CN101781313A - 喹诺酮类药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹诺酮类药物的制备方法。现有方法有的使用了沸点高、极性大的有机溶剂；有的采用了反应原料以外的其它固体碱性物料；有的采用了反应原料以外的其它液体碱性物料，都存在明显的缺陷。本发明采用的技术方案为：通过喹诺酮羧酸母核与哌嗪衍生物在水中进行缩哌反应，制得喹诺酮类化合物，上述缩哌反应在催化剂作用下完成，所述的催化剂为三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵中的任一种或二种以上的混合物。本发明彻底解决了环保气味问题，实现了清洁生产；不使用反应原料以外的碱性物质作为缚酸剂，克服了现有技术存在的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体地说是一种喹诺酮类药物的制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物所涵盖的药物有游离左氧氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、加替沙星或其水合物或其与酸成盐物，喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶(DNA-gyrase)具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点(据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展)，临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。
左氧氟沙星(Levofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、恩诺沙星(Enrofloxacin)和加替沙星(Gatifloxacin)及其水合物的结构式可表示如下：
左氧氟沙星半水合物：R1+X＝-CH(CH3)-CH2-O-桥键(碳原子与喹诺酮环上的氮原子相连接)，R3＝F，R4＝R6＝H，R5＝甲基，n＝1/2；
左氧氟沙星一水合物：n＝1，其它同上；
环丙沙星：X＝环丙基，R1＝R4＝R5＝R6＝H，R3＝F，n＝0；
恩诺沙星：X＝环丙基，R1＝R4＝R6＝H，R3＝F，R5＝乙基，n＝0；
加替沙星：X＝环丙基，R1＝甲氧基，R3＝F，R4＝R5＝H，R6＝甲基，n＝0。
以上四种喹诺酮类化合物与酸成盐后实际应用的组成形式为左氧氟沙星盐酸盐一水合物、左氧氟沙星乳酸盐半水合物、环丙沙星盐酸盐一水合物、环丙沙星乳酸盐和加替沙星甲磺酸盐。
采用哌嗪衍生物(III)与喹诺酮羧酸母核(II)发生亲核取代反应，通过哌嗪衍生物式(III)中的仲胺氮原子取代喹诺酮羧酸母核(II)环上的-R2来合成喹诺酮类化合物(I)。合成路线如下：
据现有专利文献报道，在有机或无机缚酸剂作用下，该亲核取代反应均在强极性有机溶剂中进行。
US20060276463A1、US20070244317A1、US20070244318A1、EP145194B1、WO2006030452A1、WO2006048889等及其同族专利公开了哌嗪衍生物(III)与喹诺酮羧酸母核(II)在碳酸氢盐、碳酸盐、有机胺或吡啶作用下，分别在二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺等高沸点极性有机溶剂中发生亲核取代反应制得左氧氟沙星及其水化合物。
Ger Offen 3033157(1982)、CA 97：55793u(1982)、CA102：185097c(1985)和日本公开特许84-204194报道了式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核在有机极性溶剂中直接反应制得环丙沙星；Span2013307(1990)、CA102：185097c(1985)报道了式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核在缚酸剂作用下于极性有机溶剂中反应制得环丙沙星；PCT 7993(1988)、PCT7998(1988)、CA111：39385q(1989)和CA110：73110d(1989)报道了先将式(II)的喹诺酮羧酸母核与三氟化硼或其络合物反应生成中间体，再与式(III)的哌嗪衍生物反应并经水解制得环丙沙星。
US4980470公开了以碳酸钾、三乙胺或三乙烯二胺为缚酸剂，在二甲基亚砜、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂中进行式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应制得加替沙星；US7531656公开了在没有其他缚酸剂的情况下，采用氮气或氩保护，于二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的介质中进行式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应制得加替沙星；浙江化工39(2)(2008)报道了以碳酸钾为缚酸剂，于极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺中完成式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应，再以二甲基亚砜为反应介质与甲醇钠反应制得加替沙星。
西班牙专利ES2018414A6采用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜为溶剂，实施式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应制得恩诺沙星。
与上述文献不同的是，中国专利CN101337934A没有采用上述高沸点、高极性的有机溶剂，而是以水作为反应介质，在缚酸剂碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾作用下实现式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应制得包括上述四种喹诺酮类药物在内的多种化合物。
综合上述专利及相关文献，虽有异同及改进，但在产业化时其涉及的制备工艺仍然存在明显的缺陷，归纳起来主要表现在以下方面：
第一，使用了沸点高、极性大的有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，不仅原料单耗与回收时能耗增大，而且气味重、对环境污染大，尤其是二甲基亚砜和吡啶。
第二，采用了反应原料以外的其它固体碱性物料如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾作为缚酸剂，一是增加了固体物料消耗，且使亲核取代反应完毕之后回调时无机酸用量也大幅度增加；二是生产时的固废量及排放废水中的盐份含量将会大幅度增加。
第三，采用了反应原料以外的其它液体碱性物料如三乙胺、三乙烯二胺或吡啶作为缚酸剂，一是增加了物料种类及单耗，使安全生产管理难度增大和原料成本上升；二是循环利用时需增加后处理工序及相关处理设备。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种既不采用有机溶剂作为反应介质，也不采用碱金属碳酸盐或有机胺类物质作为缚酸剂，在较低的温度下实现式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核之间的亲核取代反应。
为此，本发明采用的技术方案为：喹诺酮类药物的合成方法，通过喹诺酮羧酸母核(II)与哌嗪衍生物(III)在水中进行缩哌反应，制得喹诺酮类化合物(I)，合成路线如下：
其中，R1表示氢原子或C1-C4烷氧基；
R2表示卤素原子；
R3表示卤素原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子、甲基或乙基；
R6表示氢原子或甲基；
X表示C1-C3烷基或环丙基；
R1+X表示-CH(CH3)-CH2-O-桥键，其中碳原子与喹诺酮环上的氮原子相连接；
上述缩哌反应在催化剂作用下完成，所述的催化剂为三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵中的任一种或二种以上的混合物。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：
上述的缩哌反应中，所述的催化剂用量为喹诺酮羧酸母核(II)投料重量的0.5-1.0％，优选为0.6-0.8％；哌嗪衍生物(III)的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的2.0-6.5倍，优选为3.0-4.5倍；溶剂水的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的6.2-9.4倍，优选为7-8倍；缩哌反应时的温度为80-120℃，优选为95-105℃；时间为6-12小时，优选为8-10小时。
所述的喹诺酮类化合物(I)能与无机酸或有机酸反应，制得喹诺酮类化合物的无机酸盐或有机酸盐，所述的无机酸为盐酸，所述的有机酸为甲磺酸。
所用的水为饮用水、去离子水或注射用水，优选为去离子水。
缩哌反应完全后，减压蒸馏回收过剩的N-甲基哌嗪水溶液；然后向反应容器中加入有机溶剂，于50～120℃时搅拌分散，降温结晶，过滤，用适量有机溶剂漂洗至滤液呈无色为止，抽干，得淡黄色固体。往所得的淡黄色固体中加水，搅拌打浆，然后于10～60℃时滴加碱液至澄清，控制终点时pH值为9～12。往澄清液中加活性炭，保温脱色，过滤，用纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的反应容器中，再加入适量有机溶剂，于35～75℃时向反应容器中加酸析晶，保温搅拌后先水浴降温，再冷冻盐水降温，保温搅拌充分析晶后抽滤，滤饼先用冷冻水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽干，真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得式(I)的喹诺酮类目标化合物。
式(II)的喹诺酮羧酸与式(III)的哌嗪衍生物反应后减压回收毕，分散反应容器中剩余物及结晶过滤时漂洗用的有机溶剂相同，为石油醚、四氢呋喃、正己烷、丙酮、甲醇、乙醇、药用酒精、乙酸乙酯、异丙醇和环己烷中的一种或多种混合物，优选药用酒精或乙醇，且分散时加入的有机溶剂与投入式(II)的喹诺酮羧酸重量比为1∶4-10，优选1∶6-7。
在上述纯化处理过程中，淡黄色固体与水搅拌打浆后碱溶时使用的碱为氨水、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和质量浓度为30％氢氧化钠溶液中的一种或多种的混合物；往碱溶、脱色后的滤液中加入的有机溶剂为甲醇、乙醇和药用酒精中的一种或多种的混合物，优选药用酒精，其使用量与滤液总量的体积比为1∶2-7，优选1∶3-5。
在上述纯化处理过程中，碱溶前式(I)的喹诺酮类化合物粗品与水的重量比1∶4-10，优选1∶5-6；碱溶时的液温范围为10-40℃，优选20-30℃；碱溶后的最终pH值范围为9-11，优选10；加活性炭脱色时的液温范围为20-50℃，优选30-40℃；用酸回调最终pH值为6.5-7.5，优选6.8-7.2；液温范围为35-75℃，优选50-65℃，回调时使用的酸为盐酸、稀硫酸或冰醋酸，优选稀盐酸；式(I)的喹诺酮类目标化合物冷却结晶时的最终结晶温度为-5～20℃，优选-5-5℃；式(I)的喹诺酮类化合物过滤、抽干后漂洗时，先用水漂洗2-4次，再用药用酒精或无水乙醇漂洗2-3次；式(I)的喹诺酮类目标化合物湿成品的真空干燥温度为60-110℃，优选80-90℃；干燥时间为6-15小时，优选8-10小时。
本发明具有的有益效果如下：
第一，不使用二甲基亚砜或吡啶等非环境友好型有机溶剂，彻底解决了环保气味问题，实现了清洁生产。
第二，不使用反应原料以外的碱性物质作为缚酸剂，没有无机盐固废产生和碱性液体缚酸剂套用前的后处理工序，简化了生产操作，降低了酸、碱物料单耗及原料成本。
第三，不使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等高沸点有机溶剂为反应介质，使式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核亲核取代反应完全后蒸馏浓缩时的温度降低、回收时间缩短，有利于减少产物式(I)的喹诺酮类化合物中杂质，改善式(I)的喹诺酮类化合物色泽等外观指标。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
分别称取25g左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、33g N-甲基哌嗪(0.3294摩尔)、0.2g三氯化铈七水化合物和12g水(0.6666摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至97℃，并于97±2℃保温反应9小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml甲醇，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量甲醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入36％盐酸至pH值为7.3，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得28.2g左氧氟沙星半水物(0.0761摩尔)，收率85.6％。
实施例2
分别称取25g左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、30g N-甲基哌嗪(0.2995摩尔)、0.2g四丁基溴化铵和11g水(0.6111摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于102±2℃保温反应8小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml丙酮，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量丙酮漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加30％的液碱，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入冰醋酸至pH值为7.1，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得29.3g左氧氟沙星半水物(0.0791摩尔)，收率89.0％。
实施例3
分别称取25g左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、37g N-甲基哌嗪(0.3694摩尔)、0.2gN，N-羰基二咪唑和12g水(0.6666摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至105℃，并于104±1℃保温反应10小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入180ml乙酸乙酯，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量乙酸乙酯漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加氢氧化钾溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入稀硫酸至pH值为7.3，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得28.9g左氧氟沙星半水物(0.0780摩尔)，收率87.7％。
实施例4
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、31g哌嗪(0.3600摩尔)、0.2g4-二甲氨基吡啶和13g水(0.7222摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于100±1℃保温反应10小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入200ml正己烷，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量正己烷漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加碳酸钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.2。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为7.1，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至5～10℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得25.2g环丙沙星(0.0760摩尔)，收率85.7％。
实施例5
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、34g哌嗪(0.3948摩尔)、0.2g苄基三乙基氯化铵和12.5g水(0.6944摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至102℃，并于101±1℃保温反应8小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入150ml乙醇，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量乙醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加氢氧化钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为7.2，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得24.9g环丙沙星(0.0751摩尔)，收率84.7％。
实施例6
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、27g哌嗪(0.3135摩尔)、0.15g四丁基氢氧化铵和11.5g水(0.6388摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至102℃，并于101±1℃保温反应9小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml四氢呋喃，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量四氢呋喃漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加30％氢氧化钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为7.2，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至0～5℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得25.1g环丙沙星(0.0757摩尔)，收率85.3％。
实施例7
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、41gN-乙基哌嗪(0.3590摩尔)、0.2gN，N-羰基二咪唑和12g水(0.6666摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至105℃，并于104±1℃保温反应7小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-乙基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml乙酸乙酯，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量乙酸乙酯漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加氢氧化钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为6.9，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至0～5℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得24.5g恩诺沙星(0.0618摩尔)，收率69.7％。
实施例8
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、38gN-乙基哌嗪(0.3327摩尔)、0.2g四丁基溴化铵和13g水(0.7222摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于99±1℃保温反应8小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-乙基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入180ml石油醚，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量石油醚漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加氢氧化钾溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.3。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为6.8，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得25.1g恩诺沙星(0.0634摩尔)，收率71.5％。
实施例9
分别称取25g环丙羧酸(0.0887摩尔)、35gN-乙基哌嗪(0.3064摩尔)、0.2g三氯化铈七水化合物和13g水(0.7222摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于99±1℃保温反应10小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收N-乙基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入150ml甲醇，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量甲醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加30％氢氧化钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为10.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为6.8，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得25.3g恩诺沙星(0.0639摩尔)，收率72.0％。
实施例10
分别称取25g 8-甲氧基环丙羧酸(0.0806摩尔)、36g 2-甲基哌嗪(0.3594摩尔)、0.2g苄基三乙基氯化铵和12g水(0.667摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至102℃，并于103±1℃保温反应7小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收2-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml丙酮，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量丙酮漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加饱和碳酸钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.7。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为7.1，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至0～5℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得19.3g加替沙星(0.0514摩尔)，收率63.8％。
实施例11
分别称取25g 8-甲氧基环丙羧酸(0.0806摩尔)、30g 2-甲基哌嗪(0.2995摩尔)、0.2g三氯化铈七水化合物和12g水(0.6666摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于99±1℃保温反应10小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收2-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml乙醇，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量乙醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加饱和碳酸钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为7.0，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得20.2g加替沙星(0.0538摩尔)，收率66.7％。
实施例12
分别称取25g 8-甲氧基环丙羧酸(0.0806摩尔)、37g 2-甲基哌嗪(0.3694摩尔)、0.2g N，N-羰基二咪唑和12g水(0.6666摩尔)，依次投入250ml反应瓶中，搅拌，加热升温至100℃，并于99±1℃保温反应8小时，用HPLC监控反应完全。缩哌毕，在90～110℃、-0.09～-0.095MPa条件下减压回收2-甲基哌嗪水溶液至基本无流量为止，然后向反应瓶中加入160ml甲醇，加热回流0.5小时，降温至约5℃，并于5～8℃保温1小时，抽滤，用适量甲醇漂洗滤饼至滤液呈无色为止，抽干。将所得的淡黄色固体置于500ml烧瓶中，加入160克纯化水，搅拌打浆45分钟，然后向瓶中滴加饱和碳酸钠溶液，于25±1℃搅拌至澄清，终点时pH值为9.5。向瓶内澄清液中加入0.5克活性炭，于25±1℃搅拌脱色0.5小时，过滤，用10克纯化水洗涤炭饼，合并滤液于另一洁净的500ml烧瓶中，再加入85ml药用酒精，控制液温为55±1℃，向瓶中加入盐酸至pH值为6.9，保温搅拌0.5小时，先水浴降温至35℃，再用盐水降温至-5～0℃，保温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼先用15ml×2冷冻纯化水漂洗，再用20ml×2药用酒精漂洗，抽干后于80～90℃真空干燥至干燥失重合格为止，粉碎，称重，得19.7g加替沙星(0.0525摩尔)，收率65.1％。
以上所述，仅是本发明具有代表性的实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.喹诺酮类药物的合成方法，通过喹诺酮羧酸母核(II)与哌嗪衍生物(III)在水中进行缩哌反应，制得喹诺酮类化合物(I)，合成路线如下：
其中，R1表示氢原子或C1-C4烷氧基；
R2表示卤素原子；
R3表示卤素原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子、甲基或乙基；
R6表示氢原子或甲基；
X表示C1-C3烷基或环丙基；
R1+X表示-CH(CH3)-CH2-O-桥键，其中碳原子与喹诺酮环上的氮原子相连接；
上述缩哌反应在催化剂作用下完成，所述的催化剂为三氯化铈七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵中的任一种或二种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂用量为喹诺酮羧酸母核(II)投料重量的0.5-1.0％。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂用量为喹诺酮羧酸母核(II)投料重量的0.6-0.8％。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物(III)的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的2.0-6.5倍，溶剂水的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的6.2-9.4倍。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物(III)的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的3.0-4.5倍，溶剂水的摩尔用量为喹诺酮羧酸母核(II)的7-8倍。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于缩哌反应时的温度为80-120℃，时间为6-12小时。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于缩哌反应时的温度为95-105℃，时间为8-10小时。
8.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于所述的喹诺酮类化合物(I)与无机酸或有机酸反应，制得喹诺酮类化合物的无机酸盐或有机酸盐。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的有机酸为甲磺酸。
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