CN114890948A - 一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法 Download PDF

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CN114890948A CN202210462798.6A CN202210462798A CN114890948A CN 114890948 A CN114890948 A CN 114890948A CN 202210462798 A CN202210462798 A CN 202210462798A CN 114890948 A CN114890948 A CN 114890948A
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秦勇
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宿磊
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Abstract

一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物。本发明制备方法提高了产品的产率和纯度，产品产率达到95％，产品纯度达到99％(HPLC)。

Description

一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的制备方法。属于药物合成领域。
背景技术
在麻醉中，神经肌肉阻滞剂用于外科手术和气管插管期间提供骨骼肌松弛作用。神经肌肉阻滞剂一般根据作用机制分为去极化和非去极化两类；根据作用持续时间分为短效、中效、长效三类。去极化药物包括琥珀胆碱和癸双胺，由于它们的去极化作用机制，这些药物具有严重的副作用例如心跳停止和死亡、血钾过多、恶性高温、严重肌肉疼痛、心律失常、增加眼内压和增加胃内紧张等。非去极化神经肌肉阻滞剂包括长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵，短效药物如米库氯铵。普遍认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要。短效药物比长效药物更安全，因为在急诊情况下，药物持续时间极为重要，使用持续时间较长的药物能导致严重的脑损伤和死亡。
米库氯铵是短效非去极化神经肌肉阻滞剂，是迄今为止发现的作用时间最短的肌松药，只有顺苯磺阿曲库铵和维库溴铵的1/3-1/2。它常用于气管插管和手术中维持肌松。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人，特别是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，被视为琥珀胆碱的替代药。由于米库氯铵具有良好的临床表现，在麻醉手术中得到了越来越多的关注。
米库氯铵的结构如下所示：
Figure BDA0003622623480000011
米库氯铵结构复杂，合成步骤长，难度大，现有的合成路线都是先合成(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。而(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，通常是以3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为原料，经缩合、分子内环合、甲基化、还原后得到，其中甲基化和还原步骤顺序可以调整。对于(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成，由N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(式(II-1)化合物)分子内环合生成6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧苄基)-3,4-二氢异喹啉(式(I-1)化合物)是一步关键反应，而现有文献中报道的该步分子内环合反应大都产率较低，产品杂质多，纯度较低，由于大量杂质的存在影响了后续反应的收率和纯度，进而降低了(R)-5’-甲氧基劳丹素的收率和纯度，最终影响米库氯铵成品的总收率和质量。
Figure BDA0003622623480000021
现有文献1(李星，肌松药米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素的合成研究，浙江理工大学，2012)报道了此步分子内环合反应，所述分子内环合反应工艺工业化大生产的操作难度大，不适用于工业化大生产。而且，本发明人经放大实验证明，根据该文献公开的方法所制备的式(I-1)化合物中含有大量的杂质，实际产率非常低，经检测其纯度也很低，严重影响后续反应。
现有文献2(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)也报道了此步分子内环合反应，所述分子内环合反应工艺工业操作难度大，生产效率低，产生了大量杂质。而且本发明人经实验证明，该工艺的产率低于60％，产率低，纯度也不甚理想，不仅会造成物料的大量浪费，还会极大降低米库氯铵成品的生产效率，大大提高生产成本。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种新的制备式(I)化合物的方法。本发明方法能够有效解决现有技术制备式(I)化合物存在的产率低，产品纯度低，不适用于工业化生产等问题。
本发明提供一种式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物，
Figure BDA0003622623480000031
其中，
R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；
a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3；
可选地，所述环合试剂选自POCl3、PCl5、P2O5、草酰氯中的至少一种；
可选地，所述卤素选自F、Cl、Br、I。
可选地，上述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，式(II-1)化合物与三氯氧磷在溶剂中反应生成式(I-1)化合物
Figure BDA0003622623480000032
可选地，上述的制备方法，其特征在于：
所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；可选地，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种；
所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂；
所述结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、异丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂。
可选地，上述的制备方法，其中，将生成式(I)化合物的反应液降温至0-40℃进行过滤；可选地，降温至0～30℃进行过滤。
可选地，上述的制备方法，其中所述碱液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的至少一种；可选地，所述碱液的浓度为1～15(mol/L)。
可选地，上述的制备方法，其中，加碱液使溶液pH至10以上。
可选地，上述的制备方法，其特征在于：
所述式(II-1)化合物与三氯氧磷反应的反应时间为2～24小时，可选为2～8小时；
式(II-1)化合物与溶剂的比例为1:3～15(g/mL)，可选为1:4～10(g/mL)；
式(II-1)化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:3～12，可选为1:3～8。
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将生成式(I-1)化合物的反应液搅拌降温至0～30℃，减压过滤，收集滤饼，滤饼加水或不加水，加碱液调至pH≥10，搅拌10～45分钟，加入萃取溶剂萃取，浓缩有机相，加入结晶溶剂回流至溶解完全，降温至0～25℃，静置析晶，过滤，将滤饼进行干燥，制得式(I-1)化合物。
可选地，上述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：按比例，取式(II-1)化合物，加入甲苯或二甲苯以及三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应2～8小时，搅拌下降温至0～30℃，减压过滤，滤饼加水或不加水，再加入浓度为1～15mol/L的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，调节pH≥10，搅拌10～45分钟，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂或乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂萃取，浓缩有机相，加入甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂或异丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂回流至溶解完全，搅拌下降温至0～25℃，静置析晶，过滤，将滤饼进行干燥，制得式(I-1)化合物。
本发明还提供一种制备米库氯铵的方法，其包括由式(II-1)化合物按照上述的方法制备式(I-1)化合物的步骤。
本发明人意外地发现，采用本发明的制备方法，大大提高了产品的产率和纯度，产率达95％以上，纯度达99％以上，有利于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下实施例和对比例中所使用的N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺可以通过购买市售得到，也可以按照文献(例如，李星，肌松药米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素的合成研究，浙江理工大学，2012)报道的方法制备得到。
实施例1
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入2000mL甲苯和590g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应4小时，待反应完毕，搅拌下降温至0℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入1mol/L的氢氧化钾溶液，使pH达到11，继续搅拌10分钟，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，加入乙醇回流至溶解完全，搅拌下降温至0℃，静置析晶1小时，过滤，滤饼干燥得到455.0g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.4％，HPLC纯度为99.0％。
实施例2
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入2000mL二甲苯和690g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应4小时，待反应完毕，搅拌下降温至10℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入500mL水，搅拌下再加入5mol/L的氢氧化钾溶液，使pH达到10，继续搅拌20分钟，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入异丙醇回流至溶解完全，搅拌下降温至5℃，静置析晶6小时，过滤，滤饼干燥得到453.5g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.1％，HPLC纯度为99.0％。
实施例3
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入3000mL甲苯和800g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应6小时，待反应完毕，搅拌下降温至5℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入500mL水，搅拌下再加入2mol/L的氢氧化钠溶液，使pH达到11，继续搅拌10分钟，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入异丙醇：乙酸乙酯＝1:1(v/v)的混合溶剂回流至溶解完全，搅拌下降温至10℃，静置析晶10小时，过滤，滤饼干燥得到454.0g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.2％，HPLC纯度为98.9％。
实施例4
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入3000mL二甲苯和1200g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应2小时，待反应完毕，搅拌下降温至20℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入1000mL水，搅拌下再加入8mol/L的氢氧化钠溶液，使pH达到12，继续搅拌30分钟，加入二氯甲烷：甲醇＝6:1(v/v)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇：乙酸乙酯＝1:1(v/v)的混合溶剂回流至溶解完全，搅拌下降温至15℃，静置析晶4小时，过滤，滤饼干燥得到453.5g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.1％，HPLC纯度为99.2％。
实施例5
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入4000mL甲苯和970g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应4小时，待反应完毕，搅拌下降温至25℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入1000mL水，搅拌下再加入5mol/L的氢氧化钠溶液，使pH达到10，继续搅拌30分钟，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇回流至溶解完全，搅拌下降温至25℃，静置析晶2小时，过滤，滤饼干燥得到456.4g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.7％，HPLC纯度为99.5％。
实施例6
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入4000mL二甲苯和1200g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应2小时，待反应完毕，搅拌下降温至15℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入1000mL水，搅拌下再加入2mol/L的氢氧化钾溶液，使pH达到12，继续搅拌40分钟，加入乙醇：二氯甲烷＝1:9(v/v)的溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入乙醇：乙酸乙酯＝1:1(v/v)的混合溶剂回流至溶解完全，搅拌下降温至15℃，静置析晶8小时，过滤，滤饼干燥得到455.9g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.6％，HPLC纯度为99.3％。
实施例7
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入5000mL甲苯和1350g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应8小时，待反应完毕，搅拌下降温至30℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入1500mL水，搅拌下再加入10mol/L的氢氧化钠溶液，使pH达到11，继续搅拌45分钟，加入乙醇：二氯甲烷＝1:3(v/v)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇回流至溶解完全，搅拌下降温至20℃，静置析晶4小时，过滤，滤饼干燥得到455.9g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.6％，HPLC纯度为99.4％。
实施例8
称取500g N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺，加入5000mL二甲苯和1575g三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应6小时，待反应完毕，搅拌下降温至10℃，减压过滤，收集滤饼，向滤饼中加入2000mL水，搅拌下再加入15mol/L的氢氧化钠溶液，使pH为10，继续搅拌10分钟，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇回流至溶解完全，搅拌下降温至5℃，静置析晶3小时，过滤，滤饼干燥得到455.0g固体，即为6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率为95.4％，HPLC纯度为99.0％。
对比例1
按照现有文献1(李星，肌松药米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素的合成研究，浙江理工大学，2012)公开的方法制备6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉：
在装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中，依次加入N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺11.5g，和甲苯80mL，充分搅拌下，于室温缓慢滴加三氯氧磷8.6mL，安装尾气吸收装置，升温至80℃反应1h，将反应液冷却至室温后，在剧烈搅拌下缓慢倒入10％的氢氧化钠冰水溶液(250ml)中，加入150mL二氯甲烷充分搅拌，静置分层，得有机相，水层再用二氯甲烷(100mlx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩除去溶剂，浓缩产物用甲醇/水(v/v＝1:1)进行重结晶，得到淡黄色固体10.2g，产率93.0％，HPLC测纯度为65.1％。
对比例2
按照现有文献2(Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50)公开的方法制备6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉：
在氩气的保护下，N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺39.1g溶于250mL无水乙腈中，缓慢滴加三氯氧磷47mL(超过30分钟)，100℃下搅拌反应4h，旋转蒸发除去挥发物，得到黄色粘稠胶状物，加入100mL水，再加入含120g氢氧化钠的饱和水溶液碱化，使PH达到12，加入含1.3g亚硫酸钠的浓溶液，搅拌2小时后测得胶状物仍未反应完全，延长搅拌时间至反应完全，氯仿萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体，甲醇重结晶，得到21.6g 6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率57.9％，HPLC测纯度为86.3％。
综上，实施例1～8所制备的6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉，产率达95％以上，纯度达99％以上；对比例1所制备的6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉虽然产率达93.0％，但是纯度很低，仅为65.1％，产品中存在大量杂质，实际产率非常低；对比例2所制备的6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉产率和纯度都很低，导致米库氯铵成品的生产效率大大降低。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的制备方法，包括式(II)化合物与环合试剂在反应溶剂中反应生成式(I)化合物，其特征在于，将生成式(I)化合物的反应液降温，过滤后收集滤饼，滤饼加水或者不加水，加碱液使溶液pH至碱性，加入萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂后，残留物用结晶溶剂进行结晶，析晶得到式(I)化合物，
Figure FDA0003622623470000011
其中，
R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C1～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R1、R2各自独立地为C1～C3烷氧基；
a选自0～4之间的整数，可选地，a为2；b选自0～5之间的整数，可选地，b为3；
可选地，所述环合试剂选自POCl3、PCl5、P2O5、草酰氯中的至少一种；
可选地，所述卤素选自F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I-1)化合物，所述式(II)化合物为式(II-1)化合物，式(II-1)化合物与三氯氧磷在溶剂中反应生成式(I-1)化合物
Figure FDA0003622623470000012
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；可选地，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种；
所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂；
所述结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、异丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂。
4.根据权利要求1－3中任一项所述的制备方法，其中，将生成式(I)化合物的反应液降温至0-40℃进行过滤；可选地，降温至0～30℃进行过滤。
5.根据权利要求1－4中任一项所述的制备方法，其中所述碱液选自氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的至少一种；可选地，所述碱液的浓度为1～15(mol/L)。
6.根据权利要求1－5中任一项所述的制备方法，其中，加碱液使溶液pH至10以上。
7.根据权利要求1－6中任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述式(II-1)化合物与三氯氧磷反应的反应时间为2～24小时，可选为2～8小时；
式(II-1)化合物与溶剂的比例为1:3～15(g/mL)，可选为1:4～10(g/mL)；
式(II-1)化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:3～12，可选为1:3～8。
8.根据权利要求1－7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将生成式(I-1)化合物的反应液搅拌降温至0～30℃，减压过滤，收集滤饼，滤饼加水或不加水，加碱液调至pH≥10，搅拌10～45分钟，加入萃取溶剂萃取，浓缩有机相，加入结晶溶剂回流至溶解完全，降温至0～25℃，静置析晶，过滤，将滤饼进行干燥，制得式(I-1)化合物。
9.根据权利要求1－8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：按比例，取式(II-1)化合物，加入甲苯或二甲苯以及三氯氧磷，升温至回流，搅拌反应2～8小时，搅拌下降温至0～30℃，减压过滤，滤饼加水或不加水，再加入浓度为1～15mol/L的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，调节pH≥10，搅拌10～45分钟，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂或乙醇:二氯甲烷≤1:3(v/v)的混合溶剂萃取，浓缩有机相，加入甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂、乙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂或异丙醇：乙酸乙酯≥1:3(v/v)的混合溶剂回流至溶解完全，搅拌下降温至0～25℃，静置析晶，过滤，将滤饼进行干燥，制得式(I-1)化合物。
10.一种制备米库氯铵的方法，其包括由式(II-1)化合物按照权利要求1－9任一项所述的方法制备式(I-1)化合物的步骤。
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