CN104086486A - 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 - Google Patents

一种磷酸二甲啡烷的制备方法 Download PDF

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一种磷酸二甲啡烷的制备方法，它包括以下步骤：(a)将2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺作为化合物I与4-甲基苯乙酰氯反应制备化合物II；(b)将化合物II在三卤氧磷存在下进行环合反应制备化合物III；(c)采用乙二醇对化合物III的羰基进行保护制备化合物IV；(d)将化合物IV与碘甲烷反应制备化合物VI，产物不经纯化直接脱保护得到化合物VI；(e)将化合物VI在氢化试剂和路易斯酸或氢化试剂和氯化铝的条件下还原得到化合物VII；(f)将化合物VII在磷酸条件下环合及成盐，得到产物磷酸二甲啡烷；它采用一条全新的制备路线，简化了反应流程，反应收率及纯度较高，避免了现有技术中存在的问题。

Description

一种磷酸二甲啡烷的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种非成瘾性中枢镇咳药——磷酸二甲啡烷的制备方法。
背景技术
咳嗽是一种多发病和常见病，除季节性爆发性和流行性感冒以外，气管炎，老慢支等疾病都以咳嗽为主要临床症状。我国50岁以上中老年人老慢支发病率为15％-30％左右。由于环境污染，每年有40万新增慢性支气管炎病人。无论是国内还是国外，咳嗽病人都占有庞大的基数，对效果突出的镇咳药永远有着极大的市场需求。全球非处方药(OTC)中感冒咳嗽药所占市场销售额最大，达21.3％。
咳嗽的发生机理是当呼吸道粘膜受到刺激后产生的一种神经保护性反射。呼吸道粘膜将受到刺激的信号经迷走神经、舌咽神经和三叉神经的感觉纤维传入延髓咳嗽中枢，又经喉下神经、膈神经及脊神经分别将反射冲动传送到咽肌、声门、膈肌及其他呼吸肌引起咳嗽动作。生理性咳嗽对呼吸道局部有保护和防御作用，可将呼吸道内的异物借反射性咳嗽而排除。当咳嗽频繁反复的发生而影响到正常的工作与休息时，咳嗽就变成病理性症状。由于咳嗽是一种神经性反射，因此目前最有效的咳嗽药就是中枢神经抑制剂或称中枢神经阻断剂，包括阿片、可待因、吗啡等，其效果非常显著。
磷酸二甲啡烷是一种非成瘾性中枢镇咳药，可直接抑制延髓咳嗽中枢而产生镇咳作用,由日本山之内制药研制开发，与1974年最早在日本上市，目前已在意大利，西班牙等国上市。本品抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药，其结构和作用类似右美沙芬，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性好，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。其化学结构如下：
目前已有的制备路线如下:
(参见文献[Chem.Pharm.Bull.1972，20(8)，1706-1710]及美国专利[US3786054])，该方法中中间体I的合成较为困难，所用起始原料5，6，7，8-四氢异喹啉目前国内无供应，而进口试剂价格昂贵。同时溴甲烷为剧毒气体，格氏试剂制备时无水条件要求苛刻，中间产物稳定性差，易降解，产品较难纯化，导致收率低，成本较高，不适合工业化生产。
鉴于磷酸二甲啡烷的市场价值，寻找一种安全易控的制备及纯化方法非常有必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种采用全新的制备路线，简化了反应流程，反应收率及纯度较高的磷酸二甲啡烷的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，所述的一种磷酸二甲啡烷的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(a)将2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺作为化合物I与4-甲基苯乙酰氯反应制备化合物II；
(b)将化合物II在三卤氧磷存在下进行环合反应制备化合物III；
(c)采用乙二醇对化合物III的羰基进行保护制备化合物IV；
(d)将化合物IV与碘甲烷反应制备化合物VI，产物不经纯化直接脱保护得到化合物VI；
(e)将化合物VI在氢化试剂和路易斯酸或氢化试剂和氯化铝的条件下还原得到化合物VII；
(f)将化合物VII在磷酸条件下环合及成盐，得到产物磷酸二甲啡烷；
具体反应路线如下：
本发明所述步骤(a)中的4-甲基苯乙酰氯采用4-甲基苯乙酸与二氯亚砜制备获得；所述步骤(b)中三卤氧磷选自三氯氧磷或三溴氧磷。
所述步骤(e)中，所述的氢化试剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或H2/钯碳；所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化铝或氯化铜。
所述氢化试剂为氢化铝锂，所述路易斯酸为氯化铝。
所述步骤(e)中，氢化试剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.01-1，优选1:0.05-0.5，更优选1:0.1-0.2。
本发明所述中间体化合物III，其结构式为如下所示：
所述中间体化合物VI，其结构式为如下所示：
本发明采用一条全新的制备路线，简化了反应流程，反应收率及纯度较高，避免了现有技术中存在的问题。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明所述的一种磷酸二甲啡烷的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(a)将2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺作为化合物I与4-甲基苯乙酰氯反应制备化合物II；
(b)将化合物II在三卤氧磷存在下进行环合反应制备化合物III；
(c)采用乙二醇对化合物III的羰基进行保护制备化合物IV；
(d)将化合物IV与碘甲烷反应制备化合物VI，产物不经纯化直接脱保护得到化合物VI；
(e)将化合物VI在氢化试剂和路易斯酸或氢化试剂和氯化铝的条件下还原得到化合物VII；
(f)将化合物VII在磷酸条件下环合及成盐，得到产物磷酸二甲啡烷；
具体反应路线如下：
本发明所述步骤(a)中的4-甲基苯乙酰氯采用4-甲基苯乙酸与二氯亚砜制备获得；所述步骤(b)中三卤氧磷选自三氯氧磷或三溴氧磷。
所述步骤(e)中，所述的氢化试剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或H2/钯碳；所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化铝或氯化铜。
所述氢化试剂为氢化铝锂，所述路易斯酸为氯化铝。
所述步骤(e)中，氢化试剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.01-1，优选1:0.05-0.5，更优选1:0.1-0.2。
本发明所述中间体化合物III，其结构式为如下所示：
所述中间体化合物VI，其结构式为如下所示：
实施例1，N-(2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙基)-2-对甲基苯基乙酰胺(II)的制备：
常温搅拌下将4-甲基苯乙酸15g，二氯亚砜80ml，加热回流3h。反应结束后，减压浓缩至干得4-甲基苯乙酰氯备用。
将2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺13.9g、二氯甲烷150ml和吡啶10ml混合，搅拌至溶解澄清后，室温下滴加上述制备的4-甲基苯乙酰氯，滴毕搅拌反应6h。旋转蒸除二氯甲烷，残留物加乙酸乙酯100ml和水400ml，水层用乙酸乙酯萃取(100ml*2)，合并有机层，水洗2次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物(II)26.5g，收率97.8％。按照上述反应条件重复，积累中间体化合物II。
实施例2，1-(4-甲基苯基)-7-氧代-3,4,5,6-四氢异喹啉(III)的制备：
搅拌下将化合物(II)27.1g，甲苯360ml和三氯氧磷38ml混合，加热回流4h。反应结束，减压回收甲苯，残留物加乙酸乙酯100ml和水200ml，水层用乙酸乙酯萃取(100ml*2)，合并有机层，水洗2次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体26g，石油醚重结晶得化合物(III)23.5g，收率92.9％。
按照上述反应条件重复，积累中间体化合物III。
实施例3，1-(4-甲基苯基)-7-缩酮-3,4,5,6-四氢异喹啉(IV)的制备：
将化合物(III)25.3g溶解于氯仿溶剂200ml中，室温下搅拌，在1小时内滴加至乙二醇中，形成1-(4-甲基苯基)-2-缩酮-3,4,5,6-四氢异喹啉溶液，将溶液加入至5％NH4OH(200ml)中，形成悬浮液，用氯仿萃取(3*50ml)。用水(3*100ml)洗涤合并的有机层，真空回收溶剂至得到白色固体28.3g，即化合物(IV)。
按照上述反应条件重复，积累中间体化合物IV。
实施例4，1-(4-甲基苯基)-7-缩酮-3,4,5,6-四氢异喹啉-2-碘季铵盐(V)的制备：
搅拌下将化合物(IV)29.7g、四氢呋喃250ml和碘甲烷20ml混合，室温下搅拌过夜，回收溶剂，得固体43.2g，即化合物(V)，产品不经纯化，直接投入下一步。
1-(4-甲基苯基)-7-氧代-3,4,5,6-四氢异喹啉-2-碘季铵盐(VI)的制备：
将上一步得到的产物溶解于200ml90％乙酸中，所得到的溶液在室温下搅拌1小时，反应完毕后溶液用150ml水和150ml氯仿稀释，旋摇，然后倒入分液漏斗中。混合物混合并分开后，分离有机层，水层用氯仿萃取(75ml*2)，合并有机层，有机层用1％甲酸洗涤(100ml*2)以及用水洗涤(100ml)，分离有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体37.8g，即化合物(VI)，收率95.7％。
按照上述反应条件重复，积累中间体化合物VI。
实施例5a，1-(4-甲基苯基)-2-甲基-1,3,4,5,6,7,8-七氢异喹啉(VII)的制备：
将氢化铝锂3.8g溶解于ml乙醚，置于三颈烧瓶中，滴加含有1.4g氯化铝的乙醚溶液100ml，搅拌5min后，缓慢滴加含有39.5g化合物(VI)的乙醚溶液200ml，滴加完毕后回流反应2h，反应完毕后加入50ml水和50ml6N硫酸，反应混合物移入分液漏斗，分出乙醚层，水层用乙醚萃取(100ml*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经纯化得到固体19.2g，即化合物(VII)，收率75.3％，经HPLC分析所述产物纯度95.4％。
实施例5b，将实施例5a中的氢化铝锂替换为硼氢化钠，其他条件保持不变，经反应得到化合物(VII)18.8g，收率73.7％，经HPLC分析所述产物纯度95.7％。
实施例5c，将实施例5a中的氯化铝替换为氯化锌，其他条件保持不变，经反应得到化合物(VII)19.5g，收率76.5％，经HPLC分析所述产物纯度98.5％。
按照上述反应条件重复，积累中间体化合物VII。
实施例6，二甲啡烷(VIII)及其磷酸盐(IX)的制备：
将化合物VII25.5g溶解于150ml丙酮中，加入90％磷酸18g，搅拌反应1h，产物过滤洗涤烘干得到g固体，取上述固体g加入无水甲醇ml，加热回流20min，趁热过滤，滤液静置冷却析晶，经干燥得到白色固体33.4g，经HPLC分析所述产物纯度99.8％。

Claims (6)

1.一种磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：
(a)将2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺作为化合物I与4-甲基苯乙酰氯反应制备化合物II；
(b)将化合物II在三卤氧磷存在下进行环合反应制备化合物III；
(c)采用乙二醇对化合物III的羰基进行保护制备化合物IV；
(d)将化合物IV与碘甲烷反应制备化合物VI，产物不经纯化直接脱保护得到化合物VI；(e)将化合物VI在氢化试剂和路易斯酸或氢化试剂和氯化铝的条件下还原得到化合物VII；
(f)将化合物VII在磷酸条件下环合及成盐，得到产物磷酸二甲啡烷；
具体反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中的4-甲基苯乙酰氯采用4-甲基苯乙酸与二氯亚砜制备获得；所述步骤(b)中三卤氧磷选自三氯氧磷或三溴氧磷。
3.根据权利要求1的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，所述的氢化试剂选自硼氢化钠、氢化铝锂或H2/钯碳；所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化铝或氯化铜。
4.根据权利要求3的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于：所述氢化试剂为氢化铝锂，所述路易斯酸为氯化铝。
5.根据权利要求3或4的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于：所述步骤(e)中，氢化试剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.01-1，优选1:0.05-0.5，更优选1:0.1-0.2。
6.根据权利要求1的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于：所述中间体化合物III，其结构式为如下所示：
所述中间体化合物VI，其结构式为如下所示：
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