CN103275076B - 一种s-(+)-3-奎宁醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：A）将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；B）在步骤A）得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；C）将步骤B）得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt%。

Description

一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，尤其涉及一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法。

背景技术

S-(+)-3-奎宁醇是重要的药物中间体和手性化合物，可用于合成血清素受体拮抗剂药物和抗胆碱药物，用于治疗临床化疗或放疗引起的恶心和呕吐等，还可治疗适应症和有机磷杀虫剂毒素引起的不良反应。

目前，S-(+)-3-奎宁醇主要通过以下方法进行合成：将3-奎宁酮经硼氢化钾还原，再与醋酐成酯，然后与D-(-)-酒石酸成盐，再经水解得到S-(+)-3-奎宁醇；或者将3-奎宁酮经硼氢化钾还原，然后与乙酰氯成酯，再经水解得到S-(+)-3-奎宁醇。但是这两条路线操作繁琐、周期长、成本高，工业化难度较大，且反应产率较低，制备的S-(+)-3-奎宁醇纯度较低。而制备R-（-）-3-奎宁醇时，反应所产生的废液中含有大量的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐，目前对于制备R-（-）-3-奎宁醇的废液主要是通过填埋或中和等手段进行后处理，既不经济又不环保。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，具有较高的产率，同时制备的S-(+)-3-奎宁醇具有较高的纯度。

本发明提供了一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：

A）将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；

B）在步骤A）得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；

C）将步骤B）得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；

所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt%。

优选的，所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料中，S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量为50wt%～100wt%。

优选的，所述碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或几种。

优选的，所述碱性化合物溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇和叔丁醇中的任意一种或几种。

优选的，所述步骤B）中，所述醇选自C1～C4的醇类溶剂。

优选的，所述步骤C）中，所述重结晶用溶剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的任意一种或几种。

优选的，所述碱性化合物与制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料中含有的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的摩尔比为1.1～5：1。

优选的，所述步骤B）中，所述醇与S-(+)-3-奎宁醇混合溶液的质量比为0.5～5：1。

优选的，所述反应的温度为5℃～100℃，所述反应的时间为5min～120min。

与现有技术相比，本发明提供了一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：A）将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；B）在步骤A）得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；C）将步骤B）得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt%。本发明以制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料为原料，在碱溶液中脱保护，制备得到了S-(+)-3-奎宁醇，并且，采用醇洗除盐的方法，在除去盐类杂质的同时，避免了产品被包裹在盐中造成损失，提高了产品纯度和反应产率；本发明提供的方法将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料变废为宝，节约了资源并且减少了环境污染，具有原料成本低，制备方法简单，产品收率高的优点，适合规模化生产。

附图说明

图1是本发明制备的S-(+)-3-奎宁醇的核磁共振氢谱图；

图2是本发明制备的S-(+)-3-奎宁醇的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：

A）将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；

B）在步骤A）得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；

C）将步骤B）得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；

所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt%。

本发明以制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料为原料，在碱溶液中脱保护，制备得到了S-(+)-3-奎宁醇，并且，采用醇洗除盐的方法，在除去盐类杂质的同时，避免了产品被包裹在盐中造成损失，提高了产品纯度和反应产率；本发明提供的方法具有原料成本低，制备方法简单，产品收率高的优点，适合规模化生产。

本发明提供的方法，以制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料为原料，优选的，所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料的来源如下：

将3-奎宁环酮盐酸盐在氢氧化钠水溶液中脱保护，然后经硼氢化钾加氢还原得到3-奎宁醇，产物经氯乙酰氯乙酰化保护，然后经L-（+）-酒石酸手性拆分，得到R结构的酒石酸盐，再经碱液脱保护，得到R-（-）-3-奎宁醇；所产生的废液即为本发明的原料：制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料。

本发明中，所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料优选包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量优选小于10wt%，更优选小于5wt%；S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量优选为50wt%～100wt%，更优选为65wt%～95wt%；所述S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐具有以下式（Ⅰ）所示的结构：

式（Ⅰ）。

首先将所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，进行脱保护，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；所述碱性化合物优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或几种；更优选为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或丁醇钠；所述碱性化合物溶液的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇和叔丁醇中的任意一种或几种；更优选为水、甲醇或丁醇；所述碱性化合物与制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料中含有的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的摩尔比优选为1.1～5：1；更优选为2～4：1；最优选为2.5～3.5：1；所述反应的温度优选为5℃～100℃，更优选为30℃～80℃，最优选为50℃～70℃；所述反应的时间优选为5min～120min，更优选为15min～60min，最优选为20min～40min；反应结束后得到的混合溶液中，包括产品S-(+)-3-奎宁醇，和生成的一些盐类杂质，以及微量的R-(-)-3-奎宁醇。

得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液后，加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；所述醇优选为C1～C4的醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；所述醇与得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液的质量比优选为0.5～5：1，更优选为1～4：1，最优选为2～3：1；具体的，在得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇类溶剂，搅拌，有大量固体析出，为不溶于醇类溶剂的盐，过滤除去固体，滤液进行浓缩，即可得到S-(+)-3-奎宁醇粗品。本发明采用的醇洗除盐的方法，避免了产品被包裹在盐中不易分离的缺点，并且避免了产品溶在水中造成的损失，使反应具有较高的收率，同时产品具有较高的纯度。

得到S-(+)-3-奎宁醇粗品后，对其进行重结晶，即可得到S-(+)-3-奎宁醇；所述重结晶用溶剂优选为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的任意一种或几种；更优选为乙酸乙酯、氯仿、苯或甲苯；所述重结晶的温度优选为30℃～120℃，更优选为80℃～110℃；所述重结晶的时间优选为20min～50min，更优选为30min～45min；具体的，将S-(+)-3-奎宁醇粗品与重结晶溶剂混合、回流至全部溶解，静置，所述静置的温度优选为0℃～10℃，所述静置的时间优选为1h～5h，至体系中析出大量固体，过滤，用纯的重结晶溶剂洗涤滤饼，干燥，即可得到S-(+)-3-奎宁醇；所述干燥的温度优选为45℃～55℃，所述干燥的时间优选为4h～5h。

经旋光度测定和核磁检测表明，本发明制备得到了S-(+)-3-奎宁醇纯品，并且其收率达到了91%，产品纯度达到99%以上。

本发明提供了一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：A）将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；B）在步骤A）得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；C）将步骤B）得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt%。本发明以制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料为原料，在碱溶液中脱保护，制备得到了S-(+)-3-奎宁醇，并且，采用醇洗除盐的方法，在除去盐类杂质的同时，避免了产品被包裹在盐中造成损失，提高了产品纯度和反应产率；本发明提供的方法具有原料成本低，制备方法简单，产品收率高的优点，适合规模化生产。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的S-(+)-3-奎宁醇的制备方法进行详细描述。

实施例1

将43.8g甲醇钠溶解于115g甲醇中得到甲醇钠溶液，搅拌条件下在所述甲醇钠溶液中加入100g生产R-(-)-3-奎宁醇过程中产生的下脚料，升温至60℃～65℃反应30min，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液，所述下脚料中含有75wt%的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、3.5wt%的R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和4.5wt%的醋酸；反应结束后，将反应体系降温至30℃以下加入丙醇300g，再搅拌30min，有大量固体析出，抽滤除去固体，用50g甲醇洗涤滤饼，然后将洗涤液和滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；然后向得到的粗品中加入乙酸乙酯500g，加热回流30min，然后将反应体系降温至0℃～10℃结晶2～3h，待有大量固体析出后进行抽滤，将抽滤得到的固体在45℃～55℃下真空干燥4.5h，得白色固体32.6g，为S-(+)-3-奎宁醇纯品，经检测，其纯度为99.7%，反应收率为91%。

利用旋光仪对制备的奎宁醇进行旋光度检测，其旋光度为+35.8°(c=2.3g/mL，1NHCl)，文献值+35.2°，这表明本发明得到的奎宁醇为左旋结构。

对制备的S-(+)-3-奎宁醇进行核磁共振检测，检测结果见图1和图2，图1是本发明制备的S-(+)-3-奎宁醇的核磁共振氢谱图，图2是本发明制备的S-(+)-3-奎宁醇的核磁共振碳谱图，由图1和图2可以看出，本发明制备得到了S-(+)-3-奎宁醇。

实施例2

将31.3g丁醇钠溶解于82g丁醇中得到丁醇钠溶液，搅拌条件下在所述丁醇钠溶液中加入100g生产R-(-)-3-奎宁醇过程中产生的下脚料，升温至50℃～55℃反应40min，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液，所述下脚料中含有70wt%的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、4.5wt%的R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和8wt%的醋酸；反应结束后，将反应体系降温至30℃以下加入丁醇230g，再搅拌30min，有大量固体析出，抽滤除去固体，用35g丁醇洗涤滤饼，然后将洗涤液和滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；然后向得到的粗品中加入氯仿350g，加热回流30min，然后将反应体系降温至0℃～4℃结晶2～3h，待有大量固体析出后进行抽滤，将抽滤得到的固体在45℃～55℃下真空干燥4h，得白色固体31.7g，为S-(+)-3-奎宁醇纯品，经检测，其纯度为99.4%，反应收率为88.7%。

利用旋光仪对制备的奎宁醇进行旋光度检测，其旋光度为+34.8°(c=2.3g/mL，1NHCl)，文献值为+35.2°，这表明本发明得到的奎宁醇为左旋结构。

对制备的S-(+)-3-奎宁醇进行核磁共振检测，其氢谱图和碳谱图表明本发明制备得到了S-(+)-3-奎宁醇纯品。

实施例3

将50.1g碳酸钾溶解于132g水中得到碳酸钾水溶液，搅拌条件下在所述碳酸钾水溶液中加入100g生产R-(-)-3-奎宁醇过程中产生的下脚料，升温至40℃～45℃反应60min，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液，所述下脚料中含有63.5wt%的S-(+)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、6wt%的R-(-)-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和12.5wt%的醋酸；反应结束后，将反应体系降温至30℃以下加入乙醇400g，再搅拌30min，有大量固体析出，抽滤除去固体，用60g甲醇洗涤滤饼，然后将洗涤液和滤液合并，减压蒸馏除去溶剂，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品；然后向得到的粗品中加入苯500g，加热回流30min，然后将反应体系降温至0℃～4℃结晶2～3h，待有大量固体析出后进行抽滤，将抽滤得到的固体在45℃～55℃下真空干燥5h，得白色固体30.7g，为S-(+)-3-奎宁醇纯品，经检测，其纯度为99.1%，反应收率为85.7%。

利用旋光仪对制备的奎宁醇进行旋光度检测，其旋光度为+35.3°(c=2.3g/mL，1NHCl)，文献值为+35.2°，这表明本发明得到的奎宁醇为左旋结构。

对制备的S-(+)-3-奎宁醇进行核磁共振检测，其氢谱图和碳谱图表明本发明制备得到了S-(+)-3-奎宁醇纯品。

由上述实施例及比较例可知，本发明以制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料为原料，采用醇洗除盐的方法，再经过重结晶步骤，制备的S-(+)-3-奎宁醇产率较高，并且具有较高的纯度。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种S-(+)-3-奎宁醇的制备方法，包括：

A)将制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料与碱性化合物溶液混合、反应，得到S-(+)-3-奎宁醇混合溶液；

B)在步骤A)得到的S-(+)-3-奎宁醇混合溶液中加入醇，过滤除去固体，得到S-(+)-3-奎宁醇粗品，所述醇与所述S-(+)-3-奎宁醇混合溶液的质量比为0.5～5：1；

C)将步骤B)得到的S-(+)-3-奎宁醇粗品进行重结晶，得到S-(+)-3-奎宁醇；

所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料包括：S-(+)-3-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐、R-(-)-3-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐和醋酸，所述R-(-)-3-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量小于10wt％；

所述碱性化合物与所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料中含有的S-(+)-3-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的摩尔比为1.1～5：1；

所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料的来源如下：

将3-奎宁环酮盐酸盐在氢氧化钠水溶液中脱保护，然后经硼氢化钾加氢还原得到3-奎宁醇，产物经氯乙酰氯乙酰化保护，然后经L-(+)-酒石酸手性拆分，得到R结构的酒石酸盐，再经碱液脱保护，得到R-(-)-3-奎宁醇；所产生的废液即为所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备R-(-)-3-奎宁醇的下脚料中，S-(+)-3-乙酰基氧基奎宁环酮酒石酸盐的含量为50wt％～100wt％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性化合物溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇和叔丁醇中的任意一种或几种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤B)中，所述醇选自C1～C4的醇类溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤C)中，所述重结晶用溶剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的任意一种或几种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为5℃～100℃，所述反应的时间为5min～120min。