CN114907262B - 一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成5'‑甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：以3，4，5‑三甲氧基苯乙酸为起始原料，经中间体I、中间体II的磷酸盐、中间体Ⅲ制得5’‑甲氧基劳丹素。本发明属于医药精细化工技术领域，本发明提供的合成5'‑甲氧基劳丹素的方法制备过程操作简单，重现性好，大大减少了现有技术的腐蚀、污染和能耗问题，总收率比现有工艺提高约40％，制备所得产品质量好，适于大规模的工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于医药精细化工技术领域，尤其涉及一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法。
背景技术
米库氯铵的分子式为C58H80Cl2N2O14，是目前作用时间最短、恢复最快的非去极化肌松剂。米库氯铵在常规使用时对心血管系统、颅内压和眼内压无影响，促组胺释放作用较小，作用时间短、不蓄积，在手术中可以灵活的静脉给药方式对神经肌肉进行灵活的阻滞松弛控制，非常适合于小儿进行麻醉手术使用，在临床麻醉手术中得到了越来越多的应用和关注。
米库氯铵的合成制备难度大，(R)-5’-甲氧基劳丹素是制备米库氯铵的关键中间体，而5’-甲氧基劳丹素则是拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素的重要原料。现有技术均以3，4，5-三甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺作为起始原料，合成路线如图1所示，经5步制得(R)-5’-甲氧基劳丹素，普遍存在如下不足：(1)步骤长而复杂，收率较低，制备成本较高，制备过程中用到二甲苯、碘甲烷等毒性物质，由3，4，5-三甲氧基苯乙酸制备得5’-甲氧基劳丹素的总收率仅为40％-45％，且制得的5’-甲氧基劳丹素经拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素时总有高于0.2％的杂质难以除去，为合成所得米库氯铵带来较大质量风险。(2)第1步反应需要在二甲苯中进行高温回流脱水进行，能耗较高，制备所得中间体质量不佳，需多次精制才可达到质量要求。(3)第2步使用三氯氧磷在甲苯中高温脱水进行关环反应，容易发生甲氧基的醚氧键断开副反应；中国专利文献CN107778233 A中以三氯氧磷作为脱水剂，以甲苯作为共沸带水剂对该步反应进行改进，使收率有所提高，但反应中会释放大量氯化氢，造成设备严重腐蚀和对环境造成污染，不适于工业化生产应用。(4)第3步所用碘甲烷为基因毒性杂质，价格昂贵，需严格控制其限度，也不适于工业化生产应用。
因此，提供一种环保、安全、高效的合成5′-甲氧基劳丹素的方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法，解决了现有工艺中使用二甲苯回流制备中间体I反应温度高、能耗高、产品质量差、收率低的问题；解决了N-甲基化反应使用基因毒性杂质碘甲烷及成本高的问题；解决了使用三氯氧磷脱水易使甲氧基的醚氧键断开生成副产物的问题；解决了制备过程中反应温度高、污染严重、腐蚀设备、操作繁琐的问题；解决了5’-甲氧基劳丹素拆分制备(R)-5’-甲氧基劳丹素时杂质含量难以符合要求的问题。
本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步说明。
本发明提供一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：
1)以3，4，5-三甲氧基苯乙酸为起始原料，以羰基二咪唑作为缩合剂，在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的至少一种溶剂中，于0-20℃合成酰胺；待3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺于0-10℃搅拌50-70min后升温至20-25℃，保温反应直至3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加水及稀盐酸进行后处理，再用混合溶剂进行重结晶精制，得中间体I；
2)取所述中间体I，加入乙酸正丁酯，搅拌下加入五氧化二磷作为脱水剂，于氮气保护下加热并于70-80℃微回流反应，待中间体I反应完后，降至常温，析晶，静置抽滤，真空干燥，得中间体II的磷酸盐；
3)取所述中间体II的磷酸盐，加入第一溶剂，搅拌形成混悬液，调pH为8-11，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以醇溶剂溶解，搅拌降温至0-15℃，分次加入硼氢化钠，加完后于25-35℃下搅拌，待中间体II反应转化完后降温至5-15℃，调pH为5.0-7.0，得中间体Ⅲ；
4)取所述中间体Ⅲ，加入甲醛水溶液，搅拌，待中间体Ⅲ反应转化完后，加入亚磷酸氢二钠或其水合物，于40-50℃反应2.0-3.0h，待反应完毕后降至室温并调pH为12-13，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用第二溶剂萃取，水洗涤，减压浓缩至干，得5’-甲氧基劳丹素。
本发明提供的合成路线图如图2所示，采用上述技术方案，步骤1)中，本发明使用羰基二咪唑(CDI)作为缩合脱水剂代替二甲苯回流脱水，0-20℃下反应，反应温和，操作方便，所得产品质量高、收率高达96％，一次精制就可得到纯度大于99.80％的产品，克服了原路线第一步使用二甲苯作为溶剂进行高温回流制备酰胺时反应时间长、能耗高、收率低(65-70％)，产品质量较差的缺点。步骤2)中，使用五氧化二磷或其水合物代替三氯氧磷进行脱水关环反应，避免了醚氧键断开的副反应，不再产生大量氯化氢气体，解决了污染环境、腐蚀设备的问题，将原反应温度由100℃降至70-80℃，降低了反应能耗。步骤4)中，使用甲醛和亚磷酸氢二钠代替碘甲烷进行N-甲基化反应，反应条件温和，操作方便，收率高，基于3，4，5-三甲氧基苯乙酸计算制备5’-甲氧基劳丹素的总收率高达80％-85％，使制备成本大为降低，制备所得5’-甲氧基劳丹素经D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分所得(R)-5’-甲氧基劳丹素光学纯度为100％，化学纯度大于99.8％，所有单个杂质均小于0.1％，完全符合制备药用注射级米库氯铵原料药对关键中间体的质量要求，适于工业化生产应用。
优选地，所述步骤1)中，合成酰胺的温度为0-7℃。
优选地，所述步骤1)中，混合溶剂选自甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、四氢呋喃-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂或正丙醇-水混合溶剂。
优选地，所述步骤3)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
优选地，所述步骤3)中，第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的至少一种。
优选地，所述步骤4)中，第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、正丁基醚和甲苯中的至少一种。
优选地，所述步骤4)中，甲醛水溶液的质量浓度为35％-40％。
优选地，所述的合成5′-甲氧基劳丹素的方法，还包括步骤5)：将步骤4)得到的5’-甲氧基劳丹素以酸成盐，在第三溶剂中重结晶精制，得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐，再经解析、萃取浓缩和真空抽干后，得到精制后的5’-甲氧基劳丹素。
优选地，所述步骤5)中，酸选自盐酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
优选地，所述步骤5)中，第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或乙腈。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：本发明提供的合成5′-甲氧基劳丹素的方法制备过程操作简单，重现性好，大大减少了现有技术的腐蚀、污染和能耗问题，总收率比现有工艺技术提高约40％，成本低；制备所得产品质量好，经D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分所得(R)-5’-甲氧基劳丹素光学纯度为100％，化学纯度大于99.8％，所有单个杂质的含量均小于0.1％，完全符合制备药用注射级米库氯铵原料药对关键中间体的质量要求，适于大规模的工业化生产应用，符合现代绿色化工发展的要求。
附图说明
图1现有技术的(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成路线图。
图2本发明的(R)-5’-甲氧基劳丹素的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
本发明中，所涉及的原料和试剂均为常规市售产品，或可通过本领域的常规技术手段获得。
实施例1合成5′-甲氧基劳丹素的方法
合成5′-甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：
1)称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸50g(0.22mol)置1L三口烧瓶中，加入二氯甲烷300ml搅拌溶解、降温至7℃，慢慢加入羰基二咪唑(CDI)37.6g(0.23mol)，搅拌反应，TLC监控3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺42g(0.23mol)，7℃搅拌1h后升温至23℃，于23℃继续搅拌直至TLC监控3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加入水50ml，降温至4℃，搅拌10min后，滴加5％体积百分含量的稀盐酸400ml，搅拌30min回复到室温，转入分液漏斗，静置分去水相，以水3×100ml洗涤至水相pH为6.8，分去水相，减压浓缩有机相得浓缩物用甲醇-水混合溶剂进行重结晶精制，烘干得中间体I为80.54g，TLC法鉴别为目标产物，纯度99.81％，质量收率94％。
2)取19.5g(50mmol)中间体I置500ml三口烧瓶中，加入乙酸正丁酯200ml，搅拌下加入五氧化二磷2.85g(20mmol)，装上冷凝器，氮气保护下加热并保温于75℃微回流反应，TLC监控中间体I反应完后，降至常温，析出结晶，静置2h后抽滤，抽滤至干，抽真空下于55℃下烘干，得中间体II的磷酸盐23.1g，TLC法鉴别为目标产物，纯度97.83％，质量收率98.4％；
3)取中间体II的磷酸盐23.0g(49mmol)置500ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(DCM)150ml，搅拌形成混悬液，滴加10％质量百分含量的氢氧化钠溶液调pH为8.6，转入分液漏斗，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以60ml甲醇溶解洗涤转入250ml三口烧瓶中，搅拌降温至8℃，分次加入硼氢化钠2.84g(75mmol)，加完后升至常温，然后于30℃下搅拌2.5h，TLC监控中间体II反应转化完后降温至12℃，用10％体积百分含量的稀盐酸调pH为6.0，得中间体Ⅲ；
4)取中间体Ⅲ，加入37％质量百分含量的甲醛水溶液20ml(含甲醛245mmol)，搅拌1.5h使回复室温，TLC监控中间体II反应转化完后，加入五水合亚磷酸氢二钠21.2g(98mmol)，搅拌加热，保温于45℃反应2.5h，TLC监控反应完毕，降至室温，用10％质量百分含量的氢氧化钠溶液调pH为12.4，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用二氯甲烷3×60ml萃取，用水2×60ml洗涤，减压旋蒸浓缩至干，TLC鉴别为目标产物5’-甲氧基劳丹素；
5)以盐酸成盐在甲醇中重结晶精制，得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐精品18.9g,纯度99.56％，质量收率91％，18.9g的5’-甲氧基劳丹素盐酸盐折算得5’-甲氧基劳丹素为17.27g,基于3，4，5-三甲氧基苯乙酸计算总收率为84.13％。取其盐酸盐5g用浓氨水解析、二氯甲烷萃取浓缩并高真空抽干后，结构解析确证为5’-甲氧基劳丹素，有关结构确证数据如下：
m/z【M+H】+计算值：388.2118，测得值：388.21210；
1H-NMR(400MHz,CDCl3):6.49(s,1H),6.24(s,2H),5.99(s,1H),3.74-3.72(d,6H),3.65(s,6H),3.50(s,1H),3.11-3.04(m,3H),3.04-2.79(m,2H),2.66-2.53(m,3H),2.52-2.50(s,4H)ppm；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):152.79(2C),147.29(1C),146.28(1C),136.24(1C),135.61(1C),129.13(1C),126.05(1C),111.29(1C),111.18(1C),106.79(2C),64.69(1C),60.64(1C),55.70(2C),55.46(1C),55.41(1C),46.92(1C),42.64(1C),41.46(1C),25.54(1C)ppm。
实施例2合成5′-甲氧基劳丹素的方法
合成5′-甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：
1)称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸50g(0.22mol)置2L三口烧瓶中，加四氢呋喃250ml搅拌使溶解、降温至5℃，慢慢加入羰基二咪唑(CDI)37.6g(0.23mol)，搅拌反应，TLC监控3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺42g(0.23mol)，8℃搅拌1h后升温至22℃，继续搅拌直至TLC监控3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加入水50ml，降温至4℃，搅拌10min后，滴加1％体积百分含量的稀盐酸1.2L，析出大量白色固体，搅拌15min，抽滤得固体物以水3×100ml洗涤至水相pH为6.8，弃去水洗液，固体物用甲醇-水混合溶剂进行重结晶精制，烘干得中间体I为78.3g，TLC法鉴别为目标产物，纯度99.85％，质量收率91.4％。
2)取20g(51.3mmol)中间体I置500ml三口烧瓶中，加入乙酸正丁酯205ml，搅拌下，加入五氧化二磷2.90g(20.4mmol)，装上冷凝器，氮气保护下加热并保温于78℃微回流反应，TLC监控中间体I反应完后，降至常温，析出结晶，静置2h后抽滤，抽滤至干，抽真空下于60℃下烘干，得中间体II的磷酸盐23.3g，TLC法鉴别为目标产物，纯度97.91％，质量收率96.8％；
3)取23.0g(49mmol)中间体II的磷酸盐至500ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(DCM)150ml，搅拌形成混悬液，用10％质量百分含量的氢氧化钠溶液滴加调pH为9，转入分液漏斗，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以60ml甲醇溶解洗涤转入250ml三口烧瓶中，搅拌降温至13℃，分次加入硼氢化钠2.84g(75mmol)，加完后升至常温，于30℃下搅拌2.5h，TLC监控中间体II反应转化完后降温至10℃，用10％体积百分含量的稀盐酸调pH为6.2，得中间体Ⅲ；
4)取中间体Ⅲ，加入37％的甲醛水溶液20ml(含甲醛245mmol)，搅拌2.0h使回复室温，TLC监控中间体Ⅲ反应转化完后，加入五水合亚磷酸氢二钠21.2g(98mmol)，搅拌加热，保温于50℃反应2.0h，TLC监控反应完毕，降至室温，用10％质量百分含量的氢氧化钠溶液调pH为12.6，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用二氯甲烷3×60ml萃取，用水2×60ml洗涤，减压旋蒸浓缩至干，TLC鉴别为目标产物5’-甲氧基劳丹素；
5)以盐酸成盐在甲醇中重结晶精制，得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐精品19.1g,纯度99.47％，质量收率91.9％，19.1g的5’-甲氧基劳丹素盐酸盐折算得5’-甲氧基劳丹素为17.46g,基于3，4，5-三甲氧基苯乙酸计算总收率为81.36％，所得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐用氢氧化钠溶液解离后经D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分，得(R)-5’-甲氧基劳丹素的光学纯度为100％，化学纯度为99.84％，所有单个杂质均小于0.1％，完全符合制备注射级米库氯铵原料药对关键中间体的质量要求。
实施例3合成5′-甲氧基劳丹素的方法
合成5′-甲氧基劳丹素的方法，包括如下步骤：
1)称取3，4，5-三甲氧基苯乙酸50g(0.22mol)置3L三口烧瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺150ml搅拌使溶解、降温至7℃，慢慢加入羰基二咪唑(CDI)37.6g(0.23mol)，搅拌反应，TLC监控3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺42g(0.23mol)，9℃搅拌1h后升温至25℃，继续搅拌直至TLC监控3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加入水50ml，降温至5℃，搅拌10min后，滴加1％体积百分含量的稀盐酸1800ml，析出大量白色沉淀，搅拌30min回复到室温，抽滤得白色结晶物，以水3×100ml洗涤至水相pH为6.8，弃去水洗液，固体物用甲醇-水混合溶剂进行重结晶精制，烘干得中间体I为80.0g，TLC法鉴别为目标产物，纯度99.78％，质量收率93.4％；
2)取19.5g(50mmol)中间体I置500ml三口烧瓶中，加入乙酸正丁酯200ml，搅拌下，加入五氧化二磷2.85g(20mmol)，装上冷凝器，氮气保护下加热并保温于78℃微回流反应，TLC监控中间体I反应完后，降至常温，析出大量结晶，静置2h后抽滤，抽滤至干，抽真空下于58℃下烘干，得中间体II的磷酸盐22.9g,TLC法鉴别为目标产物，纯度98.11％，质量收率97.6％；
3)取22.9g(48.8mmol)中间体II至500ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(DCM)150ml，搅拌形成混悬液，用10％质量百分含量的氢氧化钠溶液滴加调pH为8.8，转入分液漏斗，分去水相，减压旋蒸浓缩的油状物，以60ml甲醇溶解洗涤转入250ml三口烧瓶中，搅拌降温至14℃，分次加入硼氢化钠2.84g(75mmol)，加完后自然升至常温，然后于28℃下搅拌2.5h，TLC监控中间体II反应转化完后降温至12℃，用10％体积百分含量的稀盐酸调pH为6.0，得中间体Ⅲ；
4)加入37％质量百分含量的甲醛水溶液20ml(含甲醛245mmol)，搅拌2.0h使回复室温，TLC监控中间体II反应转化完后，加入五水合亚磷酸氢二钠21.2g(98mmol)，搅拌加热，保温于48℃反应2.0h，TLC监控反应完毕，降至室温，用10％质量百分含量的氢氧化钠溶液调pH为12.8，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用二氯甲烷3×60ml萃取，用水2×60ml洗涤，减压旋蒸浓缩至干，TLC鉴别为目标产物5’-甲氧基劳丹素；
5)以盐酸成盐在甲醇中重结晶精制，得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐精品18.6g，纯度99.51％，质量收率89.91％，18.6g的5’-甲氧基劳丹素盐酸盐折算得5’-甲氧基劳丹素为17.00g，基于3，4，5-三甲氧基苯乙酸计算总收率为82％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)以3，4，5-三甲氧基苯乙酸为起始原料，以羰基二咪唑作为缩合剂，在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈中的至少一种溶剂中，于0-7℃合成酰胺；待3，4，5-三甲氧基苯乙酸反应完后，加入3，4-二甲氧基苯乙胺于0-10℃搅拌50-70min后升温至20-25℃，保温反应直至3，4-二甲氧基苯乙胺转化反应完成，加水及稀盐酸进行后处理，再用混合溶剂进行重结晶精制，得中间体I；混合溶剂选自甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、四氢呋喃-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂或正丙醇-水混合溶剂；
2)取所述中间体I，加入乙酸正丁酯，搅拌下加入五氧化二磷作为脱水剂，于氮气保护下加热并于70-80℃微回流反应，待中间体I反应完后，降至常温，析晶，静置抽滤，真空干燥，得中间体II的磷酸盐；
3)取所述中间体II的磷酸盐，加入第一溶剂，搅拌形成混悬液，调pH为8-11，分去水相，减压旋蒸浓缩得油状物，以醇溶剂溶解，搅拌降温至0-15℃，分次加入硼氢化钠，加完后于25-35℃下搅拌，待中间体II反应转化完后降温至5-15℃，调pH为5.0-7.0，得中间体Ⅲ；
4)取所述中间体Ⅲ，加入甲醛水溶液，搅拌，待中间体Ⅲ反应转化完后，加入亚磷酸氢二钠或其水合物，于40-50℃反应2.0-3.0h，待反应完毕后降至室温并调pH为12-13，减压旋蒸浓缩除去甲醇，用第二溶剂萃取，水洗涤，减压浓缩至干，得5’-甲氧基劳丹素；
所述步骤3)中，第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的至少一种；所述步骤4)中，第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、正丁基醚和甲苯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：所述步骤3)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：所述步骤4)中，甲醛水溶液的质量浓度为35％-40％。
4.根据权利要求1所述的合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：还包括步骤5)：将步骤4)得到的5’-甲氧基劳丹素以酸成盐，在第三溶剂中重结晶精制，得5’-甲氧基劳丹素盐酸盐，再经解析、萃取浓缩和真空抽干后，得到精制后的5’-甲氧基劳丹素。
5.根据权利要求4所述的合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：所述步骤5)中，酸选自盐酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
6.根据权利要求4或5所述的合成5'-甲氧基劳丹素的方法，其特征在于：所述步骤5)中，第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃或乙腈。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A Method for Synthesizing 5 '- Methoxylaudantin Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20230616 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co.,Ltd. Qingyuan Economic Development Zone Sub branch Pledgor: GUANGDONG JIABO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068637 |