CN106632041A - 一种酒石酸左洛啡烷的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，属于药物与化学合成技术领域。该方法以对甲氧基苯乙酸和2‑（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler‑Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N‑烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应。此方法以高收率、高纯度得到酒石酸左洛啡烷及各中间体，可作为工业化方法进行大规模生产。

Description

一种酒石酸左洛啡烷的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种用于阿片类拮抗剂且属于吗啡喃类化合物的酒石酸左洛啡烷的制备方法。

背景技术

临床上，急性毒品中度解救药物，有以下几种：1纳洛酮（naloxone） 可静脉、肌内、皮下或气管内给药。阿片类中毒伴呼吸衰竭者，立即静注纳洛酮2mg；必要时反复，阿片成瘾中毒者3～l0分钟反复，非成瘾中毒者2～3分钟反复运用，总剂量达20mg仍有效时应留意合并非阿片类毒品（如巴比妥等）中毒、头部内伤、其他中枢神经零碎疾病和严重缺氧性脑损害。长半衰期阿片类（如美沙酮）或强效阿片类（如芬太尼）中毒时，需静脉输注纳洛酮；2纳美芬（nalmefene） 治疗吗啡中毒优于纳洛酮，给药途径多，作用时间长，不良反应少。尚可用于乙醇中毒。0.1～0.5mg，静注，2～3分钟渐增剂量，最大剂量1.6mg/次；3烯丙吗啡（纳洛芬，nalorphine） 化学结构与吗啡类似，对吗啡有直接拮抗作用，用于吗啡及其衍生物或其他镇痛药急性中毒的治疗。5～10mg，肌注或静注，必要时每20分钟反复，总量不超过40mg；4左洛啡烷（Levallorphan，烯丙左吗南） 为阿片拮抗药，能逆转阿片中毒惹起的呼吸抑制，初次1～2mg静脉注射，继而5～15分钟注射0.5mg，连用1～2次；5纳曲酮（naltrexone） 系羟氢吗啡酮衍生物，与纳洛酮结构类似，与阿片受体亲和力强，能完全阻断外源性阿片物质与阿片受体结合，与μ受体亲和力是纳洛酮的3.6倍。其作用强度2倍于纳洛酮，17倍于烯丙吗啡。口服吸收迅速，半衰期4～10小时，作用持续时间24小时，次要代谢物和原形由肾脏排除。试用于阿片类药中毒的解毒和预防复吸。引荐用量50mg/d。

酒石酸左洛啡烷（化学名为17－烯丙基吗啡喃－3－醇单酒石酸盐）及酒石酸左洛啡烷注射液，最早由武田薬品工業株式会社研发并上市，临床用于拮抗麻药的呼吸抑制等解救，本品是众所周知的麻醉阿片类镇痛药，隶属于吗啡喃的一类化合物，其结构式如下：

分子式为C₁₉H₂₅NO·C₄H₆O₆，分子量为433.49，具有三个手性中心，分别为9β、13β及15β碳。其理化性质如下：溶解性见下表：

熔点为174℃～178℃；pKa=10.36（酸根）、9.41（碱根）；分配系数：3.48；比旋度：-37.0°～-39.2°（干燥的酒石酸左洛啡烷0.2g，10ml水，100mm）；pH值：3.3～3.8（0.2g/20ml水）；吸湿性：相对湿度60%以上无吸湿性。

有关酒石酸左洛啡烷的制备方法，公开的文献报道，极少，其中US3914232、US3914233及US3914234，公开的均以对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler-Napieralski成环反应、亚胺还原、N-酰化、Grewe环化反应、去酰化、醚键水解、拆分、N-烷基化，制得左洛啡烷，描述的技术路线如下：

该方法中，最大的缺点是制备的酒石酸左洛啡烷含有大量的内异构体，不符合临床药用标准，同时，拆分收率极低，结晶困难，很难大量生产。

文献《Analytical Profiles of Drug Substances》，1973， 2(5):339～361，没有描述具体步骤，但公开的技术路线如下：

该方法，起始原料难得，虽没公开具体操作步骤及参数，但Grewe环化反应中采用经典了磷酸作环化酸，杂质非常多，反应复杂，后处理极其困难。

CN101006060公开了酒石酸左洛啡烷的结晶方法，尚未公开合成工艺。

因此，本领域仍然需要有酒石酸左洛啡烷的合成方法，期待这种方法具有一个或多个方面的有益效果。

发明内容

在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成酒石酸左洛啡烷一种制备方法。

本发明的目的在于提供一种新的制备酒石酸左洛啡烷的方法，期待这种方法具有以下至少一个方面的优点：起始原料易得、成本低廉、合成步骤短、收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、废气废渣废酸少、环境友好、适用于工业化生产、杂质例如内异构体含量低或无等。本发明出人意料地发现，具有本发明合成步骤特征的方法可以获得上述至少一个方面的优点。本发明基于此发现而得以完成。

本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的：

以对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler-Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N-烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应制得酒石酸左洛啡烷，技术路线如下：

具体反应步骤为：

a、Ⅱ的制备：

对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺在非质子极性溶剂中，适宜温度下用N,N'-羰基二咪唑处理，酰化缩合反应完毕加水淬灭，再经溶剂萃取、干燥、浓缩制得中间体Ⅱ（白色粉末状固体）；

b、Ⅲ的制备：

中间体Ⅱ和溶剂用脱水剂在一定反应温度下进行Bischler-Napieralski环合反应，反应结束，倒入冰水中，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩等操作即得中间体Ⅲ（无色油状液体）；

c、Ⅳ的制备：

中间体Ⅲ在醇类溶剂中用浓氢氧化钠溶液碱化后用硼氢化钠还原胺化，反应完毕，经减压浓缩、加水稀释、萃取、干燥、浓缩得到中间体Ⅳ（白色粉末状固体）；

d、Ⅴ的制备：

中间体Ⅳ在48%的氢溴酸溶液中进行水解脱甲基，反应完毕，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩即得中间体Ⅴ（无色油状液体）；

e、Ⅵ的制备：

中间体Ⅴ在溶剂中，用拆分剂进行拆分，经结晶、过滤、溶剂、碱化、萃取、干燥、浓缩等操作制得中间体Ⅵ（无色油状液体）；

f、Ⅶ的制备：

中间体Ⅵ在酮类溶剂下，用无机碱作碱化剂，和3-溴丙烯进行N-烷基化，经过系列后处理制得中间体Ⅶ（白色粉末状固体）；

g、Ⅷ的制备：

中间体Ⅶ在环化酸下进行Grewe环化反应，反应完毕，加水稀释，经过碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶等操作制得中间体Ⅷ（白色结晶）；

h、Ⅰ的制备：

中间体Ⅷ和酒石酸中成盐即得酒石酸左洛啡烷Ⅰ。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

制备中间体Ⅱ时，非质子极性溶剂选自乙腈或DMF中的一种，反应温度选自60～70℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种；制备中间体Ⅲ时，溶剂选自乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚中的一种，优选乙二醇二甲醚，脱水剂选自POCl₃/P₂O₅体系或(COCl)₂/FeCl₃体系中的一种，优选POCl₃/P₂O₅体系，反应温度选自70～90℃，优选80～85℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种；制备中间体Ⅳ时，醇类溶剂选自甲醇或乙醇，浓氢氧化钠溶液为30%～50%，加硼氢化钠时反应温度为-5～10℃，优选0～5℃，硼氢化钠加毕后反应温度为15～20℃，萃取溶剂选自乙醚或异丙醚；制备中间体Ⅴ时，反应温度选自85～95℃，碱化试剂选择10%～15%的氢氧化钠溶液，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种；制备Ⅵ时，拆分剂选自L(+)-酒石酸，拆分溶剂选自甲醇或乙醇，优选乙醇，碱化溶剂选自浓氨水，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种；制备Ⅶ时，酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，优选丙酮，无机碱选自碳酸钠细粉或碳酸钾细粉，优选碳酸钾细粉；制备Ⅷ时，环化酸选自甲磺酸/醋酐体系或三氟甲磺酸/醋酐体系，优选三氟甲磺酸/醋酐体系，反应温度选自35～40℃；制备酒石酸左洛啡烷时，溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，优选丙酮，成盐温度优选45～50℃。

另外，我们在研究过程中发现，制备中间体Ⅱ时，通常采用直接酰化法或酰氯法（二氯亚砜、三氯化磷等卤化试剂酰化），我们经过大量研究，直接酰化法杂质难以去除，酰氯法产生大量胶状未知物，后处理困难；经典的Bischler-Napieralski成环反应制备中间体Ⅲ时，通常采用三氯氧磷法或三氯化铝法作为脱水剂，但本中间体Ⅲ采用以上方法，收率极低，我们采用了POCl₃/P₂O₅体系或(COCl)₂/FeCl₃体系中的一种，收率高，环合杂质少，反应温度适宜；同时，Bischler-Napieralski成环反应的溶剂选择至关重要，我们按照通常的溶剂体系，如甲苯、氯苯、二恶烷、二氯甲烷等，均不能友好地完成反应，采用乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，产生了意外惊喜；制备中间体Ⅳ时，采用了硼氢化钠的醇溶剂体系，很温和地、高纯度高收率得到目标物；制备中间体Ⅴ时，我们筛选了合适的氢溴酸浓度及用量，并采用了合理的后处理方法；制备中间体Ⅵ时，当拆分剂为L(+)-酒石酸，拆分的产品ee值>99.4%；制备Ⅷ时，环化酸研究了磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、甲磺酸、乙磺酸、强酸性阴离子交换树脂、固体超强酸等这的一种或几种混合，发现，要不不反应，要不反应不完全，要不产生大量内异构体，同时有点反应比较剧烈，很难控制，最后，当选自甲磺酸/醋酐体系或三氟甲磺酸/醋酐体系，尤其三氟甲磺酸/醋酐体系时，具体意想不到效果。

与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明提供了一种新的制备酒石酸左洛啡烷的方法，该方法经过大量创造性劳动，优化了合成路线的合理性，使反应步骤紧凑，所使用的试剂安全和便宜易得，其采用了温和的反应条件和简单的后处理方法，提高合成路线的总收率，降低生产成本，更适用于工业化放大生产。特别是，本发明方法具有以下至少一个方面的优点：起始原料易得、成本低廉、合成步骤短、收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、废气废渣少，废酸少、环境友好、杂质例如内异构体含量低或无等。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

实施例1：中间体Ⅱ的合成

对甲氧基苯乙酸216g（1.3mol）、乙腈1700ml，N,N'-羰基二咪唑227g（1.4mol），加热至60～65℃，搅拌反应1h后，加入2-（环己烯基）乙胺 163g（1.3mol），温度维持在60～65℃，搅拌反应3h，TLC鉴别反应终点，反应完毕，冷却至室温，加入纯化水260ml，搅拌15min，过滤，滤液用二氯甲烷（500ml×3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物加入环己烷1200ml，0～5℃下搅拌30min，过滤，固体用适量环己烷洗涤，在P₂O₅干燥剂下真空30～35℃干燥6h，得345g白色粉末状固体中间体Ⅱ，收率97.2%，Mp：56.8～57.3℃，纯度99.2%（HPLC归一法）。

实施例2：中间体Ⅲ的合成

中间体Ⅱ310g（1.13mol）、乙二醇二甲醚3200ml，搅拌悬浮下，加入POCl₃（三氯氧磷）1687g（11.1mol）和P₂O₅ 120g，搅拌下加热至80～85℃，在此温度下反应7h，TLC别反应终点，反应完毕，减压浓缩至近干，向残留物中缓慢加入冰水，用浓氨水调节溶液的pH至8～9，水层用二氯甲烷（800ml×3）萃取，合并有机层，用纯化水（30ml×2）洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得257g无色油状液体中间体Ⅲ，收率89.0%，该中间体Ⅲ不稳定，直接进行下一步。

实施例3：中间Ⅳ的合成

中间体Ⅲ257g（1.0mol）、乙醇1800ml，冷却至0～5℃，分批加入硼氢化钠151g（4.0mol），2h内加毕，然后升温至15～20℃，搅拌反应9h，反应完毕，减压浓缩至干，先加入0.5mol/L的盐酸溶液95ml溶解，加入异丙醚1600ml，搅拌下，用40%的氢氧化钠溶液pH至8，静置分层，水层用异丙醚（150ml×3）萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得250g白色粉末状固体中间体Ⅳ，收率97.1%，Mp：199～201℃，纯度99.6%（HPLC归一法）。

实施例4：中间Ⅴ的合成

中间体Ⅳ230g（0.894mol）、48%氢溴酸溶液2300ml，搅拌加热至85～95℃，反应17h，反应完毕，冷却至室温，用15%的氢氧化钠溶液调节pH至7～7.5，甲苯（1500ml×3）萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得194g无色油状液体中间体Ⅴ，收率89.2%，纯度94.8%（HPLC归一法）。

实施例5：中间Ⅵ的合成

中间体Ⅴ190g（0.78mol）、L(+)-酒石酸150g（1.0mol）、乙醇1900ml，加热至65～70℃，搅拌6h，静置冷却，再於0～5℃下放置10h，过滤，固体用适量乙醇洗涤，得到的固体，用乙醇重结晶乙醇，所得的固体，加入纯化水中，用浓氨水调节pH至7～7.5，甲苯（1500ml×3）萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得78g无色油状液体中间体Ⅵ，收率41%，ee值99.9%，纯度99.7%（HPLC归一法）。

实施例6：中间Ⅶ的合成

中间体Ⅵ70g（0.288mol）、丙酮1400ml、研磨成细粉的碳酸钾41g（0.29mol），剧烈搅拌下，加入3-溴丙烯36g（0.3mol），搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，异丙醇重结晶，得72g白色粉末状固体中间体Ⅶ，收率88.0%，Mp：99～101℃，纯度96.5%（HPLC归一法）。

实施例7：中间体Ⅷ的合成（左洛啡烷）

氩气保护下，中间体Ⅶ65g（0.23mol）、三氟甲磺酸207g（1.38mol）、醋酐40ml，搅拌加热至35～40℃，反应6h，反应完毕，冷却至室温，加入1400ml冰水，搅拌下用浓氨水调节溶液pH至7～7.5，甲苯（800ml×3）萃取，合并有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用甲醇-异丙醚重结晶，得53g白色结晶中间体Ⅷ，收率82%，Mp：181～183℃，纯度97.1%（HPLC归一法）。

实施例8：Ⅰ的合成（酒石酸左洛啡烷）

中间体Ⅷ50g（0.176mol）、丙酮250ml，加热至45～50℃，搅拌下加入酒石酸26g（0.176mol）的52ml的丙酮溶液，维持该温度下搅拌2h，冷却至0～5℃放置10h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空60～65℃干燥5h，得74g白色粉末状固体Ⅰ酒石酸左洛啡烷，收率96.4%，Mp：173～175℃，纯度99.7%（HPLC归一法）。

Claims (9)

1.一种酒石酸左洛啡烷（I）的制备方法，结构式为：

其特征在于以对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺为起始原料经酰化缩合、Bischler-Napieralski成环反应、亚胺还原、醚键水解、拆分、N-烷基化、Grewe环化反应及成盐共九步反应制得酒石酸左洛啡烷，技术路线如下：

具体反应步骤为：

a、Ⅱ的制备：

对甲氧基苯乙酸和2-（环己烯基）乙胺在非质子极性溶剂中，适宜温度下用N,N'-羰基二咪唑处理，酰化缩合反应完毕加水淬灭，再经溶剂萃取、干燥、浓缩制得中间体Ⅱ（白色粉末状固体）；

b、Ⅲ的制备：

中间体Ⅱ和溶剂用脱水剂在一定反应温度下进行Bischler-Napieralski环合反应，反应结束，倒入冰水中，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩等操作即得中间体Ⅲ（无色油状液体）；

c、Ⅳ的制备：

中间体Ⅲ在醇类溶剂中用浓氢氧化钠溶液碱化后用硼氢化钠还原胺化，反应完毕，经减压浓缩、加水稀释、萃取、干燥、浓缩得到中间体Ⅳ（白色粉末状固体）；

d、Ⅴ的制备：

中间体Ⅳ在48%的氢溴酸溶液中进行水解脱甲基，反应完毕，经碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩即得中间体Ⅴ（无色油状液体）；

e、Ⅵ的制备：

中间体Ⅴ在溶剂中，用拆分剂进行拆分，经结晶、过滤、溶剂、碱化、萃取、干燥、浓缩等操作制得中间体Ⅵ（无色油状液体）；

f、Ⅶ的制备：

中间体Ⅵ在酮类溶剂下，用无机碱作碱化剂，和3-溴丙烯进行N-烷基化，经过系列后处理制得中间体Ⅶ（白色粉末状固体）；

g、Ⅷ的制备：

中间体Ⅶ在环化酸下进行Grewe环化反应，反应完毕，加水稀释，经过碱化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶等操作制得中间体Ⅷ（白色结晶）；

h、Ⅰ的制备：

中间体Ⅷ和酒石酸中成盐即得酒石酸左洛啡烷Ⅰ。

2.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅱ时，非质子极性溶剂选自乙腈或DMF中的一种，反应温度选自60～70℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种。

3.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅲ时，溶剂选自乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚中的一种，优选乙二醇二甲醚，脱水剂选自POCl₃/P₂O₅体系或(COCl)₂/FeCl₃体系中的一种，优选POCl₃/P₂O₅体系，反应温度选自70～90℃，优选80～85℃，萃取溶剂选自甲苯或二氯甲烷中的一种。

4.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅳ时，醇类溶剂选自甲醇或乙醇，浓氢氧化钠溶液为30%～50%，加硼氢化钠时反应温度为-5～10℃，优选0～5℃，硼氢化钠加毕后反应温度为15～20℃，萃取溶剂选自乙醚或异丙醚。

5.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备中间体Ⅴ时，反应温度选自85～95℃，碱化试剂选择10%～15%的氢氧化钠溶液，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种。

6.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅵ时，拆分剂选自L(+)-酒石酸，拆分溶剂选自甲醇或乙醇，优选乙醇，碱化溶剂选自浓氨水，萃取溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种。

7.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅶ时，酮类溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，优选丙酮，无机碱选自碳酸钠细粉或碳酸钾细粉，优选碳酸钾细粉。

8.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备Ⅷ时，环化酸选自甲磺酸/醋酐体系或三氟甲磺酸/醋酐体系，优选三氟甲磺酸/醋酐体系，反应温度选自35～40℃。

9.权利要求1所述的一种酒石酸左洛啡烷的制备方法，其特征在于制备酒石酸左洛啡烷时，溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，优选丙酮，成盐温度优选45～50℃。