CN108658826B - 一种制备维达列汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备维达列汀的方法，属于药物中间体合成领域。以3‑氨基‑1‑金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料，经亚胺化反应得(3‑羟基金刚烷基亚氨基)乙酸，接着在硼酸三(2,2,2‑三氟乙基)酯催化下与(S)‑吡咯烷‑2‑甲腈酰化缩合得到(2S)‑1‑[[(3‑羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷‑1‑基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷‑2‑甲腈，随后经钯碳/甲酸铵还原得到维他列汀。本发明采用一锅法，操作简单，杂质少，产品易纯化，从而减少了纯化步骤，降低了成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备维达列汀的方法。
背景技术
维达列汀化学名(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(结构如式(I)所示)，维达列汀是由瑞士诺华公司开发的一个二肽基酶IV型(DDPIV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。
文献报道的维达列汀的合成方法较多，主要包括以下几种方法：
第一种，国际申请公开号WO2010022690、WO2010022690、WO2013179300报道了以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺为原料，先缩合再脱水制得关键中间体(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，最后(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯与3-羟基金刚胺反应生成维格列汀(化合物I)。在此工艺中，酰胺变氰基一步的产率在50％～70％，产率较低，副产物较多，纯化不便，并且3-羟基金刚胺有多个反应位点，与(S)-2-氰基-1-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应时会产生二取代副产物(化合物IV)和氧上发生取代的副产物(化合物V)，产率低，给产品纯化增加难度。反应过程如下：
第二种，在专利申请WO2011101861中，公开了以3-羟基金刚胺为原料，先合成制得3-羟基金刚胺乙酸式(VI)化合物，再与(S)-2-氰基四氢吡咯反应生成维格列汀。该方法中最后一步反应难以完全，而且反应副产物多，式(VI)化合物自身发生多肽缩合生成了式(VII)化合物等一系列杂质，从而影响产物纯化。反应过程如下：
第三种，中国专利CN201310369107.9公开了以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在EDC、HOBt及碱存在下缩合，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，接着(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与焦亚硫酸钠水溶液加成，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，然后2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷在还原剂2-甲基吡啶-N-甲硼烷存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀。该方法虽然收率和产品质量有所提高，但所用焦亚硫酸钠具有强烈的SO2气味，不利于环保，2-甲基吡啶-N-甲硼烷价格较贵，提高产品成本。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种维达列汀的合成方法。该方法最大的特点是避免了以往合成方法中二取代及中间体自身缩合等副产物的生成，即副产物少，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：一种制备维达列汀的方法，包括如下步骤：
(1)以3-氨基-1-金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料，在溶剂A中，在缩合剂作用下得(3-羟基金刚烷基亚氨基)乙酸式(II)化合物；
(2)式(II)化合物和(S)-吡咯烷-2-甲腈在溶剂B中，在催化剂作用下成酰胺得(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈式(III)化合物；
(3)式(III)化合物在溶剂C中经还原剂还原得式(I)化合物维达列汀。
反应路线如下：
进一步地，所述步骤(1)中溶剂A选自二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(1)中缩合剂选自醋酸酐。
进一步地，所述步骤(1)中，向反应体系中加入碱，加入的碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
进一步地，所述步骤(1)中3-氨基-1-金刚烷醇、单水合乙醛酸、缩合剂、碱的摩尔比为1：1-2：2-3：1-2。
进一步地，所述步骤(1)中反应温度为室温到溶剂回流温度，优选溶剂回流温度；反应时间为2-10小时。
进一步地，所述步骤(2)中溶剂B选自甲苯或环戊基甲醚。
进一步地，所述步骤(2)中式催化剂选自吸电子苯硼酸或硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯。其中，吸电子苯硼酸选自2,4-双三氟甲基苯硼酸、2,5-双三氟甲基苯硼酸、3,5-双三氟甲基苯硼酸、2,4-二硝基苯硼酸或3,5-二硝基苯硼酸。吸电子苯硼酸催化剂优选为2,4-双三氟甲基苯硼酸。对于2,6-双三氟甲基苯硼酸和2,6-二硝基苯硼酸，反应效果较差，增加其用量至0.05eq时，缩合反应仍存在原料剩余(TLC检测原料点明显，推测剩余约8-15％)。采用供电子苯硼酸如4-甲氧基苯硼酸或3,5-二甲氧基苯硼酸时，同样条件下，原料大量剩余。
当催化剂为吸电子苯硼酸时，其用量为化合物(II)摩尔量的5-15％；当催化剂为硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯时，其用量为化合物(II)摩尔量的10-100％，优选20-40％。
进一步地，所述步骤(2)中化合物(II)和(S)-吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1：1-3，优选1:1-1.2。
进一步地，所述步骤(2)中反应温度为溶剂B的回流温度，反应时间为8-24小时。
进一步地，所述步骤(3)中还原反应采用水合肼还原，或者钯碳/甲酸铵体系均可顺利还原。
其中，采用水合肼还原时，溶剂C选自醇类溶剂，优选乙醇。采用钯碳/甲酸铵体系时，溶剂C选自四氢呋喃或乙酸乙酯。
进一步地，所述步骤(3)中式(III)化合物和还原剂的摩尔比为1:2-10，优选1:3-4。
进一步地，所述步骤(3)中采用水合肼体系时，反应温度为溶剂C的回流温度，也可加入催化量硝酸铜或硫酸铜加速反应，将1-5mol％的硝酸铜或硫酸铜加入反应体系，反应时间可由原来的10-12小时缩短为5-6小时。采用钯碳/甲酸铵体系时，反应温度为室温。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
(1)本发明避免了以往合成方法中二取代及中间体自身缩合等副产物的生成，即反应选择性好，副产物少，收率高。
(2)采用吸电子苯硼酸或硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯催化化合物(II)和(S)-吡咯烷-2-甲腈的酰化缩合反应，避免了现有技术常用的后处理困难的DCC或EDC/HOBt缩合剂的使用，大大提高反应效率和转化率。
(3)本发明操作简单、成本低，产品纯度高，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物II的合成
将单水合乙醛酸27.6g(0.30mol,1.5eq)、3-氨基-1-金刚烷醇33.5g(0.20mol,1.0eq)、二异丙基乙基胺38.8g(0.30mol,1.5eq)和250g四氢呋喃投入到反应瓶中，滴加乙酸酐51.1g(0.50mol,2.5eq)，加热回流搅拌2小时，HPLC中控原料剩余小于1％，加入50g水，搅拌30分钟，分层，水层用50g二氯甲烷取萃一次，有机层减压浓缩得类白色固体化合物II42.8g，收率96.1％，纯度96.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：4.34(s,1H),2.08(m,2H),1.46-1.24(m,12H),7.73(s,1H),13.24(s,1H)；m/z(ESI+)224.0(MH)+。
实施例2
化合物II的合成
将单水合乙醛酸22.1g(0.24mol,1.2eq)、3-氨基-1-金刚烷醇33.5g(0.20mol,1.0eq)、三乙胺20.2g(0.20mol,1.0eq)和250g二氯甲烷投入到反应瓶中，滴加乙酸酐40.9g(0.40mol,2.0eq)，室温搅拌10小时，HPLC中控原料剩余小于3％，加入50g水，搅拌30分钟，分层，水层用50g二氯甲烷萃取一次，有机层减压浓缩得类白色固体化合物II41.8g，收率93.7％，纯度94.2％；m/z(ESI+)224.0(MH)+。
实施例3
化合物III的合成
氮气保护下，将实施咧1制备的化合物II 42.8g(0.19mol,1.0eq)、(S)-吡咯烷-2-甲腈18.3g(0.19mol,1.0eq)、硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯11.7g(38mmol,0.2eq)和350g甲苯投入到连有分水器的反应瓶中，加热回流12小时，分出水3.4g，降至室温析晶，过滤，过滤得白色固体化合物III 50.5g，收率88.2％，纯度98.6％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.45-1.64(m,14H),2.09(m,1H),2.25-2.38(m,4H),3.40-3.54(m,1H),3.57-3.67(m,1H),4.70-4.75(t,1H),7.79(s,1H).m/z(ESI+)302.2(MH)+。
实施例4
化合物III的合成
氮气保护下，将实施咧2制备的化合物II 41.8g(0.19mol,1.0eq)、(S)-吡咯烷-2-甲腈19.7g(0.21mol,1.1eq)、2,4-双三氟甲基苯硼酸2.7g(10.3mmol,0.05eq)和350g环戊基甲醚投入到连有分水器的反应瓶中，加热回流14小时，分出水3.3g，降至室温析晶，过滤，过滤得白色固体化合物III 48.1g，收率85.6％，纯度98.1％，m/z(ESI+)302.2(MH)+。
实施例5
维达列汀的合成
将300g无水乙醇，化合物III 50g(0.17mol,1.0eq)，水合肼41.3g(0.66mol，4.0eq，含量80％)，加热回流反应10小时，TLC检测原料消失，HPLC中控原料剩余＜1％，降温减压浓缩出三分之二溶剂，加入300g甲基叔丁基醚，降温析晶，过滤，得到维达列汀43.4g，收率86.3％，HPLC纯度99.6％，99.8％ee，1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.51-1.69(m,14H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2.38(m,4H),3.40-3.54(m,1H),3.45(d,2H),3.57-3.67(m,1H),4.70-4.75(t,1H).m/z(ESI+)304.1(MH)+.
实施例6
维达列汀的合成
将300g无水乙醇，化合物III 40g(0.13mol,1.0eq)，水合肼24.9g(0.40mol，3.0eq，含量80％)，硫酸铜0.21g(1.3mmol,0.01eq)加热回流反应5小时，TLC检测原料消失，HPLC中控原料剩余＜1％，降温减压浓缩出三分之二溶剂，加入300g甲基叔丁基醚，降温析晶，过滤，得到维达列汀34.2g，收率84.9％，HPLC纯度99.7％，99.8％ee，1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.51-1.69(m,14H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2.38(m,4H),3.40-3.54(m,1H),3.45(d,2H),3.57-3.67(m,1H),4.70-4.75(t,1H).m/z(ESI+)304.1(MH)+.
实施例7
维达列汀的合成
将250g无水四氢呋喃，化合物III 50g(0.17mol,1.0eq)，钯碳2g，分批次加入甲酸铵固体21g(0.34mol,2.0eq)，反应前期有明显气体放出，当全部加入完毕后，室温继续搅拌8小时，TLC检测原料消失，HPLC中控原料剩余＜1％，反应液硅藻土过滤，降温减压浓缩出三分之二溶剂，加入300g甲基叔丁基醚，降温析晶，过滤，得到维达列汀45.8g，收率91.9％，HPLC纯度99.8％，99.8％ee，1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.51-1.69(m,14H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2.38(m,4H),3.40-3.54(m,1H),3.45(d,2H),3.57-3.67(m,1H),4.70-4.75(t,1H).m/z(ESI+)304.1(MH)+.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种制备维达列汀的方法，其特征在于，反应路线如下：
包括如下步骤：
1)以3-氨基-1-金刚烷醇和单水合乙醛酸为原料，在溶剂A中，在缩合剂作用下得到(3-羟基金刚烷基亚氨基)乙酸II；所述缩合剂选自醋酸酐；
2)化合物II和(S)-吡咯烷-2-甲腈在溶剂B中，在硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯催化下成酰胺得到(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)亚氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈III；所述硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯用量为化合物II摩尔量的10-20％；
3)化合物III在溶剂C中经钯碳/甲酸铵还原得到维达列汀。
2.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤1)中溶剂A选自二氯甲烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤1)中，向反应体系中加入碱，加入的碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
4.根据权利要求3所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤1)中3-氨基-1-金刚烷醇、单水合乙醛酸、缩合剂、碱的摩尔比为1：1-2：2-3：1-2。
5.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤2)中溶剂B选自甲苯或环戊基甲醚。
6.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物II与(S)-吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1：1-3。
7.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤2)中反应温度为溶剂B的回流温度，反应时间为8-20小时。
8.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤3)中溶剂C选自四氢呋喃或乙酸乙酯，化合物III和甲酸铵的摩尔比为1:2-10。
9.根据权利要求1所述的一种制备维达列汀的方法，其特征在于：所述步骤3)中反应温度为室温，反应时间为5-10小时。
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