Heck反应，生成所述中间体10。
在某些实施方案中，所述羟基保护基Ⅰ选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、乙酰基和苄氧羰基中的一种；更优选为叔丁基二甲基硅基。
在某些实施方案中，所述卤原子选自氯原子、溴原子和碘原子中的一种；更优选为溴原子。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述不对称氢化反应在配体Ⅰ、添加剂Ⅰ和过渡金属催化剂Ⅰ的存在下进行。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述化合物7、配体Ⅰ、添加剂Ⅰ、过渡金属催化剂Ⅰ的摩尔比为1:0.03～0.07:0.05～0.2:0.01～0.04；更优选为1:0.05:0.1:0.025。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述配体Ⅰ选自Josiphos SL-J009-1、JosiphosSL-J002-1、(R,R)-Me-BoPhoz、(R)-SDP、(R,S)-DTB-Bn-SIPHOX、(Ra,R,R)-SIPHOS-PE、(S,S)-Me-DUPHOS、(S,S)-Et-DUPHOS、(S,S)-i-Pr-DUPHOS、(S,S)-DIOP、(R)-(+)-2,2'-Bis(di-i-propylphosphino)-6,6'-dimethoxy-1,1'-bi phenyl、(R)-DIFLUORPHOS、(R,R,R)-(3,5-Dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a:3,4-a']dinaphthalen-4-yl)bis(1-phenylethyl)amine、(S)-2-(Diphenylphosphinome thyl)pyrrolidine、(R)-BTFM-Garphos、(R,R,S,S)-DUANPHOS、(2S,3R)-MeO-POP、(R)-(-)-DTBM-SEGPHOS、(S)-(–)-SEGPHOS、(2S,2'S,3S,3'S)-MeO-BIBOP、(2S,2'S,3S,3'S)-BIBOP、(R)-C3-TUNEPHOS、CTH-(R)-P-Phos、(R,R)-[2-(4'-i-Propyloxazolin-2'-yl)ferrocenyl]diphenylphosphine、(R,R)-Norphos、(S)-SYNPHOS、(R)-MeO-BIPHEP、(S)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a；3,4-a']dinaphthalen-4-yl)-5H-dibenz[b,f]azepine、(R,R,R)-(+)-Ph-skp、(S)-Binapine、(S)-AntPhos、(S)-BIDIME、(R,R)-BPACACDPB、(S,S)-f-Binaphane、(R)-(+)-BINAP、(R)-H8-BINAP、(R)-DM-BINAP、(R)-p-tolyl-BINAP、(R)-DTBM-BINAP、(R)-3,3'-OMe-BINAP、(R)-3,3'-OEt-BINAP、(R)-3,3'-OiPr-BINAP、(R)-3,3'-OBn-BINAP、(R)-3,3'-OBz-BINAP、(R)-3,3'-OPiv-BINAP、(R)-3,3'-OMe-xylBINAP、(R)-3,3'-OEt-xylBINAP、(R)-3,3'-OiPr-xylBINAP、(R)-3,3'-OBn-xylBINAP和(R)-3,3'-OPiv-xylBINAP中的一种；更优选为(R)-(+)-BINAP。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述配体Ⅰ的当量范围为1％～30％；优选为3～10％；更优选为5.5％。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述添加剂Ⅰ选自碳酸钠、碳酸氢钠、四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、碘化钾、单质碘、N-碘代丁二酰亚胺和溴化碘中的一种或两种；更优选为四乙基碘化铵和四丁基碘化铵。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述过渡金属催化剂Ⅰ选自[Ir(cod)Cl]2和[Ru(cycmene)Cl]2中的一种；更优选为[Ir(cod)Cl]2。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述不对称氢化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲醚、叔丁基甲醚、三氟乙醇、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、三氟甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、三甲基苯、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二氯苯、六氟异丙醇、甲醇和异丙醇中的一种；更优选为氯仿。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述不对称氢化反应的温度为-20～100℃；优选为-10～40℃；更优选为0℃。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述不对称氢化反应的压力为200～800psi；优选为300～600psi；更优选为500psi。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述二级胺保护在碱性条件下进行。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述碱性条件所采用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种；更优选为三乙胺。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述二级胺保护的反应温度为0～50℃；优选为10～40℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的脱除试剂选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氢溴酸、氟化钾和氟化铯中的一种或两种；更优选为氢溴酸和氟化钾。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水中的一种或两种；更优选为乙腈和水。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ的反应温度为25～60℃；优选为30～60℃；更优选为50℃。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述分子内Heck反应在反应试剂和碱的存在下进行。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述反应试剂为络合物，或，配体Ⅱ和过渡金属催化剂Ⅱ；优选为络合物。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述络合物选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPhtBu2)2Cl2、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯、[1,3-双(二苯基磷基)丙烷]二氯化钯和[1,4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯中的一种；更优选为Pd(PPhtBu2)2Cl2。
在某些实施方案中，所述化合物9、络合物和碱的摩尔比为1:0.025～0.2:1～2；更优选为1:0.05～0.15:1.5。
在某些实施方案中，所述络合物的当量数为0.025～0.2；优选为0.05～0.15；更优选为0.1。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述配体Ⅱ选自PtBu3、PnBu3、PPhtBu2及其苯环含取代基的衍生物、PCy3、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁、1,2,3,4,5-戊苯基-1′-(二苯基磷基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁，1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁，N,N-二甲基氨甲基二茂铁、DPPF、2-(二叔丁基膦基)联苯、Qphos、(4-三氟甲基)苯基二叔丁基膦、(4-二甲胺基)苯基二叔丁基膦、(S)-AntPhos、(S)-BIDIME、RuPhos、SPhos、XPhos、TM-tBuXPhos、DavePhos、(R)-MOP、tBuBrettPhos、JohnPhos、BrettPhos、CyJohnPhos、SIMes-HBF4、tBuXPhos、XantPhos、RuPhos-Pd-G3、TrixiePhos、PhCPhos和JackiePhos中的一种；更优选为PPhtBu2及其苯环含取代基的衍生物。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述过渡金属催化剂Ⅱ选自[Pd(cinnamy)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(Tfa)2、Pd(acac)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2、Pd(Cy)(allyl)、Pd(MeCN)4(BF4)2、Pd(MeCN)4(OTf)2、Pd(cod)Cl2、Pd(norbornadiene)Cl2、Pd(TMEDA)Cl2和Pd(amphos)Cl2中的一种；更优选为[Pd(cinnamy)Cl]2。
在某些实施方案中，所述化合物9、配体Ⅱ、过渡金属催化剂Ⅱ和碱的摩尔比为1:0.08～0.3:0.08～0.3:1～2；更优选为1:0.1:0.1:1.4。
在某些实施方案中，所述配体Ⅱ的当量数为0.01～0.5；优选为0.05～0.2；更优选为0.1.
在某些实施方案中，所述过渡金属催化剂Ⅱ的当量数为0.01～0.5；优选为0.05～0.3；更优选为0.1。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述碱选自叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、碳酸氢钾、碳酸钾、六氟锑酸银、硼氟酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢化钾、醋酸钠、甲醇钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾、吡啶、三乙胺、氟化铯、氢氧化钾和特戊酸盐中的一种或两种；更优选为叔丁醇钾和碳酸钾。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述分子内Heck反应的反应溶剂选自苯甲醚、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、三甲基苯、二甲醚、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种；更优选为乙二醇二甲醚。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述碱的当量数为1～5；优选为1～3；更优选为1.4。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述分子内Heck反应的反应物浓度为0.05～2.5mol/L；优选为0.1～1mol/L；更优选为0.15mol/L。
需要注意的是，上文所述反应物浓度具体是指进行分子内Heck反应时，反应液中反应底物的浓度。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述分子内Heck反应的温度为50～140℃；优选为60～100℃；更优选为85℃。
在某些实施方案中，所述化合物9～10被分离和/或纯化。
在某些实施方案中，所述化合物7的制备方法，包括以下步骤：
1)提供化合物3和化合物4；
2)所述化合物3和化合物4经胺酸缩合反应，生成化合物5；
3)所述化合物5经羟基保护反应，生成化合物6；
4)所述化合物6经Bischler-Napieralski反应，生成化合物7。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述胺酸缩合反应在缩合试剂和碱的存在下进行。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述化合物3、化合物4、缩合试剂和碱的摩尔比为1～1.6:1:0.9～1.2:1.5～3；更优选为1.3:1:1.05:2.5。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述缩合试剂选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种；更优选为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶中的一种；更优选为三乙胺。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述胺酸缩合反应的温度为-10～50℃；更优选为0～25℃。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述羟基保护反应在碱性条件下进行。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述碱性条件所采用的碱选自碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种；更优选为碳酸钾。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述羟基保护反应的反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种；更优选为乙腈。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述羟基保护反应的温度为25～80℃；优选为30～50℃；更优选为40℃。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应在缩合剂和碱的存在下进行。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述化合物6、缩合剂和碱的摩尔比为1:0.9～1.3:1～2；更优选为1:1.1:1.5。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述缩合剂选自三氯氧膦、五氧化二磷和三氟醋酐中的一种；更优选为三氟醋酐。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述碱选自2-氟吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶和三乙胺中的一种；更优选为2-氟吡啶。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种；更优选为二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为-50～40℃；优选为-40～25℃；更优选为-30℃。
在某些实施方案中，所述化合物5被分离和/或纯化。
在某些实施方案中，所述化合物3的合成路线如下：
包括以下步骤：
1)提供化合物1；
2)所述化合物1经羟基保护反应，生成化合物2；
3)所述化合物2经对双键和硝基的还原反应，生成化合物3。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述羟基保护反应在碱性条件下进行。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述碱性条件所采用的碱选自4-二甲氨基吡啶、氢化钠、三乙胺、吡啶和咪唑中的一种或两种；更优选为4-二甲氨基吡啶和咪唑。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述羟基保护反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种；更优选为二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述羟基保护反应的温度为0～40℃；优选为10～30℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述还原反应的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、钯碳+氢气、雷尼镍+氢气、硼氢化锂、Red-Al、锌粉和铁粉中的一种；更优选为四氢铝锂。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述化合物2和还原剂的摩尔比为0.8～1.2:2～4；更优选为1:3。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述还原反应的反应溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的一种；更优选为甲基叔丁基醚。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述还原反应的温度为-10～80℃，优选为0～25℃。
本发明的目的之二在于克服现有技术的不足，提供上述中间体或其制备方法在吗啡衍生物的全合成中的应用，以至少达到化学和对映选择性优、合成效率高、操作简单以及可规模化放大，并且制得的中间产物(即所述化合物13)只需经简单修饰和转化就能实现其他多种吗啡衍生物的制备的效果。
上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种上述中间体或其制备方法在吗啡衍生物的全合成中的应用。
在某些实施方案中，所述全合成的方法，包括以下步骤：
1)使所述中间体脱除羟基保护基Ⅱ，生成化合物11；
2)所述化合物11经还原反应，生成化合物12；
3)所述化合物12经环化反应，生成化合物13；
4)将所述化合物13作为中间产物，进一步反应以生成所述吗啡衍生物。
在某些实施方案中，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ在酸性条件下进行。
在某些实施方案中，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ的过程中，采用的脱除试剂选自乙酸、三氟乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和盐酸中的一种；更优选为乙酸。
在某些实施方案中，步骤1)中，所述中间体10和脱除试剂的质量比为0.5～2:4～8；更优选为1:6。
在某些实施方案中，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ的过程中，采用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸中的一种；更优选为乙酸。
在某些实施方案中，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ的反应温度为-10～110℃；优选为70～100℃；更优选为90℃。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂和三叔丁基四氢铝锂中的一种；更优选为硼氢化钠。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述化合物11和还原剂的摩尔比为1:1.8～3；更优选为1:2.5。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述还原反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种；更优选为甲醇和二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤2)中，所述还原反应的温度为-10～40℃；更优选为0～25℃。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述环化反应的环化试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、硫酸、盐酸和磷酸中的一种；更优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述化合物12和环化试剂的摩尔比为1:7～12；更优选为1:10。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述环化反应的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种；更优选为1,4-二氧六环。
在某些实施方案中，步骤3)中，所述环化反应的反应温度为0～80℃；优选为40～70℃；更优选为60℃。
在某些实施方案中，所述吗啡衍生物包括羟考酮、氢可酮、丁丙诺非、纳洛酮、纳曲酮和纳布芬中的一种；更优选为羟考酮。
在某些实施方案中，步骤4)中，将所述化合物13作为中间产物，进一步反应以生成羟考酮，包括以下步骤：
a)所述化合物13经氧杂D-A反应，生成化合物14；
b)所述化合物14经催化氢化反应，生成化合物15；
c)使所述化合物15脱除所述二级胺保护基，同时还原羰基，生成化合物16；
d)所述化合物16经还原胺甲基化反应，生成化合物17；
e)所述化合物17经催化氢化反应，生成化合物18；
f)所述化合物18经选择性氧化反应，生成化合物19；
g)使所述化合物19脱除甲氧基，生成化合物20；
h)所述化合物20经催化氢化反应，得到所述羟考酮。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述氧杂D-A反应在光照条件下进行。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述光照条件的光源选自自然光和LED光中的一种；更优选为LED光。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述氧杂D-A反应在氧化剂和光催化剂的存在下进行。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述化合物13和光催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；更优选为1:0.2。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述光催化剂为四苯基卟啉。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述氧化剂选自氧气、甲酸+双氧水、醋酸+双氧水、过氧化叔丁醇和间氯过氧苯甲酸中的一种；更优选为氧气。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述氧杂D-A反应的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种；更优选为二氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤a)中，所述氧杂D-A反应的温度为0～30℃；优选为10～30℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤b)中，所述催化氢化反应的催化剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；更优选为钯碳。
在某些实施方案中，步骤b)中，所述化合物14和催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；更优选为1:0.2。
在某些实施方案中，步骤b)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲酸和水中的一种或多种；更优选为异丙醇、水和甲酸。
在某些实施方案中，步骤b)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～15atm；优选为6～12atm；更优选为10atm。
在某些实施方案中，步骤b)中，所述催化氢化反应的温度为0～80℃；优选为10～40℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，采用的反应试剂选自红铝、四氢铝锂、镁粉和钠-萘中的一种；更优选为四氢铝锂。
在某些实施方案中，步骤c)中，所述化合物15和反应试剂的摩尔比为1:3～6；更优选为1:5。
在某些实施方案中，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯中的一种；更优选为乙二醇二甲醚。
在某些实施方案中，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，反应温度为25～80℃；优选为40～70℃；更优选为60℃。
在某些实施方案中，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的反应试剂选自多聚甲醛+硼氢化钠、甲醛水溶液+硼氢化钠中的一种；更优选为多聚甲醛+硼氢化钠。
在某些实施方案中，步骤d)中，所述化合物16和反应试剂的摩尔比为1:2～5；更优选为1:4。
在某些实施方案中，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸中的一种；更优选为甲醇。
在某些实施方案中，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的温度为25～60℃；优选为10～40℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤e)中，所述催化氢化反应的反应试剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；更优选为氯化钯。
在某些实施方案中，步骤e)中，所述化合物17和反应试剂的摩尔比为1:0.05～0.2；更优选为1:0.1。
在某些实施方案中，步骤e)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；更优选为甲醇。
在某些实施方案中，步骤e)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～30atm；优选为10～25atm；更优选为20atm。
在某些实施方案中，步骤e)中，所述催化氢化反应的温度为0～40℃；优选为10～30℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤f)中，所述选择性氧化反应的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜、乙酸酐中的一种；更优选为2-碘酰苯甲酸。
在某些实施方案中，步骤f)中，所述化合物18和氧化剂的摩尔比为1:3～5；更优选为1:4。
在某些实施方案中，步骤f)中，所述选择性氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种；更优选为二甲基亚砜。
在某些实施方案中，步骤f)中，所述选择性氧化反应的温度为-78～40℃；优选为0～30℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，步骤g)中，所述脱除甲氧基的过程中，采用的脱除试剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和樟脑磺酸中的一种；更优选为对甲苯磺酸。
在某些实施方案中，步骤g)中，所述化合物19和脱除试剂的摩尔比为1:2～4；更优选为1:3。
在某些实施方案中，步骤g)中，所述脱除甲氧基的过程中，采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中的一种；更优选为四氢呋喃。
在某些实施方案中，步骤g)中，所述脱除甲氧基的反应温度为25～80℃；优选为40～70℃；更优选为60℃。
在某些实施方案中，步骤h)中，所述催化氢化反应的反应试剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；更优选为钯碳。
在某些实施方案中，步骤h)中，所述化合物20和反应试剂的摩尔比为1:0.1～0.3；更优选为1:0.2。
在某些实施方案中，步骤h)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；更优选为甲醇。
在某些实施方案中，步骤h)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～20atm；优选为6～12atm；更优选为10atm。
在某些实施方案中，步骤h)中，所述催化氢化反应的温度为20～40℃；优选为20～30℃；更优选为25℃。
在某些实施方案中，所述化合物15、18、20均被分离和/或纯化。
需要注意的是，本发明中的“和/或”是指，通过“和/或”连接的前后两个技术特征既可以为并列关系，也可以为择一选用关系。例如，“A和/或B”包含“A”、“B”和“A+B”三种情况。
应当理解的是，本发明的全合成方法不局限于羟考酮的合成，还可从羟考酮出发，经已知文献方法脱除氮上甲基和酚羟基上甲基，再经氮烷基化反应制备其他结构类似的吗啡衍生物(阿片类药物)，如纳洛酮，纳曲酮等。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供了一种基于阿片类药物可能的生源途径而发展的吗啡衍生物，尤其是代表性的羟考酮的全合成方法，使得反应底物在所设计的反应条件下能有效转化为预期产物，达到了收率高(17步总收率10％左右)、选择性好的效果。
2.本发明的全合成方法中，将制备所述中间体时的分子内Heck反应作为关键反应，因其反应位点的反应活性高，使得反应底物与催化剂作用后能高效转化为预期产物，收率达到84％，较现有报道方法显著提高。
3.本发明的全合成方法操作简单，大部分合成中间体不需经进一步分离纯化即可直接进行后继反应，从而实现多步反应的连续操作；具体地，整个合成路线仅需1次硅胶柱层析、3次硅胶垫过滤和4次重结晶即可实现终产品的纯化，节约生产成本，降低三废排放。
4.本发明的全合成方法反应条件温和，反应后处理简便易操作，可以百克以上规模进行，适于该药物的规模化制备。
5.本发明的全合成方法还可用于其他结构类似的阿片类药物的合成，有助于改变现有阿片类药物主要依赖人工种植罂粟来获取药物生产前体化合物的现状，利于该类药物的管控和安全生产。
具体实施方式
下面进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1化合物3的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物1(71.3g，0.317mol)于380mL二氯甲烷中溶解，依次加入咪唑(53.9g，0.793mol)，DMAP(15.5g,0.126mol)于室温下搅拌，分批次加入TBSCl(81.3g，0.538mol)，加毕后于室温下搅拌1h。TLC检测反应原料全部消失。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，再向混合物中加二氯甲烷和水直至固体沉淀完全溶解。水相以乙酸乙酯(200mL×5)萃取，合并有机相，以无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，加入PE:DCM＝10:1(v/v)200mL搅匀，过滤，滤饼用PE:DCM＝10:1(v/v)洗涤两次，用PE洗涤三次后烘干，得亮黄色固体化合物2(100g，收率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝13.6Hz,1H),7.52(d,J＝13.6Hz,1H),6.73(s,2H),3.84(s,6H),1.01(s,9H),0.15(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ152.1,152.1,139.8,138.9,135.4,122.5,106.6,106.6,55.8,55.8,25.7,25.7,25.7,18.8,-4.6,-4.6；IR(neat):vmax＝2932,2855,1628,1581,1491,1455,1317,1249,1125,822,783cm-1.
将LiAlH4(33.6g，0.885mol)粉末加入1L甲基叔丁基醚(MBTE)中，降温至0℃后，把化合物2(100g，0.295mol)缓慢加入上述混合溶液中，加毕后于0℃继续搅拌约10min后移至室温反应约30min。TLC显示反应完全，依次加入250mL异丙醇和40mL 1N NaOH水溶液，淬灭反应完全后，将所得混合物用硅藻土过滤，用EA洗滤饼。滤液浓缩后用1.5L MTBE溶解，用0.5N H3PO4洗涤有机相，水相用MTBE萃取一次后用3N NaOH水溶液调节pH到13后以EA萃取(300mL×5)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物3(80.0g)。该化合物不需经柱层析即可直接用于后继反应。
实施例2化合物5的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物4(55.0g，0.211mol)，化合物3(85.0g，0.274mol)和TBTU(71.0g，0.222mol)置于2L干燥洁净的圆底烧瓶中，加入750mL干燥二氯甲烷溶解后，将反应置于冰浴中搅拌下加入三乙胺(73mL)。反应升至室温搅拌过夜后，加入1L饱和氯化铵水溶液淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取(700mL)，合并有机相后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用1L乙酸乙酯溶解后，0.1M盐酸水溶液洗有机相(350mL×3)。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(800mL×2)后，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干。粗品用硅胶垫过滤(乙酸乙酯洗脱)，得淡黄色泡沫状的化合物5粗品(109.1g，收率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(s,2H),6.25(s,2H),5.47(s,1H),3.87(s,3H),3.71(s,6H),3.60(s,2H),3.45(q,J＝6.4Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),0.99(s,9H),0.09(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.0,151.5,151.5,146.4,143.5,132.7,130.9,127.4,121.8,111.1,109.6,105.4,105.4,56.2,55.6,55.6,43.4,40.6,35.5,25.7,25.7,25.7,18.6,-4.7,-4.7；IR(neat):vmax＝3299,2932,2859,1651,1588,1488,1240,1127,1035,907,728cm-1.
实施例3化合物6的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物5(60.6g，0.109mol)溶解于550mL乙腈中，依次加入无水碳酸钾(45.2g，0.327mol)和PMBCl(15.6mL，0.115mol)，升温至40℃反应32小时。TLC显示原料反应完全，向反应液中加入21mL甲胺(2M/L的甲醇溶液)，室温搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，浓缩所得滤液得粗品。粗品用500mL乙酸乙酯溶解，有机层经0.1M盐酸水溶液洗涤(150mL×3)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(400mL×2)后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得淡棕色泡沫状的化合物6粗品。该粗品不经纯化可直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,2H),5.52(s,1H),4.93(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.71(s,6H),3.61(s,2H),3.44(q,J＝6.4Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),0.99(s,9H),0.10(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.9,159.4,152.9,151.4,151.4,145.3,132.6,130.9,130.1,130.1,129.1,127.4,126.2,121.0,113.5,113.5,111.4,105.4,105.4,74.1,55.9,55.6,55.6,55.1,43.6,40.6,35.5,25.7,25.7,25.7,18.6,-4.8,-4.8；IR(neat):vmax＝3296,2935,2862,1650,1588,1512,1484,1243,1127,1032,908,822,781cm-1.
实施例4化合物8的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将实施例3所得的化合物6粗产物溶于500mL干燥二氯甲烷后加入2-氟吡啶(13.3mL，0.156mol)，降温至-30℃后缓慢滴加Tf2O(19.2mL，0.114mol)，继续反应20分钟后，TLC显示原料反应完全，加入600mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取水层(300mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压抽干溶剂后所得油状残渣加入500mL氯仿溶解，减压浓缩，得淡棕色泡沫状亚胺化合物7粗品，该化合物不经纯化可直接用于下一步反应。
氩气保护下，将[Ir(cod)Cl]2(1.43g,2.13mmol)和R-(+)-BINAP(2.92g,4.69mmol)溶于100mL干燥氯仿中，室温搅拌45分钟以制得催化剂复合物溶液。将上步所得化合物7粗品和四乙基碘化铵(2.19g,8.52mmol)溶于500mL干燥氯仿，加入前述制备的催化剂复合物溶液并搅拌均匀，于0℃在500psi.的氢气环境下反应48小时。TLC显示原料反应完全后，依次加入三乙胺(17.9mL,0.128mol)和对甲苯磺酰氯(17.9g,0.094mol)，室温搅拌两小时后，TLC显示反应完全，减压抽干溶剂后得到深褐色泡沫状的化合物8粗品。粗品以甲醇重结晶得化合物8(63.1g，四步收率71％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.97–6.89(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(s,1H),5.37(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.91(m,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.77–3.62(m,2H),3.73(s,3H),3.22(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.53(dt,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.01(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.4,152.3,151.0,148.4,145.0,142.6,137.2,136.3,131.1,130.1,130.1,129.7,129.1,129.1,127.0,127.0,126.4,126.2,122.5,121.6,113.6,113.6,110.9,107.0,74.1,60.2,55.9,55.3,55.2,52.5,40.9,39.6,26.7,25.8,25.8,25.8,21.4,18.6,-4.7,-4.7；IR(neat):vmax＝2933,2856,1598,1486,1462,1246,1155,1123,1032,839cm-1；[α]D 25＝-66.4(c 2.0,CHCl3).
实施例5～13化合物8的制备，合成路线为：
实施例5～13中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中使用了不同的配体Ⅰ。结果如下表所示：
/>
实施例14～19化合物8的制备，合成路线为：
实施例14～19中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中使用了不同的配体Ⅰ。结果如下表所示：
实施例20～22化合物8的制备，合成路线为：
实施例20～22中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中使用了不同的配体Ⅰ。结果如下表所示：
实施例23～32化合物8的制备，合成路线为：
实施例23～32中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中使用了不同的反应溶剂。结果如下表所示：
/>
实施例33～37化合物8的制备，合成路线为：
实施例33～37中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中采用了不同的反应温度和反应时间。结果如下表所示：
| 组别 | 温度(℃) | 反应时间(h) | 转化率％ | 产率％ |
| 实施例33 | -10 | 96 | 100％ | 94.0％ |
| 实施例34 | 5 | 48 | 100％ | 94.2％ |
| 实施例35 | 15 | 36 | 100％ | 95.5％ |
| 实施例36 | 25 | 36 | 100％ | 85.5％ |
| 实施例37 | 35 | 36 | 100％ | 80.0％ |
实施例38～41化合物8的制备，合成路线为：
实施例38～41中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应中采用了不同的添加剂Ⅰ。结果如下表所示：
| 组别 | 添加剂 | 转化率％ | 产率％ |
| 实施例38 | TBAI | 100％ | 91.8％ |
| 实施例39 | TEAI | 100％ | 91.0％ |
| 实施例40 | KI | 80％ | 70.7％ |
| 实施例41 | I2 | 100％ | 80.5％ |
实施例42～43化合物8的制备，合成路线为：
实施例42～43中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应的过渡金属催化剂Ⅰ的当量不同。结果如下表所示：
| 组别 | 过渡金属催化剂的当量 | 转化率％ | 产率％ |
| 实施例42 | 4mol％ | 100％ | 93.5％ |
| 实施例43 | 5mol％ | 100％ | 92.5％ |
实施例44～45化合物8的制备，合成路线为：
实施例44～45中，化合物8的合成步骤均与实施例4相同，合成的温度、时间、试剂及其用量等条件均如合成路线中所示；各组实施例的区别仅在于：在由化合物7制备化合物8的不对称氢化反应采用了不同的氢气压力。结果如下表所示：
| 组别 | 氢气压力 | 转化率％ | 产率％ |
| 实施例44 | 750psi | 100％ | 94.2％ |
| 实施例45 | 450psi | 100％ | 93.2％ |
实施例46化合物9的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将实施例5所制备化合物8(63.1g,0.078mol)溶于750mL乙腈/水(20:1)，依次加入氟化钾(9.7g,0.167mol)和8.6M氢溴酸水溶液(0.9mL,7.8mmol)，升温至50℃搅拌过夜。TLC显示原料反应完全后，加入750mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(400mL×3)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品经硅胶垫过滤(石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱)得淡黄色泡沫的化合物9(55.0g，收率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,3H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.43(s,1H),5.34(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.90(m,2H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.82-3.76(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.26(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),3.02(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),2.93-2.80(m,1H),2.54(dq,J＝16.4,2.4Hz,1H),2.29(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ159.4,152.4,146.7,145.0,143.3,142.7,136.9,136.5,131.0,130.1,130.1,129.7,129.1,129.1,127.0,127.0,126.4,124.5,122.7,121.4,113.6,113.6,110.9,106.3,74.0,60.5,56.1,55.9,55.3,52.4,40.4,39.2,26.8,21.4；IR(neat):vmax＝3434,2938,1613,1514,1485,1248,1153,1118,1031,815,754cm-1；[α]D 25＝-47.8(c 2.6,CHCl3).
实施例47中间体10的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
氩气环境下，将化合物9(50.0g,71.5mmol)、Pd(PPhtBu2)Cl2(4.45g,7.15mmol)和叔丁醇钾(11.3g,100mmol)溶于250mL干燥DME中，升至85℃反应30小时。TLC显示原料消失，减压抽干溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚:丙酮＝5:1)得到浅黄色泡沫状的化合物10(38.5g，收率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.88–6.77(m,2H),5.70–5.64(m,1H),5.23(d,J＝11.2Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.74–3.67(m,1H),3.40(s,3H),3.25–3.08(m,2H),3.01(td,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(dt,J＝12.8,2.4Hz,1H),1.29–1.20(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ177.0,159.6,151.8,150.9,146.2,144.4,143.5,140.8,137.5,130.7,129.7,129.7,129.5,129.0,129.0,128.6,127.0,127.0,123.9,119.9,114.0,114.0,112.3,74.1,60.5,55.9,55.3,55.1,47.2,41.6,40.0,38.7,38.1,21.5；IR(neat):vmax＝3012,2935,1665,1514,1279,1250,1160,1055,817,754cm-1；[α]D 25＝+52.1(c 4.6,CHCl3).
实施例48～50中间体10的制备：
实施例48～50中，中间体10的合成步骤和条件均与实施例47相同；各组实施例与实施例47的区别仅在于：在由化合物9制备化合物10的分子内Heck反应采用了不同的反应试剂。结果如下表所示：
实施例51化合物11的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物10(20.0g,40.4mmol)溶于冰乙酸200mL，于90℃反应30h。LC/MS检测显示原料完全消失，将反应液冷却至室温搅拌30min。过滤反应液，得灰色固体。所得滤液浓缩后经乙酸乙酯重结晶得灰白色固体。将上述所得固体合并，分散于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌5min，过滤后真空干燥得白色固体化合物11(13.6g，收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.69(d,J＝4.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.74(d,J＝4.8Hz,1H),3.70(s,4H),3.26–3.07(m,2H),3.00(td,J＝13.2,3.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.35–2.26(m,1H),1.29–1.16(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.1,150.9,145.4,144.4,143.4,143.3,140.9,137.5,129.7,128.7,126.9,122.8,119.6,119.2,109.8,60.6,56.3,55.1,47.3,41.3,40.2,38.1,37.1,21.5；IR(neat):vmax＝3401,3936,1662,1486,1281,1160,1091cm-1；[α]D 25＝-14.9(c 0.11,CHC13).
实施例52化合物15的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物11(34.0g,68.0mmol)溶于400mL甲醇/二氯甲烷(1:1)中，于0℃下缓慢加入硼氢化钠(5.2g,137mmol)，加毕，将反应液逐渐升至室温反应30min。TLC显示反应完全后，于冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色泡沫状的化合物12粗品。
氩气保护下，将上述化合物12的粗品溶于300mL干燥1，4-二氧六环，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(90mL,0.68mol)于60℃反应8小时，LC/MS检测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得紫色泡沫状的化合物13粗品。
将化合物13的粗品和四苯基卟啉(8.4g,13.7mmol)溶于500mL二氯甲烷，在蓝色LED光照射下，以氧气鼓泡，在室温下反应。2小时后，LC/MS检测显示反应完全后，撤去光源，将反应液氩气下超声脱气30min，补加100mL二氯甲烷，加入90mL异丙醇/甲酸/水(1:1:1)，10％钯碳(3.4g)，于高压氢化釜中10atm氢气压力，室温下反应24小时，LC/MS检测显示反应完全。将反应液过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤3次，浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝8:1至4:1)，得浅棕色泡沫状的化合物15(17.8g,4步收率54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,1H),4.67(s,1H),3.82(s,5H),3.66(s,4H),3.45(s,1H),2.93–2.73(m,3H),2.60–2.36(m,6H),1.76(d,J＝13.2Hz,1H),1.61(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.9,173.4,144.5,144.1,143.1,136.7,130.1,129.2,127.1,123.8,119.7,115.7,105.9,86.8,70.7,56.9,56.6,54.9,46.5,38.9,29.7,28.4,21.6；IR(neat):vmax＝3441,2935,1655,1605,1440,1280,1226,1157,1051cm-1；[α]D 25＝-131.9(c 4.9,CHC13).
实施例53化合物18的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
氩气保护下，化合物15(28.0g,58.8mmol)溶于400mL干燥乙二醇二甲醚，与冰浴下缓慢加入四氢化铝锂(11.0g,0.29mol)，加毕，将反应液逐渐升至室温，反应36小时。TLC检测显示反应完全，于冰浴下依次向反应液中加入20mL异丙醇、11mL水、11mL 15％氢氧化钠水溶液和33mL水，将反应液升至室温搅拌20min。过滤该混合物，滤饼以二氯甲烷洗涤5次，浓缩滤液得灰白色粉末状化合物16粗品。
将化合物16的粗品溶于100mL甲醇，加入多聚甲醛(31.4g,0.35mol)，于室温下反应3小时后，将反应液置于冰浴中，加入硼氢化钠(17.5g,0.47mol)，加毕，逐渐将反应液升至室温，反应40min，LC/MS检测显示反应完全。于冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷后用15％氢氧化钠水溶液调水层pH＝10，水层用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得类白色泡沫状的化合物17粗品。
将化合物17的粗品溶于150mL甲醇，加入氯化钯(1.0g,5.8mmol)，于高压氢化釜中20atm氢气压力，室温下反应40小时，LC/MS检测显示反应完全。将反应液过滤，浓缩滤液得粗品18。将粗品18分散于25mL甲醇中室温搅拌15分钟，过滤得白色固体化合物18(12.3g,三步收率62％)。
化合物17：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.57(s,1H),3.84(s,3H),3.35(d,J＝6.6Hz,1H),3.30(s,3H),3.07(d,J＝18.0Hz,1H),2.61(dd,J＝18.0,6.6Hz,1H),2.47(t,J＝5.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.35(q,J＝6.0,4.2Hz,2H),1.78(d,J＝10.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,146.0,142.1,131.5,126.6,119.2,113.3,100.3,90.1,71.4,65.2,60.6,56.4,54.7,47.4,45.0,42.9,31.9,22.5；IR(neat):vmax＝3377,2935,1649,1504,1448,1281,1212,1153,1116,1048cm-1；[α]D 25＝-109.9(c 0.74,CHC13).
化合物18：1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ6.91(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(d,J＝4.2Hz,1H),4.09(dt,J＝13.2,3.6Hz,1H),3.94–3.85(m,4H),3.84(d,J＝9.0Hz,1H),3.40–3.31(m,2H),3.20(d,J＝1.8Hz,3H),3.16(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),2.96(s,4H),2.62(td,J＝13.2,5.4Hz,1H),2.09(dd,J＝12.6,7.2Hz,1H),1.79–1.69(m,1H),1.03(td,J＝13.2,10.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ148.5,142.9,128.9,126.8,120.0,116.8,90.5,85.2,74.3,66.9,65.4,57.7,57.1,47.4,46.6,41.5,32.7,31.1,26.7；IR(neat):vmax＝3247,2950,1637,1505,1454,1282,1163,1122cm-1；[α]D 25＝-143.3(c 0.6,MeOH).
实施例54化合物20的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物18(14.6g,42.1mmol)溶于100mL干燥DMSO，加入IBX(47.1g,168mmol)，于室温下搅拌。1h后LC/MS显示反应完全，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入100mL二氯甲烷，调水层pH＝10，水层以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层。有机层用150mL饱和食盐水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅棕色的化合物19粗品。
氩气保护下，将化合物19的粗品和对甲苯磺酸(23.8g,126mmol)溶于40mL四氢呋喃，于60℃反应32小时。LC/MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入40mL二氯甲烷，调水层pH＝10后，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅棕色的化合物20粗品。该粗品经氯仿/丙酮重结晶得白色粉末状固体化合物20(12.1g，2步收率92％)。
化合物19：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,1H),3.88(d,J＝1.6Hz,3H),3.79(t,J＝2.8Hz,1H),3.10(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),3.06(d,J＝17.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.97(d,J＝6.0Hz,1H),2.80–2.73(m,2H),2.53–2.42(m,2H),2.40(s,3H),2.23(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ205.9,144.1,142.3,129.1,127.6,118.2,113.7,90.0,86.0,71.1,64.3,56.6,56.6,49.4,45.0,42.4,40.4,32.0,23.8；IR(neat):vmax＝3277,2933,1733,1504,1433,1270,1114,1037cm-1；[α]D 25＝-177.0(c 0.9,CHC13).
化合物20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝10.0Hz,2H),6.18(d,J＝10.0Hz,1H),4.70(s,1H),3.84(s,3H),3.23(d,J＝18.4Hz,1H),3.04(d,J＝6.0Hz,1H),2.53(dt,J＝16.4,5.2Hz,2H),2.48–2.37(m,4H),2.28(td,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.73–1.66(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.3,147.3,144.4,142.7,134.7,130.5,124.9,119.5,115.1,87.1,67.8,64.2,56.8,46.6,45.2,42.6,29.4,22.4；IR(neat):vmax＝3318,2946,1674,1606,1499,1433,1343,1260,1152cm-1；[α]D 25＝-213(c 0.74,CHC13).
实施例55羟考酮的制备，合成路线为：
包括以下步骤：
将化合物20(12.1g,38.7mmol)溶于180mL甲醇，加入10％钯碳(1.2g,10％质量比)，于高压氢化釜中10atm氢气压力，室温下反应20小时，LC/MS检测显示反应完全。反应液过滤，浓缩滤液得粗品。粗品经乙醇重结晶得白色固体羟考酮(10.2g,收率84％,ee％>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,1H),3.90(s,3H),3.15(d,J＝18.4Hz,1H),3.07–2.96(m,1H),2.86(d,J＝6.0Hz,1H),2.56(dd,J＝18.4,6.0Hz,1H),2.50–2.35(m,5H),2.29(dt,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.21–2.12(m,1H),1.87(ddd,J＝13.2,5.2,3.2Hz,1H),1.69–1.52(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.6,145.0,143.0,129.3,124.9,119.4,114.8,90.4,70.4,64.6,56.8,50.2,45.2,42.7,36.1,31.4,30.5,21.9；IR(neat):vmax＝3318,2946,1674,1606,1499,1433,1343,1260,1152cm-1；[α]D 25＝-208(c 0.5,CHC13).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (66)
1.一种中间体，其特征在于，结构式如式10所示：
式中，R2为羟基保护基Ⅱ，R3为二级胺保护基。
2.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述羟基保护基Ⅱ选自对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基亚甲基、甲基、三异丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种中间体，其特征在于，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种。
4.制备如权利要求1～3任一项所述的中间体的方法，其特征在于，合成路线如下：
式中，R1为氢原子或羟基保护基Ⅰ，X为卤原子；
包括以下步骤：
1)将所述化合物7经不对称氢化反应，得到手性四氢异喹啉型化合物，对其进行二级胺保护，生成化合物8；
2)使所述化合物8脱除羟基保护基Ⅰ，生成化合物9；
3)所述化合物9经分子内Heck反应，生成所述中间体10。
5.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述羟基保护基Ⅰ选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、乙酰基和苄氧羰基中的一种。
6.根据权利要求4所述的一种方法，其特征在于，所述卤原子选自氯原子、溴原子和碘原子中的一种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述不对称氢化反应在配体Ⅰ、添加剂Ⅰ和过渡金属催化剂Ⅰ的存在下进行；所述化合物7、配体Ⅰ、添加剂Ⅰ、过渡金属催化剂Ⅰ的摩尔比为1:0.03～0.07:0.05～0.2:0.01～0.04。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述配体Ⅰ选自Josiphos SL-J009-1、Josiphos SL-J002-1、(R,R)-Me-BoPhoz、(R)-SDP、(R,S)-DTB-Bn-SIPHOX、(Ra,R,R)-SIPHOS-PE、(S,S)-Me-DUPHOS、(S,S)-Et-DUPHOS、(S,S)-i-Pr-DUPHOS、(S,S)-DIOP、(R)-(+)-2,2'-Bis(di-i-propylphosphino)-6,6'-dimethoxy-1,1'-bi phenyl、(R)-DIFLUORPHOS、(R,R,R)-(3,5-Dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a:3,4-a']dinaphthalen-4-yl)bis(1-phenylethyl)amine、(S)-2-(Diphenylphosphinomethyl)pyrrolidine、(R)-BTFM-Garphos、(R,R,S,S)-DUANPHOS、(2S,3R)-MeO-POP、(R)-(-)-DTBM-SEGPHOS、(S)-(–)-SEGPHOS、(2S,2'S,3S,3'S)-MeO-BIBOP、(2S,2'S,3S,3'S)-BIBOP、(R)-C3-TUNEPHOS、CTH-(R)-P-Phos、(R,R)-[2-(4'-i-Propyloxazolin-2'-yl)ferrocenyl]diphenylphosphine、(R,R)-Norphos、(S)-SYNPHOS、(R)-MeO-BIPHEP、(S)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a；3,4-a']dinaphthalen-4-yl)-5H-dibenz[b,f]azepine、(R,R,R)-(+)-Ph-skp、(S)-Binapine、(S)-AntPhos、(S)-BIDIME、(R,R)-BPACACDPB、(S,S)-f-Binaphane、(R)-(+)-BINAP、(R)-H8-BINAP、(R)-DM-BINAP、(R)-p-tolyl-BINAP、(R)-DTBM-BINAP、(R)-3,3'-OMe-BINAP、(R)-3,3'-OEt-BINAP、(R)-3,3'-OiPr-BINAP、(R)-3,3'-OBn-BINAP、(R)-3,3'-OBz-BINAP、(R)-3,3'-OPiv-BINAP、(R)-3,3'-OMe-xylBINAP、(R)-3,3'-OEt-xylBINAP、(R)-3,3'-OiPr-xylBINAP、(R)-3,3'-OBn-xylBINAP和(R)-3,3'-OPiv-xylBINAP中的一种；
和/或，步骤1)中，所述添加剂Ⅰ选自碳酸钠、碳酸氢钠、四丁基碘化铵、四乙基碘化铵、碘化钾、单质碘、N-碘代丁二酰亚胺和溴化碘中的一种或两种；
和/或，步骤1)中，所述过渡金属催化剂Ⅰ选自[Ir(cod)Cl]2和[Ru(cycmene)Cl]2中的一种；
和/或，步骤1)中，所述不对称氢化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲醚、叔丁基甲醚、三氟乙醇、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、三氟甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、三甲基苯、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二氯苯、六氟异丙醇、甲醇和异丙醇中的一种；
和/或，步骤1)中，所述配体Ⅰ的当量范围为1％～30％；
和/或，步骤1)中，所述不对称氢化反应的温度为-20～100℃；
和/或，步骤1)中，所述不对称氢化反应的压力为200～800psi。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述配体Ⅰ为(R)-(+)-BINAP；
和/或，步骤1)中，所述添加剂Ⅰ为四乙基碘化铵和四丁基碘化铵；
和/或，步骤1)中，所述过渡金属催化剂Ⅰ为[Ir(cod)Cl]2；
和/或，步骤1)中，所述反应溶剂为氯仿；
和/或，步骤1)中，所述配体Ⅰ的当量范围为3％～10％；
和/或，步骤1)中，所述不对称氢化反应的温度为-10～40℃；
和/或，步骤1)中，所述不对称氢化反应的压力为300～600psi。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述二级胺保护在碱性条件下进行；所述碱性条件所采用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述二级胺保护的反应温度为0～50℃。
12.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的脱除试剂选自四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氢溴酸、氟化钾和氟化铯中的一种或两种；
和/或，步骤2)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ所采用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水中的一种或两种；
和/或，步骤2)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ的反应温度为25～60℃。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述脱除试剂为氢溴酸和氟化钾；
和/或，步骤2)中，所述反应溶剂为乙腈和水；
和/或，步骤2)中，所述脱除羟基保护基Ⅰ的反应温度为30～60℃。
14.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述分子内Heck反应在反应试剂和碱的存在下进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述反应试剂为络合物，或，配体Ⅱ和过渡金属催化剂Ⅱ。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述络合物选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPhtBu2)2Cl2、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯、[1,3-双(二苯基磷基)丙烷]二氯化钯和[1,4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯中的一种；
和/或，所述化合物9、络合物和碱的摩尔比为1:0.025～0.2:1～2；
和/或，所述络合物的当量数为0.025～0.2。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述络合物为Pd(PPhtBu2)2Cl2；
和/或，所述络合物的当量数为0.05～0.15。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述配体Ⅱ选自PtBu3、PnBu3、PPhtBu2及其苯环含取代基的衍生物、PCy3、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁、1,2,3,4,5-戊苯基-1′-(二苯基磷基)二茂铁、1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁，1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁，N,N-二甲基氨甲基二茂铁、DPPF、2-(二叔丁基膦基)联苯、Qphos、(4-三氟甲基)苯基二叔丁基膦、(4-二甲胺基)苯基二叔丁基膦、(S)-AntPhos、(S)-BIDIME、RuPhos、SPhos、XPhos、TM-tBuXPhos、DavePhos、(R)-MOP、tBuBrettPhos、JohnPhos、BrettPhos、CyJohnPhos、SIMes-HBF4、tBuXPhos、XantPhos、RuPhos-Pd-G3、TrixiePhos、PhCPhos和JackiePhos中的一种；
和/或，步骤3)中，所述过渡金属催化剂Ⅱ选自[Pd(cinnamy)Cl]2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(Tfa)2、Pd(acac)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、PdCl2、Pd(Cy)(allyl)、Pd(MeCN)4(BF4)2、Pd(MeCN)4(OTf)2、Pd(cod)Cl2、Pd(norbornadiene)Cl2、Pd(TMEDA)Cl2和Pd(amphos)Cl2中的一种；
和/或，所述化合物9、配体Ⅱ、过渡金属催化剂Ⅱ和碱的摩尔比为1:0.08～0.3:0.08～0.3:1～2；
和/或，所述配体Ⅱ的当量数为0.01～0.5；
和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ的当量数为0.01～0.5。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述配体Ⅱ为PPhtBu2及其苯环含取代基的衍生物；
和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ为[Pd(cinnamy)Cl]2；
和/或，所述配体Ⅱ的当量数为0.05～0.2；
和/或，所述过渡金属催化剂Ⅱ的当量数为0.05～0.3。
20.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述碱选自叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、碳酸氢钾、碳酸钾、六氟锑酸银、硼氟酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢化钾、醋酸钠、甲醇钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾、吡啶、三乙胺、氟化铯、氢氧化钾和特戊酸盐中的一种或两种；
和/或，步骤3)中，所述分子内Heck反应的反应溶剂选自苯甲醚、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、三甲基苯、二甲醚、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种；
和/或，步骤3)中，所述碱的当量数为1～5；
和/或，步骤3)中，所述分子内Heck反应的反应物浓度为0.05～2.5mol/L；
和/或，步骤3)中，所述分子内Heck反应的温度为50～140℃。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述碱为叔丁醇钾和碳酸钾；
和/或，步骤3)中，所述反应溶剂为乙二醇二甲醚；
和/或，步骤3)中，所述碱的当量数为1～3；
和/或，步骤3)中，所述分子内Heck反应的反应物浓度为0.1～1mol/L；
和/或，步骤3)中，所述分子内Heck反应的温度为60～100℃。
22.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物7的制备方法，包括以下步骤：
1)提供化合物3和化合物4；
2)所述化合物3和化合物4经胺酸缩合反应，生成化合物5；
3)所述化合物5经羟基保护反应，生成化合物6；
4)所述化合物6经Bischler-Napieralski反应，生成化合物7。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述胺酸缩合反应在缩合试剂和碱的存在下进行；所述化合物3、化合物4、缩合试剂和碱的摩尔比为1～1.6:1:0.9～1.2:1.5～3。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述缩合试剂选自O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种；
和/或，步骤2)中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶中的一种；
和/或，步骤2)中，所述胺酸缩合反应的温度为-10～50℃。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述缩合试剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；
和/或，步骤2)中，所述碱为三乙胺；
和/或，步骤2)中，所述胺酸缩合反应的温度为0～25℃。
26.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述羟基保护反应在碱性条件下进行；所述碱性条件所采用的碱选自碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述羟基保护反应的反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述羟基保护反应的温度为25～80℃。
29.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应在缩合剂和碱的存在下进行；所述化合物6、缩合剂和碱的摩尔比为1:0.9～1.3:1～2。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述缩合剂选自三氯氧膦、五氧化二磷和三氟醋酐中的一种；
和/或，步骤4)中，所述碱选自2-氟吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶和三乙胺中的一种；
和/或，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种；
和/或，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为-50～40℃。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述缩合剂三氟醋酐；
和/或，步骤4)中，所述碱为2-氟吡啶；
和/或，步骤4)中，所述反应溶剂为二氯甲烷；
和/或，步骤4)中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为-40～25℃。
32.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述化合物3的合成路线如下：
包括以下步骤：
1)提供化合物1；
2)所述化合物1经羟基保护反应，生成化合物2；
3)所述化合物2经对双键和硝基的还原反应，生成化合物3。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述羟基保护反应在碱性条件下进行；所述碱性条件所采用的碱选自4-二甲氨基吡啶、氢化钠、三乙胺、吡啶和咪唑中的一种或两种。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述羟基保护反应的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种。
35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述羟基保护反应的温度为0～40℃。
36.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述还原反应的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、钯碳+氢气、雷尼镍+氢气、硼氢化锂、Red-Al、锌粉和铁粉中的一种；
和/或，步骤3)中，所述还原反应的反应溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的一种；
和/或，步骤3)中，所述还原反应的温度为-10～80℃。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述化合物2和还原剂的摩尔比为0.8～1.2:2～4；
和/或，步骤3)中，所述还原剂为四氢铝锂；
和/或，步骤3)中，所述反应溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，步骤3)中，所述还原反应的温度为0～25℃。
38.由权利要求1～3任一项所述的中间体或权利要求4～37任一项所述的方法在吗啡衍生物的全合成中的应用。
39.根据权利要求38所述的应用，其特征在于，所述全合成的方法，包括以下步骤：
1)使所述中间体脱除羟基保护基Ⅱ，生成化合物11；
2)所述化合物11经还原反应，生成化合物12；
3)所述化合物12经环化反应，生成化合物13；
4)将所述化合物13作为中间产物，进一步反应以生成所述吗啡衍生物。
40.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ在酸性条件下进行。
41.根据权利要求40所述的应用，其特征在于，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ所采用的脱除试剂选自乙酸、三氟乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和盐酸中的一种；
和/或，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ所采用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸中的一种；
和/或，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ的反应温度为-10～110℃。
42.根据权利要求41所述的应用，其特征在于，步骤1)中，所述中间体10和脱除试剂的质量比为0.5～2:4～8；
和/或，步骤1)中，所述脱除试剂为乙酸；
和/或，步骤1)中，所述反应溶剂为乙酸；
和/或，步骤1)中，所述脱除羟基保护基Ⅱ的反应温度为70～100℃。
43.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，步骤2)中，所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂和三叔丁基四氢铝锂中的一种；
和/或，步骤2)中，所述还原反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种；
和/或，步骤2)中，所述还原反应的温度为-10～40℃。
44.根据权利要求43所述的应用，其特征在于，步骤2)中，所述化合物11和还原剂的摩尔比为1:1.8～3；
和/或，步骤2)中，所述还原剂为硼氢化钠；
和/或，步骤2)中，所述反应溶剂为甲醇和二氯甲烷；
和/或，步骤2)中，所述还原反应的温度为0～25℃。
45.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，步骤3)中，所述环化反应的环化试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、硫酸、盐酸和磷酸中的一种；
和/或，步骤3)中，所述环化反应的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种；
和/或，步骤3)中，所述环化反应的反应温度为0～80℃。
46.根据权利要求45所述的应用，其特征在于，步骤3)中，所述化合物12和环化试剂的摩尔比为1:7～12；
和/或，步骤3)中，所述环化试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
和/或，步骤3)中，所述反应溶剂为1,4-二氧六环；
和/或，步骤3)中，所述环化反应的反应温度为40～70℃。
47.根据权利要求39所述的应用，其特征在于，所述吗啡衍生物包括羟考酮、氢可酮、丁丙诺非、纳洛酮、纳曲酮和纳布芬中的一种。
48.根据权利要求47所述的应用，其特征在于，步骤4)中，将所述化合物13作为中间产物，进一步反应以生成羟考酮，包括以下步骤：
a)所述化合物13经氧杂D-A反应，生成化合物14；
b)所述化合物14经催化氢化反应，生成化合物15；
c)使所述化合物15脱除所述二级胺保护基，同时还原羰基，生成化合物16；
d)所述化合物16经还原胺甲基化反应，生成化合物17；
e)所述化合物17经催化氢化反应，生成化合物18；
f)所述化合物18经选择性氧化反应，生成化合物19；
g)使所述化合物19脱除甲氧基，生成化合物20；
h)所述化合物20经催化氢化反应，得到所述羟考酮。
49.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤a)中，所述氧杂D-A反应在光照条件下进行；所述光照条件的光源选自自然光和LED光中的一种。
50.根据权利要求49所述的应用，其特征在于，步骤a)中，所述氧杂D-A反应在氧化剂和光催化剂的存在下进行。
51.根据权利要求50所述的应用，其特征在于，步骤a)中，所述光催化剂为四苯基卟啉；
和/或，步骤a)中，所述氧化剂选自氧气、甲酸+双氧水、醋酸+双氧水、过氧化叔丁醇和间氯过氧苯甲酸中的一种；
和/或，步骤a)中，所述氧杂D-A反应的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种；
和/或，步骤a)中，所述氧杂D-A反应的温度为0～30℃。
52.根据权利要求51所述的应用，其特征在于，步骤a)中，所述化合物13和光催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；
和/或，步骤a)中，所述氧化剂为氧气；
和/或，步骤a)中，所述反应溶剂为二氯甲烷；
和/或，步骤a)中，所述氧杂D-A反应的温度为10～30℃。
53.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤b)中，所述催化氢化反应的催化剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；
和/或，步骤b)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲酸和水中的一种或多种；
和/或，步骤b)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～15atm；
和/或，步骤b)中，所述催化氢化反应的温度为0～80℃。
54.根据权利要求53所述的应用，其特征在于，步骤b)中，所述化合物14和催化剂的摩尔比为1:0.1～0.3；
和/或，步骤b)中，所述催化剂为钯碳；
和/或，步骤b)中，所述反应溶剂为异丙醇、水和甲酸；
和/或，步骤b)中，所述催化氢化反应的氢气压力为6～12atm；
和/或，步骤b)中，所述催化氢化反应的温度为10～40℃。
55.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，采用的反应试剂选自红铝、四氢铝锂、镁粉和钠-萘中的一种；
和/或，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯中的一种；
和/或，步骤c)中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，反应温度为25～80℃。
56.根据权利要求55所述的应用，其特征在于，步骤c)中，所述化合物15和反应试剂的摩尔比为1:3～6。
和/或，步骤c)中，所述反应试剂为四氢铝锂；
和/或，步骤c)中，所述反应溶剂为乙二醇二甲醚；
和/或，步骤c)中，所述反应温度为40～70℃。
57.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的反应试剂选自多聚甲醛+硼氢化钠、甲醛水溶液+硼氢化钠中的一种；
和/或，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸中的一种；
和/或，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的温度为25～60℃。
58.根据权利要求57所述的应用，其特征在于，步骤d)中，所述化合物16和反应试剂的摩尔比为1:2～5；
和/或，步骤d)中，所述反应试剂为多聚甲醛+硼氢化钠；
和/或，步骤d)中，所述反应溶剂为甲醇；
和/或，步骤d)中，所述还原胺甲基化反应的温度为10～40℃。
59.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤e)中，所述催化氢化反应的反应试剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；
和/或，步骤e)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；
和/或，步骤e)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～30atm；
和/或，步骤e)中，所述催化氢化反应的温度为0～40℃。
60.根据权利要求59所述的应用，其特征在于，步骤e)中，所述化合物17和反应试剂的摩尔比为1:0.05～0.2；
和/或，步骤e)中，所述反应试剂为氯化钯；
和/或，步骤e)中，所述反应溶剂为甲醇；
和/或，步骤e)中，所述催化氢化反应的氢气压力为10～25atm；
和/或，步骤e)中，所述催化氢化反应的温度为10～30℃。
61.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤f)中，所述选择性氧化反应的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜、乙酸酐中的一种；
和/或，步骤f)中，所述选择性氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种；
和/或，步骤f)中，所述选择性氧化反应的温度为-78～40℃。
62.根据权利要求61所述的应用，其特征在于，步骤f)中，所述化合物18和氧化剂的摩尔比为1:3～5；
和/或，步骤f)中，所述氧化剂为2-碘酰苯甲酸；
和/或，步骤f)中，所述反应溶剂为二甲基亚砜；
和/或，步骤f)中，所述温度为0～30℃。
63.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤g)中，所述脱除甲氧基的过程中，采用的脱除试剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和樟脑磺酸中的一种；
和/或，步骤g)中，所述脱除甲氧基的过程中，采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中的一种；
和/或，步骤g)中，所述脱除甲氧基的反应温度为25～80℃。
64.根据权利要求63所述的应用，其特征在于，步骤g)中，所述化合物19和脱除试剂的摩尔比为1:2～4；
和/或，步骤g)中，所述脱除试剂为对甲苯磺酸；
和/或，步骤g)中，所述反应溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤g)中，所述脱除甲氧基的反应温度为40～70℃。
65.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，步骤h)中，所述催化氢化反应的反应试剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的一种；
和/或，步骤h)中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；
和/或，步骤h)中，所述催化氢化反应的氢气压力为1～20atm；
和/或，步骤h)中，所述催化氢化反应的温度为20～40℃。
66.根据权利要求65所述的应用，其特征在于，步骤h)中，所述化合物20和反应试剂的摩尔比为1:0.1～0.3
和/或，步骤h)中，所述反应试剂为钯碳；
和/或，步骤h)中，所述反应溶剂为甲醇；
和/或，步骤h)中，所述催化氢化反应的氢气压力为6～12atm；
和/或，步骤h)中，所述催化氢化反应的温度为20～30℃。
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