CN109071414A - 经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法 - Google Patents

经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109071414A
CN109071414A CN201780021769.3A CN201780021769A CN109071414A CN 109071414 A CN109071414 A CN 109071414A CN 201780021769 A CN201780021769 A CN 201780021769A CN 109071414 A CN109071414 A CN 109071414A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
solvent
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780021769.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109071414B (zh
Inventor
拉胡尔·巴勒劳
R·斯里德兰
希瓦吉·萨达希夫·坎德雷
加内什·苏亚卡特·德罗
基肖库马尔·史瓦吉朗·卡达姆
达尔尼达尔·穆德赫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sea Echo Co Ltd
Hikal Ltd
Original Assignee
Sea Echo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sea Echo Co Ltd filed Critical Sea Echo Co Ltd
Publication of CN109071414A publication Critical patent/CN109071414A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109071414B publication Critical patent/CN109071414B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种经改良的用于制备式(I)的酒石酸布托啡诺的方法。

Description

经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法
技术领域
本发明属于化学领域，更具体地说，本发明涉及使用新颖的中间体以非常安全、经济且用户友好的方法制备酒石酸布托啡诺(Butorphanol tartrate)。
背景技术
酒石酸布托啡诺(I)在化学上被称为酒石酸N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃，它是菲系列的吗啡喃型合成阿片类镇痛剂，对于治疗慢性疼痛和急性疼痛非常有效。肠胃外施用酒石酸布托啡诺比吗啡和大多数其他吗啡类似物更有效。酒石酸布托啡诺的肠胃外制剂及其用于缓解急性疼痛和慢性疼痛的用途首次公开于美国专利3,775,414(下文称为'414)和3,819,635(下文称为'635)中。酒石酸布托啡诺的肠胃外制剂可从Bristol-MyersLaboratories,Inc.以名称商购获得。酒石酸布托啡诺(I)的化学结构如下所示：
14-羟基吗啡喃衍生物的制备示意性地展示在方案(1)中并且公开于前述美国专利'414中。方案(1)由以下组成：借助于苯中的氢化钠(NaH)使7-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮与1,4-二溴丁烷缩合，产生了3,4-二氢-7-甲氧基-2,2-四亚甲基-1(2H)-萘酮，用四氢呋喃(THF)中的正丁基锂和乙腈处理3,4-二氢-7-甲氧基-2,2-四亚甲基-1(2H)-萘酮，得到了1-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,2四亚甲基-1-萘乙腈。用THF中的氢化铝锂(LAH或LiAlH4)还原该化合物以产生氢-2,2-四亚甲基-1-萘酚，然后异构化为4a-(2-氨基乙基)-1,2,3,4,4a,9-六氢-6-甲氧基-菲。通过与氯仿(CHCl3)中的溴反应来环化该胺，产生了3-甲氧基-9a-bromonrhasybanan氢溴酸盐(3-methoxy-9a-bromonrhasybananhydrobromide)，然后通过用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的碳酸氢钠(NaHCO3)处理进行脱溴化氢作用来异构化，产生了3-甲氧基-DELTA(8,14)-吗啡喃。用三氟乙酸酐进一步乙酰化产生了3-甲氧基-N-三氟乙酰基-DELTA(8,14)-吗啡喃，用二氯甲烷(DCM)中的间氯过苯甲酸(m-CPBA)环氧化3-甲氧基-N-三氟乙酰基-DELTA(8,14)-吗啡喃，产生了8,14-环氧-3-甲氧基-N-三氟乙酰基吗啡，用乙醇中的硼氢化钠(NaBH4)进一步处理8,14-环氧-3-甲氧基-N-三氟乙酰基吗啡，得到了8,14-环氧-3-甲氧基吗啡喃，为油状产物，用THF中的LiAlH4处理了8,14-环氧-3-甲氧基吗啡喃以打开环氧化物环并产生14-羟基-3-甲氧基吗啡喃。借助于DCM中的吡啶使14-羟基-3-甲氧基吗啡喃与环丁基碳酰氯缩合产生了N-环丁基羰基-14-羟基-3-甲氧基吗啡喃，用回流THF中的LiAlH4还原N-环丁基羰基-14-羟基-3-甲氧基吗啡喃产生了N-环丁基甲基-14-羟基-3-甲氧基吗啡喃。最后，通过用回流的48％溴化氢(HBr)处理使N-环丁基甲基-14-羟基-3-甲氧基吗啡喃脱甲基，以提供N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃。
方案-1
美国专利'414中公开的方法涉及使用7-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮化合物作为起始材料，其经历一系列反应步骤以最终形成布托啡诺，而本发明所涉及的方法中使用的起始材料：4-甲氧基苯乙酸与2-(1-环己烯基)乙胺化合物的反应经由新颖的中间体导致布托啡诺及其盐的形成。此外，美国专利'414中的方法没有公开布托啡诺的酒石酸盐的形成。
布托啡诺还可以通过Bristol-Myers公司的所述美国专利'635中描述的另一种替代性合成方法制备。所述美国专利'635的过程示意性地展示在如下所示的方案(2)中。
方案-2
因此，从上述方案可以看出，美国专利'635公开了制备布托啡诺的方法，所述方法包括使用7-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮化合物作为起始材料，其经历一系列反应步骤以形成布托啡诺。而在本发明的方法中涉及使用4-甲氧基苯乙酸和2-(1-环己烯基)乙胺以最终形成布托啡诺。应注意，美国专利'635中公开的方法中使用的起始材料是昂贵的，而本发明中使用的起始材料是经济上和商业上可用的。所述美国专利'414和'635公开了所有阶段的异构体的混合物，并涉及昂贵的最后一步拆分，这是一个主要缺点。本发明通过提供具有提高的产率和纯度的经济方法克服了该缺点。
Onda等人(Chem.Pharm.Bull.1973；21,2359-2365)报道了1-(对甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的环氧化以产生以下两种差向异构体环氧化物；
和由其产生的具有以下中间体的二醇
该论文中没有描述、预期或教导其中N-甲基是烷酰基的9,10-二醇的制备。现有技术具有某些缺点，本发明提供了一种经由新颖的环氧化物中间体合成14-羟基吗啡喃的新方法，其具有出乎意料的更好的结果，克服了现有技术的缺点。
Schnider和Hellerback(Helv.Chim.Acta.,1951；34,2218-2222)描述了由与本发明中使用的起始材料相同的起始材料制备吗啡喃。
Schnider、Brossi和Vogler(Helv.Chim.Acta.,1954；37,710-720)进一步描述了由与本发明中使用的起始材料相同的起始材料制备14-脱氧吗啡喃。
Schnider和Hellerback(Helv.Chim.Acta.,1950；33,1437-1448)描述了由与本发明中使用的起始材料相同的起始材料制备14-脱氧吗啡喃。这些现有技术没有联系或暗示可以通过该途径制备14β-羟基吗啡喃。
美国专利3,919,237公开了使用三氟化硼和质子/水合氢离子供体作为环化催化剂将下列化合物及其衍生物环化成吗啡喃类(morphinans)和吗啡喃(morphinan)。如此产生的化合物都没有14-羟基取代基。
美国专利4,052,389公开了使用三氟乙酸酐或甲酸乙酯或氯甲酸甲酯保护外消旋的1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉，而在本发明中，将1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉用扁桃酸拆分，并用二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)进一步保护，这与所述美国'389专利中涉及的方法不同。该专利的过程示意性地展示在如下所示的方案(3)中。
方案-3
US 4,115,389(下文称为美国专利'389)中公开的方法涉及使用dl-1-(对甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物作为起始材料，将其用DCM中的环丁基碳酰氯保护，产生了(±)-2-环丁基羰基-1-(对甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，将(±)-2-环丁基羰基-1-(对甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉用DCM中的间-氯过苯甲酸进一步环氧化，产生了(±)-2-环丁基羰基-9,10-环氧-1-(对甲氧基苄基)-全氢异喹啉。用THF中的15％高氯酸溶液处理该化合物以产生(±)-2-环丁基羰基-9α,10β-二羟基-1β-(对甲氧基苄基)-全氢异喹啉。将该化合物用THF中的LiAlH4还原以产生(±)-2-环丁基甲基-9α,10β-二羟基-1β-(对甲氧基苄基)-全氢异喹啉，然后通过与THF中的硼烷溶液和磷酸(H3PO4)反应而环化，产生了(±)-N-环丁基甲基-14β-羟基-3-甲氧基吗啡喃。用48％HBr溶液使该化合物脱甲基以产生布托啡诺，而本发明所涉及的方法中使用的起始材料：用boc酸酐保护(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉，经由新颖的中间体最终导致布托啡诺及其盐的形成。使用LiAlH4在工业上是不可行的，而且美国专利'389中公开的方法很麻烦，因此不能规模化。该专利的过程示意性地展示在如下所示的方案(4)中。
方案-4
美国专利2,634,292(下文称为美国专利'292)和美国专利2,634,273(下文称为美国专利'273)的过程示意性地展示在如下所示的方案(5)中。
方案-5
从方案(5)可以看出，美国专利'273公开的方法涉及环己烯-(1)-基-乙胺与苯乙酸的反应以形成相应的苯基乙酸(环己烯基-乙基)酰胺。然而，该方法通过不同的中间体进行，并且该专利没有建议将该方法用于布托啡诺。本发明与方案5中所示方法的不同之处在于：使用新颖的中间体并使用所述方法来获得布托啡诺。因此，现有技术中没有合适的方法用于以高产率和高纯度且经济地合成布托啡诺。因此，需要一种以高产率和高纯度合成布托啡诺的经济方法。
发明目标
本发明的一个目标是提供一种经改良的用于制备式(I)的化合物的方法，该方法简单、经济、用户友好且具有商业可行性。
本发明的另一个目标是提供一种制备式(I)的化合物的方法，该方法易于以商业规模实施，并且避免使用昂贵的试剂和有害的有机溶剂(S))，这使得本发明也是环保的。
本发明的另一个目标是提供一种以更高的产率和更高的化学和手性纯度制备式(I)的化合物的方法。
本发明的另一个目标是提供一种制备式(IVc)的化合物的方法，其中在反应过程中形成的式(IVd)的副产物可以重复使用并因此可再循环，这使得该方法在工业上更合适。
本发明的另一个目标是提供N-取代的-异喹啉衍生物的式(V)、式(VIa)和式(VIb)的新颖化合物。
本发明的另一个目标是提供制备N-取代的-异喹啉衍生物的式(V)、式(VIa)和式(VIb)的新方法。
发明概述
因此，本发明提供了一种经改良的用于制备式(I)的酒石酸布托啡诺的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适条件下反应来获得式(IV)的化合物；
(b)在合适的溶剂中使用合适的拆分剂拆分式(IV)的化合物，以获得式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物的混合物，以进一步获得式(IVc)的化合物和式(IVd)的化合物的混合物；
(c)在合适的溶剂中，在合适的碱存在的情况下，用二碳酸二叔丁酯保护式(IVc)的化合物，以得到式(V)的化合物；
(d)通过在合适的溶剂中用过氧酸将式(V)的化合物环氧化来获得式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物；
(e)通过在合适的有机溶剂中利用合适的酸进行酸催化的开环以及式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物的去保护来获得式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物；
(f)通过使式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物与环丁基甲基溴在合适的碱存在的情况下在合适的溶剂中反应来获得式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物；
(g)在存在无水酸且存在或不存在合适的有机溶剂的情况下，用硼烷环化式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物以获得式(IX)的化合物；
(h)在合适的溶剂中使用合适的脱甲基剂使式(IX)的化合物脱甲基以获得式(X)的布托啡诺；和
(i)通过在合适的有机溶剂中使用酒石酸，从式(X)的布托啡诺获得式(I)的酒石酸布托啡诺。
以下一般合成方案-I中阐释了上述方法：
发明详述
在下文中更充分地描述本发明。本发明可以体现为许多不同的形式，并且不应该被解释为限于本文所述的实施方式；相反，提供这些实施方式是为了使本公开满足适用的法律要求。在说明书和所附权利要求中使用时，“一个”、“一种”、“所述”和不使用数量词修饰包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。
本发明提供了一种使用新颖的中间体经由新颖的合成途径制备式(I)的酒石酸布托啡诺的经改良的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适条件下反应来获得式(IV)的化合物；
(b)在合适的溶剂中使用合适的拆分剂拆分式(IV)的化合物，以获得式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物的混合物，以进一步获得式(IVc)的化合物和式(IVd)的化合物的混合物；
(c)在合适的溶剂中，在合适的碱存在的情况下，用二碳酸二叔丁酯保护式(IVc)的化合物，以得到式(V)的化合物；
(d)通过在合适的溶剂中用过氧酸将式(V)的化合物环氧化来获得式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物；
(e)通过在合适的有机溶剂中利用合适的酸进行酸催化的开环以及式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物的去保护来获得式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物；
(f)通过使式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物与环丁基甲基溴在合适的碱存在的情况下在合适的溶剂中反应来获得式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物；
(g)在存在无水酸且存在或不存在合适的有机溶剂的情况下，用硼烷环化式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物以获得式(IX)的化合物；
(h)在合适的溶剂中使用合适的脱甲基剂使式(IX)的化合物脱甲基以获得式(X)的布托啡诺；和
(i)通过在合适的有机溶剂中使用酒石酸，从式(X)的布托啡诺获得式(I)的酒石酸布托啡诺。
本发明中使用的起始材料和关键中间体的列表如下：
因此，在本发明的一个实施方式中，步骤(a)的式(IV)的化合物是通过各个步骤获得的，例如通过本文所述的合适条件以原位方式进行缩合、环化和还原。在回流条件下使用有机溶剂使式(II)和(III)的化合物进行缩合。使用酸和有机溶剂使缩合的中间体环化，在合适的碱存在的情况下使用合适的还原剂还原进一步环化的中间体。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(a)和步骤(b)中使用的所述溶剂可以优选选自水、二甲苯、苯、甲苯、乙苯、环己烷等或这些溶剂的混合物；更优选地，步骤(a)的二甲苯以及步骤(b)的甲苯和水。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(a)中使用的所述酸是三氯氧化磷或任何其它合适的酸。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(a)中使用的所述还原剂可以优选地选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等或其混合物；更优选硼氢化钠。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(a)中使用的所述还原剂可被选择为硼氢化钠与碘的混合物等。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(a)、步骤(c)和步骤(f)的所述碱可以优选地选自有机碱或无机碱。所述有机碱选自吡啶或单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，它们进一步选自甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。所述无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等。步骤(a)中优选的碱是氢氧化钠，步骤(c)中优选的碱的是三乙胺，步骤(f)中优选的碱是碳酸氢钠。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(b)中使用的所述拆分剂是S(+)扁桃酸或任何合适的拆分剂。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(c)、步骤(d)、步骤(e)和步骤(h)中使用的所述溶剂是氯化溶剂，其可以优选地选自二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等或其混合物；更优选地，步骤(c)、步骤(d)、步骤(e)和步骤(h)中使用的所述溶剂是二氯甲烷。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(d)中使用的所述过氧酸是间氯过苯甲酸或任何合适的过氧酸。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(e)中使用的所述酸是硫酸(H2SO4)或任何合适的酸。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(e)中使用的所述溶剂可以优选地选自水，酮类溶剂如丙酮，甲基乙基甲酮(MEK)和甲基异丁基甲酮(MIBK)等或其混合物；更优选是丙酮和水。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(f)中使用的所述溶剂优选选自极性非质子溶剂或其混合物；更优选是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(g)中使用的所述酸是多磷酸。
在本发明的另一个实施方式中，其中步骤(g)中使用的所述溶剂是四氢呋喃或任何其他合适的溶剂，其为硼烷-四氢呋喃或任何其他硼烷-溶剂络合物的形式。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(h)中的所述脱甲基剂可以优选地选自连二硫酸钠、连二硫酸钾、连二硫酸钡、三溴化硼(BBr3)、三溴化磷(PBr3)等或其混合物；更优选是三溴化硼。
在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中使用的所述溶剂可以优选地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基甲酮和甲基异丁基甲酮等或其混合物；更优选是甲醇和丙酮。
在本发明的另一个实施方式中，其中本发明的所有步骤均可以优选地在0℃至环境温度或至回流温度下进行。
在本发明的另一个实施方式中，其中所有步骤或一些步骤可以以原位方式进行。更具体地，步骤(a)和(b)，步骤(c)、(d)和(e)以及步骤(g)和(h)以原位方式进行。
通过以下实施例进一步阐释本发明，但不应将其解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.0：1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉(IV)
在70℃至80℃下，向搅拌的在600mL二甲苯中的式(II)的4-甲氧基苯基乙酸(398.2g，2.396摩尔)溶液中缓慢加入式(III)的环己烯基乙胺(300.0g，2.395摩尔)。使用Dean-Stark装置使反应混合物回流以除去约40mL水。将反应混合物冷却至50℃至60℃，然后在60℃至70℃下缓慢加入三氯氧化磷(301.18g，1.964摩尔)，搅拌10分钟并在100℃至110℃下加热3.0小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃并用水(1800mL)提取，用50％苛性碱溶液将水溶液碱化至pH为5.0至5.5。在2-3小时内向反应混合物中加入硼氢化钠(33.5g，0.886摩尔)的水(67.5mL)溶液和50％苛性碱溶液(0.9mL)，并在25-30℃下搅拌5.0小时。加入甲苯(900mL)并使用50％苛性碱溶液(～165mL)将pH维持在8.5至9.0。将水层与反应混合物分离，用甲苯(1200mL)提取，与主有机层合并，用水(1200mL)洗涤并减压蒸发，得到了式(IV)的深棕色浓稠溶液(605.7g，产率为99％)。
实施例2.0：(R)和(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉-L-扁 桃酸盐(IVa)和(IVb)
在70℃至80℃下，向搅拌的在400mL二甲苯中的式(II)的4-甲氧基苯基乙酸(265.4g，1.5970摩尔)溶液中缓慢加入式(III)的环己烯基乙胺(200.0g，1.5970摩尔)。使用Dean-Stark装置使反应混合物回流以除去约23mL水。将反应混合物冷却至50℃至60℃，然后在60℃至70℃下缓慢加入三氯氧化磷(200.8g，1.3099摩尔)，搅拌10分钟并在100℃至110℃下加热3.0小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃并用水(1200mL)提取，将水溶液用甲苯(400mL)洗涤并用50％苛性碱溶液碱化至pH为5.0至5.5。在2-3小时内向反应混合物中加入硼氢化钠(31.19g，0.8244摩尔)的水(61mL)溶液和50％苛性碱溶液(0.8mL)，并在25-30℃下搅拌5.0小时。加入甲苯(600mL)并使用50％苛性碱溶液将pH维持在7.5至8.5。将水层与反应混合物分离，用甲苯(400mL)提取，与主有机层合并，并用水(800mL)和盐水(400mL)洗涤。向上述甲苯层中加入水(680mL)和S(+)-扁桃酸(158g，1.0382摩尔)并加热至75℃至80℃，持续1.0小时。将反应混合物逐渐冷却至25℃至30℃，过滤，用甲苯(200mL)洗涤并吸干。将湿固体化合物在50℃至55℃下真空干燥6-8小时，得到了式(IVa)和(IVb)的淡黄色固体化合物(228g，产率为34.86％)，HPLC纯度为59.50％，扁桃酸为40.5％，SOR+133.32°，测定为61.35％，式(IVc，S-异构体)的游离碱的手性纯度为98.63％，式(IVd，R-异构体)的游离碱的手性纯度为1.37％。
实施例3.0：(R)和(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉(IVc) 和(IVd)
向在甲苯(1017mL)和水(1017mL)中的式(IV)的外消旋化合物(616.0g，2.393摩尔)溶液中加入S(+)-扁桃酸(236.7g，1.555摩尔)并加热至75℃-80℃，持续1.0小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃，过滤，用甲苯(800mL)洗涤并吸干。向湿滤饼中加入水(1200mL)和甲苯(925mL)，并使用50％苛性碱溶液将pH维持在12.0-13.5。将有机层分离并减压蒸发，得到了浅黄色溶液(204.0g，产率为33％)，HPLC纯度为98％，SOR+146°，式(IVc，S-异构体)的手性纯度为98.72％，式(IVd，R-异构体)的手性纯度为1.28％。
实施例3.1：(R)和(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3A5,6,7,8-八氢-异喹啉(IVc)和(IVd)
在70℃至80℃下，向搅拌的在600mL二甲苯中的式(II)的4-甲氧基苯基乙酸(398.2g，2.396摩尔)溶液中缓慢加入式(III)的环己烯基乙胺(300.0g，2.395摩尔)。使用Dean-Stark装置使反应混合物回流以除去约40mL水。将反应混合物冷却至50℃至60℃，然后在60℃至70℃下缓慢加入三氯氧化磷(301.18g，1.964摩尔)，搅拌10分钟并在100℃至110℃下加热3.0小时。将反应混合物冷却至25℃至35℃并用水(1.8L)提取，用50％苛性碱溶液将水溶液碱化至pH为5.0至5.5。在2-3小时内向反应混合物中加入硼氢化钠(33.5g，0.886摩尔)的水(67.5mL)溶液和50％苛性碱溶液(0.9mL)，并在25℃-30℃下搅拌5.0小时。加入甲苯(900mL)并使用50％苛性碱溶液(～165mL)将pH维持在8.5至9.0。将水层与反应混合物分离，用甲苯(1200mL)提取，与主有机层合并，并用水(1200mL)洗涤。向分离的有机层中加入水(1020mL)、S(+)扁桃酸并加热至75℃至80℃，持续1.0小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃，过滤，用甲苯(800mL)洗涤并吸干。向湿滤饼中加入水(1200mL)和甲苯(925mL)并使用50％苛性碱溶液将pH维持在12.0至13.5。将有机层分离并减压蒸发，得了到浅黄色溶液(204.0g，产率为33％)，HPLC纯度为98％，SOR+146°，式(IVc，S-异构体)的手性纯度为98.72％，式(IVd，R-异构体)的手性纯度为1.28％。
实施例4.0：(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁 酯(V)
向搅拌的在二氯甲烷(760mL)中的式(IVc，190g，0.738摩尔)的(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉的溶液中加入三乙胺(111.8g，1.104摩尔)，并冷却至0℃至5℃。在0℃至5℃下向该反应混合物中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(177.2g，0.812摩尔)在二氯甲烷(190mL)中的溶液，并在25℃至30℃下搅拌2.0小时。将澄清的反应混合物用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并减压蒸发有机层，得到了式(V)的半固体化合物(253.3g至261.2g，产率为96％至99％)。
LCMS:358[M+H]+，HPLC纯度:97％至99％
1H-NMR:(CDCl3,400MHz)7.01-7.07(m,2H),6.79-6.81(d,J＝8.4Hz,2H).4.08-4.20(m,1H),3.76(s,3H),2.78-3.00(m,2H),2.62-2.73(m,1H),2.14-2.18(m,2H),1.84-1.91(m,3H),1.63-1.69(m,6H),1.34(m,3H),1.17(s,6H)。
实施例5.0：顺式:反式(S)-2-(4-甲氧基-苄基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[4.4.1.0* 1,6*]十一烷-3-羧酸叔丁酯(VIa和VIb)
在0℃至5℃下，向搅拌的在二氯甲烷(1200mL)中的(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(V，150.0g，0.419摩尔)溶液中批量加入间氯过苯甲酸(119.1g，0.690摩尔)，持续1.0小时。将反应混合物加温至25℃至30℃并搅拌2.0小时。过滤得到的固体，用1M亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠洗涤滤液直至泡腾停止。将有机层进一步用水、盐水洗涤，并减压蒸发，得到了浅棕色半固体化合物(150.0g，产率为95.7％)。使用己烷-乙酸乙酯流动相通过色谱技术分离这些化合物，以分离和表征新颖的中间体顺式(S)-2-(4-甲氧基-苄基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[4.4.1.0*1,6*]十一烷-3-羧酸叔丁酯(VIa，顺式-异构体)。
1H-NMR:(CDCl3,400MHz)7.12-7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.05(d,J＝8.4Hz,1H).6.73-6.77(m,2H),4.14-4.43(m,1H),3.61-3.88(m,1H),3.71(s,3H),2.68-2.90(m,3H),1.34-1.82(m,8H),1.30(s,4H),1.18(s,7H)
LCMS:374[M+H]+,HPLC纯度:71％。
反式(S)-2-(4-甲氧基-苄基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[4.4.1.0*1,6*]十一烷-3-羧酸叔丁酯(VIb，反式-异构体)
1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)7.06-7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.82-6.85(m,2H),4.23-4.37(m,1H),3.70(s,3H),3.16-3.40(m,1H),2.94-3.05(m,2H),2.72-2.80(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.39-1.83(m,6H),1.30(s,7H),1.16(s,5H)
LCMS:374[M+H]+,HPLC纯度:26％。
实施例6.0：顺式:反式(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇(VIIa 和VIIb)
将含有在丙酮(465mL)中的顺式:反式(S)-2-(4-甲氧基-苄基)-11-氧杂-3-氮杂-三环[4.4.1.0*1,6*]十一烷-3-羧酸叔丁酯(VIa和VIb，155.0g，0.415摩尔)溶液的反应混合物冷却至0℃至5℃并加入水(132.66mL)。在0℃至15℃以下，向反应混合物中逐滴加入浓硫酸(244.09g，2.489摩尔))并在40℃至45℃下加热3.0小时。将反应混合物冷却至0℃至5℃，加入水(1550mL)并使用低于20℃的50％苛性碱溶液(～115mL)将pH调节至12.0至12.5。将反应混合物加温至40℃至45℃，搅拌1.0小时，过滤，用水(775mL)洗涤并干燥，得到了(95.0g，产率为78.9％)米白色固体，HPLC纯度为78.11％(VIIb，反式-异构体)和19.89％(VIIa，顺式-异构体)。
实施例6.1：顺式:反式(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇(VIIa 和VIIb)
向搅拌的在二氯甲烷(840mL)中的式(IVa，210g，0.5128)的(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉-L-扁桃酸盐溶液中加入水(840mL)并用50％苛性碱溶液(～105g，1.3125摩尔)碱化至pH>12。将水层分离，用二氯甲烷(420mL)提取，并用水(630mL)、盐水(420mL)溶液洗涤合并的有机层。向分离的有机层中加入三乙胺(77.8g，0.769mol)并冷却至0℃至5℃。在0℃至5℃下，向反应混合物中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(123.13g，0.5641摩尔)的二氯甲烷(210mL)溶液，并在25℃至30℃下搅拌2.0小时。将反应混合物用水(630mL)淬灭，分离有机层并在搅拌条件下用1N HCl溶液酸化直至水溶液的pH变为4.0至5.0。分离有机层，用盐水(420mL)洗涤，并将分离的有机层冷却至0℃至5℃。在0℃至5℃下，向冷却的反应混合物中批量加入间氯过氧苯甲酸(140.11g，0.6150摩尔)，将其加温至25℃-30℃并进一步搅拌2.0小时。过滤固体，并用1M亚硫酸氢钠溶液(630mL×3)、5％碳酸氢钠溶液(630mL×3)、水(630mL)和盐水溶液(420mL)洗涤滤液。将有机层分离并减压蒸发，得到了浅棕色半固体化合物。向该半固体化合物中加入丙酮(567mL)，冷却至0℃-5℃并加入水(163mL)。在15℃以下，向反应混合物中逐滴加入浓硫酸(163.8mL，3.0830摩尔)，然后加温至40℃-45℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃-5℃并在0℃-5℃下加入水(2100mL)。使用50％苛性碱溶液将pH调节至12至13。将反应混合物过滤并用水(1050mL)洗涤。向湿滤饼中加入水(2100mL)并在40℃至45℃下加热1小时。将反应混合物在40℃至45℃下过滤，用水(1050mL)洗涤并在50℃至55℃下真空干燥，得到了式(VIIa，VIIb)的浅棕色至淡黄色固体(114.5g，产率为76.6％)，HPLC纯度为74.34％(S-异构体)、24.20％(R-异构体)。测定＝96.51％，硫酸灰分＝0.08％。
实施例7.0：顺式:反式(S)-2-环丁基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a, 8a-二醇(VIIIa和VIIIb)
在25℃至30℃下，向在DMF(100mL)中的式(VIIa和VIIb，25.0g，0.0857摩尔)的顺式:反式(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇溶液中加入碳酸氢钠(18.0g，0.214摩尔)、环丁基甲基溴(16.2g，0.112mol)。将反应混合物在100℃下加热并搅拌10小时。完成后，将反应混合物冷却至25℃-30℃并逐滴加入水(250mL)，持续30分钟。将反应混合物过滤，用水(125mL)洗涤并干燥(26.0g)，得到了粗制化合物。通过在5℃至10℃下与IPA(50mL)一起搅拌1.0小时来纯化粗制化合物。1.0小时后，将反应混合物过滤，用冷IPA(25mL)洗涤并干燥，得到了(22.6g，产率为73％)米白色固体，式(VIIIb，反式-异构体)的HPLC纯度为89.86％和式(VIIIa，顺式-异构体)的HPLC纯度为9.29％。
实施例7.1：顺式:反式(S)-2-环丁基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a, 8a-二醇(VIIIa和VIIIb)
在25℃至30℃下，向搅拌的在DMF(2.28升)中的式(VIIa和VIIb，570g，1.956摩尔)的(S)-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇的顺式:反式混合物的溶液中加入碳酸氢钠(410g，4.890摩尔)和环丁基甲基溴(378.9g，2.543摩尔)。将反应混合物在100℃至110℃下加热并搅拌10小时。将反应混合物冷却至25℃至30℃，在40℃以下逐滴加入水(5.7升)，过滤固体，用水(2.8升)洗涤。向粗制湿固体化合物中加入水(5.7升)并加热至40℃-45℃，另外搅拌1.0小时。将固体在40℃至45℃下过滤并用水(2.8升)洗涤，然后在50℃至55℃下真空干燥8.0小时。向粗制化合物中加入IPA(1.710升)并进一步加热回流1.0小时以澄清溶液。将反应混合物冷却至10℃-15℃，过滤，用冷IPA(570mL)洗涤，并在50℃至55℃下真空干燥5.0小时，得到了式(VIIIa，VIIIb)的浅棕色至淡黄色固体化合物(491g，产率为69.8％)，HPLC纯度为84.49％(S-异构体)、15.48％(R-异构体)，测定为99.55％，水分含量为0.09％，硫酸灰分为0.30％。
实施例8.0：N-环丁基甲基-14β-羟基-3-甲氧基吗啡喃(IX)
在25℃至30℃下，向顺式:反式(S)-2-环丁基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇(VIIIa和VIIIb，5.0g，0.014摩尔)中缓慢加入1M硼烷-THF溶液(16.8mL)并搅拌30分钟。在50℃下减压蒸发反应混合物中的溶剂，得到了浅棕色残余物。在40℃至45℃下向该残余物中加入无水多磷酸(75.0g，0.765摩尔)，持续6.0小时。将反应混合物冷却至5℃至10℃，逐滴加入水(75mL)，并使用液体氨水(115mL)将pH调节至8.0-9.0。用乙酸乙酯(50mL×3)提取反应混合物，并用水(75mL)和盐水(10mL)溶液洗涤合并的有机层。减压蒸发有机层，得到了(3.66g，产率为77％)式(IX)的浅棕色油状化合物，HPLC纯度为71.14％。
实施例9.0：N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃(X)
在0℃至5℃下，向冰冷却的在二氯甲烷(45.0mL)中的式(IX，4.5g，0.0132摩尔)的N-环丁基甲基-14β-羟基-3-甲氧基吗啡喃溶液中逐滴加入1M BBr3的二氯甲烷(26.4mL)溶液，并搅拌30分钟。将反应混合物加温至25℃-30℃并搅拌3.0小时。将反应混合物进一步冷却至0℃-5℃，加入水(22.5mL)并使用液体氨水(9.0mL)将pH调节至8.0-9.0。用二氯甲烷(45.0mL x 2)提取反应混合物，并用水(45.0mL)和盐水溶液(9.0mL)洗涤合并的有机层。减压蒸发有机层，得到了(4.67g)粗制化合物，为浅棕色固体。将粗制化合物在甲醇(9.0mL)中于0℃至5℃搅拌，过滤并干燥，得到了(2.51g，产率为59％)式(X)的米白色固体，HPLC纯度为98.38％。
例9.1：N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃(X)
在25℃至30℃下，向顺式:反式(S)-2-环丁基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-八氢-异喹啉-4a,8a-二醇(VIIIa和VIIIb，450g，1.2500摩尔)中缓慢加入1M硼烷-THF溶液(1.377L)并搅拌30分钟。在50℃下减压蒸发反应混合物中的溶剂，得到了浅棕色残余物。在40℃至45℃下向该残余物中加入无水磷酸(4.5Kg，45.92摩尔)并搅拌16.0小时。将反应混合物冷却至10℃-15℃并逐滴加入水(4.5L)。向反应混合物中加入二氯甲烷(4.5L)并使用25％液体氨水(6.9L)将pH调节至7.0至8.0。用二氯甲烷(2.250L)提取反应混合物，并用水(4.5L)、盐水(1.35L)溶液洗涤合并的有机层。将有机层冷却至0℃-5℃并在0℃-5℃下逐滴加入1MBBr3的二氯甲烷(2.5升)溶液。将反应混合物加温至25℃至30℃，搅拌3.0小时并进一步冷却至0℃-5℃，加入水(4.5L)并使用液体氨水将pH调节至8.0至9.0(450mL)。分离有机层，用二氯甲烷(2.25L)提取水层，用水(4.5L×2)洗涤合并的有机层并减压蒸发，得到了棕色粗制化合物。将粗制化合物在甲醇(900mL)中于25℃至35℃下搅拌，用丙酮(5.6L)中的活性炭处理，过滤，用二氯甲烷(280mL)洗涤，并进一步在50℃至55℃下干燥，得到了式(X)的米白色至白色粉末(125g，产率为30.5％)，HPLC纯度为99.87％，手性纯度为100％，测定为99.48％，硫酸灰分为0.09％，水分为含量0.15％。
实施例10.0：吗啡喃-3.14-二醇,17-(环丁基甲基)-,(-)-,[S-(R*,R*)]-2,3-二 羟基丁二酸盐(I)
在65℃下加热在甲醇(400mL)中的含有(-)-17-(环丁基甲基)-3,14b-二羟基吗啡喃(X，100g，0.305摩尔)的反应混合物。向反应混合物中加入D(-)酒石酸(45.83g，0.305mol)在热甲醇(200mL)中的溶液，并在65℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至40℃-45℃，加入丙酮(800mL)，冷却至25℃至30℃，搅拌，过滤固体，并在50℃至55℃下进一步干燥，得到了式(I)的白色粉末(127g，产率为87.08％)，HPLC纯度为97.22％(游离碱)，酒石酸纯度为2.73％，手性纯度为99.96％(S-异构体)、0.04％(R-异构体)，SOR:-64.76°。
实施例11.0：(R)1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉(lVd)
合并式(IVa)的实施例-2的甲苯洗涤液和主滤液，在25℃至30℃下使用50％苛性碱溶液(227g，2.840摩尔)将pH调节至12-13.5并搅拌30分钟。分离有机层，用甲苯(250mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在45℃至50℃下减压蒸发，得到了深棕色浓稠油状物(233g，产率为58.25％)，其为式(IVd)的R-异构体，HPLC纯度为90.86％，SOR:-92.63°。
实施例12.0：1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉(IV)
在-5℃至-10℃下，向搅拌的且冷却的在MTBE(500mL)中的(R)-1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-异喹啉(IVd，100g，0.3885摩尔)溶液中缓慢加入9％次氯酸钠溶液(256mL)。将反应混合物加温至5℃-10℃，搅拌2小时，进一步加温至20℃-25℃并搅拌2小时。分离有机层，用甲基叔丁基醚(400mL)提取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥并冷却至5℃-10℃，缓慢加入在甲醇(300mL)中的氢氧化钾(116.84g，2.0820摩尔)溶液。将反应混合物加温至20℃-25℃并搅拌2小时，加入水(300mL)并进一步冷却至5℃-10℃。缓慢加入硼氢化钠(25.86g，0.6830摩尔)和NaOH(8g，0.1990摩尔)在水(200mL)中的溶液，将反应混合物加温至20℃-25℃并搅拌2小时。分离有机层，用甲基叔丁基醚(400mL)提取水层，将合并的有机层用水(400mL)洗涤，减压蒸发，得到了棕色浓稠的粘性物质(83g，产率为83％)，其为式(IV)的外消旋化合物，手性纯度：50.43％S-异构体，49.57％R-异构体。
实质性优势和工业适用性
(1)本发明的方法是安全的，产生更高的化学纯度和更高产率的式(I)的化合物，并且许多步骤以原位方式进行。
(2)本发明的方法避免了试剂和有机溶剂的过量使用，从而通过减轻环境负荷来促进绿色化学并确保更清洁的环境。
(3)本发明的方法避免了使用苯等溶剂，这些溶剂对环境有害并且实际上非常危险。
(4)本发明的方法使用可以再循环和重复使用的中间体和溶剂，从而使该方法更经济且在工业上和商业上可行。
(5)本发明的方法是一种简单的方法，其避免了更多的操作，从而缩短了反应时间并减少了劳动力。

Claims (22)

1.一种经改良的用于制备式(I)的酒石酸布托啡诺的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物在合适条件下反应来获得式(IV)的化合物；
(b)在合适的溶剂中使用合适的拆分剂拆分式(IV)的化合物，以获得式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物的混合物，以进一步获得式(IVc)的化合物和式(IVd)的化合物的混合物；
(c)在合适的溶剂中，在合适的碱存在的情况下，用二碳酸二叔丁酯保护式(IVc)的化合物，以得到式(V)的化合物；
(d)通过在合适的溶剂中用过氧酸将式(V)的化合物环氧化来获得式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物；
(e)通过在合适的有机溶剂中利用合适的酸进行酸催化的开环以及式(VIa)的化合物和式(VIb)的化合物的混合物的去保护来获得式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物；
(f)通过使式(VIIa)的化合物和式(VIIb)的化合物的混合物与环丁基甲基溴在合适的碱存在的情况下在合适的溶剂中反应来获得式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物；
(g)在存在无水酸且存在或不存在合适的有机溶剂的情况下，用硼烷环化式(VIIIa)的化合物和式(VIIIb)的化合物的混合物以获得式(IX)的化合物；
(h)在合适的溶剂中使用合适的脱甲基剂使式(IX)的化合物脱甲基以获得式(X)的布托啡诺；和
(i)通过在合适的有机溶剂中使用酒石酸，从式(X)的布托啡诺获得式(I)的酒石酸布托啡诺。
2.如权利要求1所述的方法，其中所有所述步骤或所述步骤中的一些以原位方式进行；更特别地，所述步骤(a)和(b)，步骤(c)、(d)和(e)以及步骤(g)和(h)以原位方式进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述合适条件包括：在回流条件下使用有机溶剂使式(II)的化合物与式(III)的化合物缩合，在有机溶剂中使用酸环化，以及在合适的碱存在的情况下用合适的还原剂进一步还原。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和步骤(b)中使用的所述溶剂优选选自水、二甲苯、苯、甲苯、乙苯、环己烷或这些溶剂的混合物；更优选地，步骤(a)的二甲苯以及步骤(b)的甲苯和水的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中使用的所述酸是三氯氧化磷。
6.如权利要求3所述的方法，其中步骤(a)中使用的所述还原剂优选选自硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂；更优选地，硼氢化钠。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)、步骤(c)和步骤(f)的所述碱优选选自有机碱或无机碱。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机碱选自吡啶或单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，其进一步选自甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺；并且所述无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾。
9.如权利要求7所述的方法，其中步骤(a)中优选的碱是氢氧化钠，步骤(c)中优选的碱的是三乙胺，步骤(f)中优选的碱是碳酸氢钠。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述拆分剂是S(+)扁桃酸。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)、步骤(d)、步骤(e)和步骤(h)中使用的所述溶剂是氯化溶剂，其优选选自二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或其混合物；更优选地，二氯甲烷。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中使用的所述过氧酸是间氯过苯甲酸。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中使用的所述酸是硫酸。
14.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中使用的所述溶剂优选选自酮溶剂，例如水、丙酮、甲基乙基甲酮和甲基异丁基甲酮或其混合物；更优选地，丙酮和水。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)中使用的所述溶剂优选选自极性非质子溶剂或其混合物；更优选地，N,N-二甲基甲酰胺。
16.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)中使用的所述酸是多磷酸。
17.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)中使用的所述溶剂是四氢呋喃，其为硼烷-四氢呋喃络合物的形式。
18.如权利要求1所述的方法，其中步骤(h)中的所述脱甲基剂优选选自连二硫酸钠、连二硫酸钾、连二硫酸钡、三溴化硼、三溴化磷或其混合物；更优选地是三溴化硼。
19.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中使用的所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基甲酮和甲基异丁基甲酮或其混合物；更优选地是甲醇和丙酮。
20.一种式(V)的化合物
21.式(VIa)和式(VIb)的化合物
22.式(V)、(VIa)和(VIb)的化合物用于制备布托啡诺及其盐的用途
CN201780021769.3A 2016-03-29 2017-03-27 经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法 Active CN109071414B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201621010777 2016-03-29
IN201621010777 2016-03-29
PCT/IN2017/050112 WO2017168444A1 (en) 2016-03-29 2017-03-27 An improved process for the preparation of butorphanol tartrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109071414A true CN109071414A (zh) 2018-12-21
CN109071414B CN109071414B (zh) 2021-11-05

Family

ID=59963601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780021769.3A Active CN109071414B (zh) 2016-03-29 2017-03-27 经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10544101B2 (zh)
EP (1) EP3436425B1 (zh)
JP (1) JP6980687B2 (zh)
KR (1) KR20180129854A (zh)
CN (1) CN109071414B (zh)
AU (1) AU2017242268A1 (zh)
CA (1) CA3019491A1 (zh)
CL (1) CL2018002756A1 (zh)
IL (1) IL261986B (zh)
MX (1) MX2018011877A (zh)
PH (1) PH12018550165A1 (zh)
WO (1) WO2017168444A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112142668A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法
CN112159356A (zh) * 2020-10-09 2021-01-01 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体副产物的消旋回收方法
CN116818928A (zh) * 2023-04-28 2023-09-29 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种酒石酸布托啡诺注射液中杂质的分离检测方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109694348B (zh) * 2018-11-12 2022-07-05 江苏宝众宝达药业股份有限公司 一种右美沙芬中间体拆分母液中回收物料的消旋回收方法
CN114685370A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 成都苑东生物制药股份有限公司 一种酒石酸布托啡诺晶型i及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634273A (en) * 1949-07-29 1953-04-07 Hoffmann La Roche 1-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-quinolines and method for their production
US3775414A (en) * 1972-05-10 1973-11-27 Bristol Myers Co Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US3980641A (en) * 1975-07-31 1976-09-14 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans
US4058531A (en) * 1976-03-23 1977-11-15 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4139534A (en) * 1977-02-17 1979-02-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
CN102977021A (zh) * 2012-11-29 2013-03-20 威海迪之雅医药化工开发有限公司 一种氢溴酸右美沙芬的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634273A (en) * 1949-07-29 1953-04-07 Hoffmann La Roche 1-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-quinolines and method for their production
US3775414A (en) * 1972-05-10 1973-11-27 Bristol Myers Co Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US3980641A (en) * 1975-07-31 1976-09-14 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans
US4058531A (en) * 1976-03-23 1977-11-15 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US4139534A (en) * 1977-02-17 1979-02-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
CN102977021A (zh) * 2012-11-29 2013-03-20 威海迪之雅医药化工开发有限公司 一种氢溴酸右美沙芬的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FREDERICK C.COPP 等: "A Novel Ring Closure leading to 3,9-Dihydroxyaporphines(3,9-Dihydroxy-4H-dibenzo[de,g]quinolines).Part 2", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY,PERKIN TRANSACTIONS 1:ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY》 *
R.DANIEL LITTLE 等: "A Stereoselective Total Synthesis of 14-Hydroxymorphinans.Grewe Approach", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
田洪涛 等: "右甲吗喃的合成工艺研究", 《今日药学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112142668A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法
CN112159356A (zh) * 2020-10-09 2021-01-01 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体副产物的消旋回收方法
CN116818928A (zh) * 2023-04-28 2023-09-29 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种酒石酸布托啡诺注射液中杂质的分离检测方法
CN116818928B (zh) * 2023-04-28 2024-04-19 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种酒石酸布托啡诺注射液中杂质的分离检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017242268A1 (en) 2018-10-25
WO2017168444A1 (en) 2017-10-05
EP3436425A1 (en) 2019-02-06
US20190112273A1 (en) 2019-04-18
CL2018002756A1 (es) 2019-02-01
JP2019511508A (ja) 2019-04-25
EP3436425A4 (en) 2019-09-04
CN109071414B (zh) 2021-11-05
PH12018550165A1 (en) 2019-05-15
EP3436425B1 (en) 2021-01-06
KR20180129854A (ko) 2018-12-05
US10544101B2 (en) 2020-01-28
MX2018011877A (es) 2019-03-06
JP6980687B2 (ja) 2021-12-15
IL261986A (en) 2018-10-31
IL261986B (en) 2021-03-25
CA3019491A1 (en) 2017-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109071414A (zh) 经改良的用于制备酒石酸布托啡诺的方法
WO2017016960A1 (en) Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
CN103980275B (zh) 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法
CN114423764B (zh) 一种中间体及其制备方法和应用
EP2227454B1 (en) Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative
ES2375334T3 (es) Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso.
WO2012131629A1 (en) A process for preparation of intermediate of moxifloxacin
CN103965059B (zh) 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法
EP2628728B1 (en) Process for the optical resolution of 1-(4-methoxybenzyl)-octahydroisoquinoline
CN112920119A (zh) 阿朴菲类生物碱的制备方法
CN110627768B (zh) 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法
CN113845478B (zh) 一种中间体及其制备方法和应用
CN114560859B (zh) 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN112812112B (zh) 异喹啉类生物碱左旋紫堇达明的制备方法
WO2022127320A1 (zh) 一种中间体及其制备方法和应用
CN106674222A (zh) 一种手性三环酮胺化合物及其合成方法和应用
CN116444433A (zh) 一种右美沙芬的制备方法
CN116283623A (zh) 一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用
CN106632041A (zh) 一种酒石酸左洛啡烷的制备方法
Lee Department of Biochemistry, College of Natural Science, Dongguk University, Gyeongju, Gyeongbuk 780-714, Korea Received August 6, 2002

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant