SK285043B6 - Spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu - Google Patents
Spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285043B6 SK285043B6 SK1028-2001A SK10282001A SK285043B6 SK 285043 B6 SK285043 B6 SK 285043B6 SK 10282001 A SK10282001 A SK 10282001A SK 285043 B6 SK285043 B6 SK 285043B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- asymmetric hydrogenation
- process according
- carried out
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Abstract
Opísaný je spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu, ktorý vychádza z prochirálneho N-benzyl-N-metyl-2-amino-m- hydroxyacetofenónu ako eduktu, pričom v prvom kroku sa uskutočňuje asymetrická hydrogenácia s[Rh(cyklooktadién)Cl]2 a chirálnym dvojzubým fosfínovým ligandom ako katalytickým systémom a v druhom kroku sa uskutočňuje redukčná debenzylácia s paládiom a vodíkom. Výhodným chirálnym dvojzubým fosfínovým ligandom je (2R,4R)-4-dicyklohexylfosfino-2-difenylfosfinometyl- N-metylaminokarbonylpyrolidín.
Description
Vynález sa týka zdokonaleného spôsobu prípravy L-fenylefŕín hydrochloridu prostredníctvom asymetrickej hydrogenácie katalyzovanej ródiom v priemyselnom meradle.
Doterajší stav techniky
L-Fenylefŕín patrí k farmaceutický často používaným analógom adrenalínu a je komerčne veľmi zaujímavý. L-Fenylefrín sa farmaceutický používa vo forme L-fenyiefrín hydrochloridu a pôsobí ako sympatomimetikum v liečbe hypotónie a ako prostriedok na sťahovanie ciev pri očných a nosových ochoreniach. Chemická štruktúra chirálneho a-aminoalkoholu L-fenylefrínu je znázornená vzorcom (I):
K spôsobom prípravy L-fenylefrín hydrochloridu známym z doterajšieho stavu techniky patrí asymetrická hydrogenácia prochirálneho hydrochloridu V-benzyl-A’-metyl-2-amino-m-benzyloxyacetofenónu (vzorec (II)) podľa Tetrahedron Letters 30 (1989), 367 - 370, prípadne Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995), 738 - 747.
Achiwa a spol. opisujú v Tetrahedron Letters 30 (1989), 367 - 370, asymetrickú hydrogenáciu hydrochloridu 3-benzyloxy-2-(.'V-benzyl-.V-metyl)-aminoacetofenónu ako substrátu s vodíkom v prítomnosti [Rh(COD)Cl]2 / (2R, 4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-A-metyl-aminopyrolidínu ako katalyzátora. Bezprostredne po prefiltrovaní a skoncentrovaní reakčnej zmesi sa benzylová ochranná skupina dusíka odštiepi a získa sa fenylefrín ako produkt. Okrem L-enantioméru sa pritom získa aj D-enantiomér s podielom aspoň 7,5 % ee ako kontaminácia (85 % ee). Na reakciu je potrebné upraviť molárny pomer katalyzátora a substrátu na 1 : 2000. Nevýhodou tohto spôsobuje hlavne to, že získaný fenylefrín sa nedá hospodárnym spôsobom vyčistiť aspoň na 98 %-ný stupeň čistoty, ktorý sa vyžaduje v prípade použitia ako liečiva.
V Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 - 747 sa pre molárny pomer substrátu a katalyzátora udáva výhodný pomer približne 1000 : 1.
Na prípravu L-fenylefrínu v priemyselnom meradle je však spôsob opísaný v doterajšom stave techniky kvôli viacerým nevýhodám nevhodný: napriek použitiu veľkého množstva katalyzátora v kroku asymetrickej reakcie sa produkt vo forme L-enantioméru nedá pripraviť v dostatočne čistej podobe na farmaceutické účely bez nákladných čistiacich postupov, ale je dostupný ako zmes s pomerne vysokým podielom kontaminujúceho D-enantioméru.
Aj pomerne dlhý čas asymetrickej hydrogenácie (približne 20 hodín) znamená práve pre prípravu L-fenylefrínu v priemyselnom meradle pomerne veľmi nákladný a drahý reakčný krok s nezanedbateľným bezpečnostným rizikom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu asymetrickou hydrogenáciou za prekonania ťažkostí a nevýhod uvedených, prípadne známych z doterajšieho stavu techniky.
Jedným z hlavných cieľov súčasného vynálezu je vyvinúť taký spôsob, ktorým možno pripraviť L-fenylefrín hydrochlorid s vyššou optickou a chemickou čistotou. Má sa tým minimalizovať napríklad nebezpečenstvo znečistenia liečiv, ktoré obsahujú fenylefrín hydrochlorid ako účinnú látku, nežiaducim D-enantiomérom.
Ďalším cieľom vynálezu je vyvinúť spôsob, ktorým možno jednoduchšie pripraviť L-fenylefrín v enantioméme značne čistej podobe.
Ďalším cieľom vynálezu je pripraviť L-fenylefrín stereoselektívnym spôsobom, aby sa mohli vynechať tie reakčné kroky, ktorými sa získavajú chirálne medziprodukty, prípadne chirálny produkt L-fenylefrín ako racemát v podobnom množstve ako zodpovedajúci náprotivok.
Ďalším cieľom spôsobu podľa vynálezu je výrazne skrátiť čas hydrogenácie potrebný na prípravu L-fenylefrin hydrochloridu, aby sa znížili náklady a riziká spojené okrem iného s použitím vodíka za vysokého tlaku.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť odborníkom spôsob prípravy L-fenylefrí'nu, ktorý za prijateľné náklady sprístupní túto účinnú látku potrebnú vo veľkých množstvách vychádzajúc z jednoducho prístupných eduktov.
Prekvapivo bolo zistené, že L-fenylefrín hydrochlorid je dostupný s mimoriadne vysokou optickou čistotou z hydrochloridu 7V-benzyl-jV-metyl-2-amino-m-hydroxyacetofenónu 1 s použitím asymetrickej hydrogenácie s [Rh(COD)CI]2 / (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-lV-metylaminokarbonylpyrolidínom ako katalyzačným systémom a špeciálneho sledu následných krokov. V sumárnom vzorci použitá skratka COD znamená cyklooktadién.
Pri molekulárnom pomere katalyzátora k substrátu približne 1 : 1000, vychádzajúc z benzyladrianónu (hydrochlorid A-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroxy-acetofenónu) 1, sa spôsobom podľa vynálezu získa benzyladrianolhydrochlorid 2 už v optickej čistote 92 % ee (reakčná schéma). Po prekonvertovaní benzyladrianolhydrochloridu 2 na voľnú bázu a jej následnom vyzrážaní zo zmesi amoniaku, metanolu a vody možno optickú čistotu jednoduchým a pozoruhodným spôsobom zvýšiť dokonca na viac ako 99 % ee. Tento medziprodukt, ktorý je na farmaceutické účely opticky dostatočne čistý, sa potom v následnom reakčnom kroku prekonvertuje na L-fenylefrín hydrochlorid 3.
Presný mechanizmus ródiom katalyzovanej asymetrickej hydrogenácie doteraz nie je známy. Platí to osobitne pre konverziu hydrochloridu A'-benzyl-/V-metyl-2-amino-m -hydroxyacetofenónu 1 s vodíkom za katalýzy [Rh(COD)Cl]2 a (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfmo-metylj-Jť-metylaminokarbonylpyrolidínu ako katalytického systému.
OH Me .
OH 3
Ďalej bolo zistené, že na rozdiel od prevládajúceho názoru ohľadne kroku asymetrickej hydrogenácie na dosiahnutie dobrého výťažku, prípadne vyššej optickej čistoty, nie je potrebný molámy pomer katalyzátora k substrátu približne 1 : 1000, ako to bolo uvedené v doterajšom stave techniky. V spôsobe podľa vynálezu tento faktor môže byť výrazne znížený o faktor 10 až 100. Napriek tomuto výraznému zníženiu množstva katalyzátora sa však medziprodukt 2 získaný z asymetrickej hydrogenácie - a tým napokon L-fenylefrín - získa s výrazne vyšším optickým výťažkom ako s použitím spôsobu známeho z doterajšieho stavu techniky. Možno takto napríklad získať L-fenylefrín pri koncentrácii katalyzátora iba 1 : 10 000 s optickým výťažkom 88 % ee. Znížením množstva katalyzátora sa vyčistenie produktu výrazne zjednoduší.
Znížením množstva katalyzátora a použitím komerčne výhodného A-benzyl-iV-metyl-2-amino-m-hydroxyacetofenónu 1 ako eduktu a s použitím nového spôsobu možno náklady na prípravu L-fenylefrínu výrazne znížiť.
Okrem toho bolo možné s použitím nového spôsobu znížiť reakčný čas asymetrickej hydrogenácie na 75 % oproti doterajšiemu stavu techniky. Práve reakčný čas je z hľadiska nákladov a bezpečnosti prípravy L-fenylefrínu v priemyselnom meradle osobitne výhodný.
Napokon podľa spôsobu podľa vynálezu je možné zriecť sa ochrany fenolovej hydroxylovej skupiny vo 2-aminoketóne 1 a pritom napriek tomu úspešne prekonvertovať na chirálny 2-aminoalkohol 2 s použitím asymetrickej hydrogenácie katalytickým systémom podľa vynálezu.
Okrem toho spôsob podľa vynálezu umožňuje čistením v kroku benzyladrianolu 2 získať L-fenylefrín s vysokou optickou čistotou.
Podľa reakčnej schémy komerčne výhodný N-benzyl-A'-metyl-2-amino-m-hydroxyacelofenón 1 reaguje v prvom reakčnom kroku v prítomnosti chirálneho rádiového katalyzátora s vodíkom za tlaku v rozpätí 1 až 10 MPa, výhodne 1 až 5 MPa, a osobitne výhodne pri 2 MPa, na A’-benzyl-L-fenylefrín hydrochlorid 2.
Ako katalyzátor sa podľa vynálezu použije 1 [Rh(COD)Cl]2 a chirálny, dvojzubý fosfmový ligand. Ako katalyzátor sa výhodne použije (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-A,-metyl-aminokarbonylpyrolidin (RR-MCCPM).
Príprava tohto katalyzátora je známa z doterajšieho stavu techniky [EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123], Katalyzátor môže byť aj polyméme viazaný, napríklad tak, že chirálny ligand (2R,4R)-4-(dicykIohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)ríV-metyl-aminokarbonyl) pyrolidín je viazaný na polymér napríklad cez fenylovú skupinu. Pritom použitie takýchto polyméme viazaných ligandov nevylučuje nevyhnutne súčasné použitie ligandov, ktoré nie sú polyméme viazané. Také polyméme viazané katalyzátory sú osobitne výhodné na jednoduché čistenie produktu.
Katalyzátor sa použije buď ako hotový, bezkyslíkový roztok [Rh(COD)Cl]2 a ligandu, alebo sa pripraví in situ z [Rh(COD)Cl]2 a ligandu v prítomnosti hydrochloridu N-bcnzyl-N-mctyl-2-amino-m-hydroxyacctofcnónu 1 bez kyslíka v ochrannej atmosfére alebo v atmosfére vodíka.
Molámy pomer hydrochloridu A'-benzyl-.V-mctyl-Ž-amino-m-hydroxyaceto-fenónu 1 a katalyzátora je v spôsobe podľa vynálezu medzi 5000 : 1 a 100000 : 1, výhodne medzi 5000 : 1 a 20000 : 1, a osobitne výhodne približne 10000: L
Hydrogenácia sa uskutoční pri reakčnej teplote približne 40 až 100 °C. Výhodné rozpätie teploty je medzi 40 a 60 °C, osobitne výhodné sú teploty v intervale 50 až 55 °C.
Ako reakčné médiá možno použiť buď protické roztoky, ako sú napríklad alkoholy a/alebo voda, alebo aprotické poláme roztoky, ako sú napríklad étery a/alebo amidy, prípadne laktámy a/alebo ich zmesi. Do všetkých roztokov možno voliteľne pridať vodu. Ako protické roztoky sa výhodne použijú rozvetvené alebo nerozvetvené C|-C8alkanoly. Osobitne výhodne sa použijú nižšie alkoholy, ako je napríklad metanol, etanol, «-propanol a izopropanol alebo ich zmesi. Ako reakčné médium sa osobitne výhodne použije metanol, pričom metanol alebo iné alkoholy alebo roztoky môžu voliteľne obsahovať vodu. Ako aprotické roztoky sú vhodné poláme étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dimetoxyetyléter alebo amidy, ako je napríklad dimetylformamid, alebo laktámy, ako je napríklad N-metylpyrolidón. Výhodne sa použijú roztoky, ktoré sú málo horľavé.
Pretože edukt 1 je vo forme hydrochloridu, pridaním zásady in situ sa najprv prekonvertuje na voľnú zásadu, aby sa zvýšila rozpustnosť. Ako zásady možno použiť organické zásady alebo anorganické zásady jednak vo forme tuhých látok, jednak vo forme roztokov, napríklad ako vodné roztoky. Ako anorganické zásady sú vhodné zásadito reagujúce alkalické soli alebo alkalické hydroxidy. Okrem alkalických hydroxidov sa výhodne použijú alkalické hydrouhličitany alebo alkalické uhličitany. Osobitne výhodne sa použije Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH a NaHCO3. Vynález zahŕňa aj použitie iných zásadito reagujúcich látok alebo ďalších látok, ktoré môžu hydrochlorid 1 prekonvertovať na voľnú zásadu a sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Ako organické zásady sú osobitne výhodné terc, alkylamíny alebo terc, alkylarylamíny. Výhodne sa použijú trialkylaminy s rozvetvenými alebo nerozvetvenými Ci-C5-alkylovými zvyškami. Osobitne výhodne sa použije napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín. Reakciu možno voliteľne uskutočniť aj v prítomnosti bázických polymérov napríklad s terc, aminofunkciami.
Asymetrická hydrogenácia sa uskutoční pri tlaku viac ako 0,1 MPa a maximálne 10 MPa, výhodne medzi 1 a 5 MPa, a osobitne výhodne približne pri 2 MPa.
Reakcia sa uskutoční bez prítomnosti kyslíka, vhodne v inertnom plyne, výhodne vo vodíkovej atmosfére. Na reakciu však nie je potrebné odobrať vodík na hydrogenáciu z plynu atmosféry nad reakčnou zmesou. Vodík možno vyrobiť aj in situ v roztoku z vhodného zdroja vodíka. K takým zdrojom vodíka patrí napríklad amóniumformiát, kyselina mravčia a iné mravčany, hydrazíny v prítomnosti kovových iónov, ako je napríklad Fe2+/Fe3+, a iné zdroje vodíka známe z doterajšieho stavu techniky.
Reakčný čas asymetrickej hydrogenácie trvá do jej ukončenia 2 až 8 hodín, výhodne trvá 4 až 6 hodín, osobitne výhodne trvá 4 hodiny.
SK 28S043 B6
Prekonvertovanie A'-bcnzyl-L-fenylcfrinu 2 na fenylefrin hydrochlorid 3 sa uskutočňuje hydrogenovanou debenzyláciou katalyzovanou paládiom. Reakčná zmes asymetrickej hydrogenácie môže pritom bez ďalšieho spracovania reagovať s paládiovým katalyzátorom (spôsob A).
Pri tomto spôsobe sa reakčný roztok asymetrickej hydrogenácie bezprostredne po reakcii zmieša s aktívnym uhlím a roztokom paládiumchloridu a hydrogenuje sa pri tlaku OJ až 0,5 MPa, výhodne 0,2 až 0,3 MPa. Ďalšie spracovanie sa uskutočni podľa spôsobov známych z literatúry.
Výhodne sa však z reakčnej zmesi asymetrickej hydrogenácie jednoduchým spracovaním a kryštalizáciou vyizoluje najprv A'-benzyl-L-fenylefrín 2 ako surový produkt a potom sa pridá do roztoku paládiom katalyzovanej debenzylácie s vodíkom pod tlakom (spôsob B, pozri príklady). Prekvapujúco sa totiž zistilo, že rozdelenie enantiomérov potrebné po asymetrickej hydrogenácii sa dá uskutočniť úspešnejšie a jednoduchšie na úrovni Ar-benzyl-L-fenylefrínu 2 ako na úrovni L-fenylefrínu prípadne hydrochloridu 3.
Spôsob podľa vynálezu bude vysvetlený v nasledujúcich príkladoch. Pre odborníka je zrejmé, že príklady slúžia iba znázornenie a nie na obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava katalytického roztoku
Do 2 1 metanolu zbaveného plynu sa v ochrannom plyne pridajú 4,3 g dichlóro-bufcyklookta-1,5-dién)ródia(I)J a 9,4 g RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-A'-metyl-aminokarbonylpyrolidínu a mieša sa 30 minút pri izbovej teplote.
Asymetrická hydrogenácia hydrochloridu /V-benzyl-A'-metyl-2-amino-m-hydroxyacetofenónu 1 na JV-benzyl-L-fenylefrin 2
Do 500 1 autoklávu sa umiestni 80 kg hydrochloridu N-benzyl-Mmetyl-2-amino-m-hydroxyacetofenónu 1, 0,58 kg trietylamínu a 240 1 metanolu, odstránia sa plyny a zmieša sa s uvedeným katalytickým roztokom. Následne sa ohreje na 50 až 55 °C a prostredníctvom vodíka sa pripraví tlak 2 MPa. Približne po 4 hodinách sa uskutoční úplná hydrogenácia.
Ďalšie konvertovanie A’-benzyl-L-fenylefrínu 2 na L-fenylefrín hydrochlorid 3
Spôsob A
Uvedený hydrogenačný roztok sa v ďalšej 500 1 nádobe zmieša s 0,8 kg aktívneho uhlia a približne 69 g paládia vo forme roztoku paládiumchloridu a hydrogenuje sa pri tlaku 0,2 MPa H2. Po ukončení reakcie sa zmes roztokov oddestiluje vo vákuu a zmieša sa približne s 80 1 vody. Potom sa pomocou 50 %-ného roztoku uhličitanu draselného pri približne 65 °C nastaví pH približne na 9,5 a roztok sa ochladí na 10 až 15 °C. Kryštalická zrazenina sa oddelí a premyje sa približne so 100 1 H2O. Surová zásada sa pridá približne do 120 1 vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (približne 18 1) sa pH upraví približne na 6,5 a ohreje sa na 50 až 60 °C. Roztok sa zmieša s aktívnym uhlím (2,4 kg) a prefiltruje sa. Potom sa pH upraví na 2,5 až 3,0 a hlavná časť vody sa vo vákuu oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí najprv približne v 145 1 izopropanolu. Potom sa skoncentruje približne na 100 1 a ochladí sa na 10 až 15 °C. Vykryštalizovaný L-fenylefrín hydrochlorid 3 sa oddelí a centrifugovanim a sušením sa oddelí izopropanol. Získa sa L-fenylefrín hydrochlorid 3 s výťažkom približne 40 kg (približne 71 % v prepočte na hydrochlorid 7V-benzyl-Ar-metyl-2
-amino-m-hydroacetofenónu 1) a s chemickou čistotou viac ako 99 % a s optickou čistotou viac ako 96 % ee.
Spôsob B
Opísaný hydrogenačný roztok sa vo vákuu oddestiluje, zmieša sa so 118 1 vody, ohreje sa na 50 až 60 °C a zmieša sa s aktívnym uhlím. Po oddelení uhlia sa pridá približne 80 1 vody a 235 1 metanolu a ohreje sa na 35 až 45 °C. Potom sa roztok zmieša približne s 57 1 roztoku koncentrovaného amoniaku a ochladí sa približne na 15 až 25 °C. Vzniknutá kryštalická zrazenina sa oddelí, premyje sa približne so 100 1 vody a vysuší sa. Získa sa približne 57 kg A-benzyl-iV-metyl-2-amino-m-hydroxyacetofenónu vo forme voľnej zásady. Táto sa zmieša približne so 114 1 vody, 18 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (pH približne
5,5 až 6,5) a približne s 57 g paládia vo forme paládia-uhlia a hydrogenuje sa pri 55 až 65 °C pri tlaku 0,2 MPa H2. Po ukončení reakcie (1 až 2 hodiny) sa získaný toluol azeotropne oddestiluje s vodou. Potom sa roztok zmieša s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a pH sa upraví na 3,4 až 3,6, kým sa oddestiluje približne 110 1 vody. Zvyšok sa rozmieša približne v 150 1 izopropanolu a ochladí sa na 15 až 20 °C. Vykryštalizovaný produkt sa oddelí a vysuší. Po vysušení sa získa približne 38 kg L-fenylefrín hydrochloridu 3. Materský lúh sa vo vákuu oddestiluje až na zvyšok, rozmieša sa približne v 20 1 vody, pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 6,2 až 6,5, zmieša sa s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a pH sa nakoniec upraví na
3.4 až 3,6. Potom sa rozpúšťadlo destiláciou odstráni, zvyšok sa rozpustí približne v 15 1 izopropanolu a opakovane sa vykryštalizuje. Po oddelení a vysušení sa získa približne
4.5 kg L-fenylefrín hydrochloridu 3. Celkový výťažok 3 je približne 42,5 kg (76 % v prepočte na hydrochlorid N-benzyl-V-metyl-2-amino-w-hydroxyacetofenónu 1). Chemická čistota je viac ako 99 % a optická čistota je viac ako 99 % ee.
Claims (23)
1. Spôsob prípravy L-fenylefrínhydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza z prochirálneho hydrochloridu A'-benzyl-A'-metyl-2-amino-w-hydroxyacetofenónu ako eduktu, pričom v prvom kroku sa uskutoční asymetrická hydrogenácia s [Rh(cyklooktadién)Cl]2 a chirálnym, dvojzubým fosfoligandom ako katalytickým systémom, a v druhom kroku sa uskutoční redukčná debenzylácia s paládiom a vodíkom.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že chirálnym dvojzubým fosfoligandom je (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfmo)-2-(difenylfosfino-metyl)-Ar-metyl-aminokarbonylpyrolidín.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chirálnym dvojzubým fosfoligandom je polyméme viazaný (2R,4R)-4-(dicyklohexylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-A-metyl-aminokarbonylpyrolidín.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v teplotnom rozpätí 40 až 100 °C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v teplotnom rozpätí 40 až 60 °C.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v teplotnom rozpätí 50 až 55 °C.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že asy4 metrická hydrogenácia sa uskutoční pod tlakom 0,1 MPa až lOMPa.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční pod tlakom 1 až 5 MPa.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční pod tlakom 2 MPa.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v protickom rozpúšťadle.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v rozvetvenom alebo nerozvetvenom C]-C8-alkanole ako rozpúšťadle.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že asymetrická hydrogenácia sa uskutoční v metanole, etanole, n-propanole a/alebo izopropanole ako rozpúšťadle.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo na asymetrickú hydrogcnáciu obsahuje vodu.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že molámy pomer hydrochloridu ?V-benzyl-?V-metyl-2-amino-nj-hydroxyacetofenónu k ródiovému katalyzátoru v asymetrickej hydrogenácii je 5000 : 1 až 100 000 : 1.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že molámy pomer hydrochloridu jV-benzyl-íV-metyl-2-amino-/n-hydroxyacetofenónu k ródiovému katalyzátoru v asymetrickej hydrogenácii je 5000 : 1 až 20 000: 1.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že molámy pomer hydrochloridu Λ'-benzyl-A'-metyl-2-amino-w-hydroxyacetofenónu k ródiovému katalyzátoru v asymetrickej hydrogenácii je 10 000 : 1.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že ródiový katalyzátor na asymetrickú hydrogenáciu sa použije ako hotový roztok.
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že ródiový katalyzátor na asymetrickú hydrogenáciu sa pripraví in silu.
19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov lažl 8, vyznačujúci sa tým, že reakčný čas na asymetrickú hydrogenáciu je 2 až 8 hodín.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že reakčný čas na asymetrickú hydrogenáciu je 4 až 6 hodín.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že reakčný čas na asymetrickú hydrogenáciu je 4 hodiny.
22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž 21, vyznačujúci sa tým, že reakčný roztok na asymetrickú hydrogenáciu podľa prvého kroku nároku 1 sa po ukončení reakcie bez spracovania zmieša s aktívnym uhlím a s roztokom paládiumchloridu a s vodíkom sa vystaví tlaku 0,2 MPa a reakčný produkt sa následne vyizoluje.
23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že po ukončení asymetrickej hydrogenácie podľa prvého reakčného kroku nároku 1 sa vyizoluje získaný /V-benzyl-L-fenylefiín ako surový produkt, ktorý sa následne rozpustí vo vode pri pH v rozpätí 5 až 7 a zmieša sa s paládiom
-uhlím, roztok sa potom s vodíkom vystaví tlaku 0,1 až 0,5 MPa a reakčný produkt sa následne vyizoluje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
| PCT/EP2000/000144 WO2000043345A1 (de) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Verfahren zur herstellung von l-phenylephrinhydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10282001A3 SK10282001A3 (sk) | 2001-12-03 |
| SK285043B6 true SK285043B6 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1028-2001A SK285043B6 (sk) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (sk) |
| EP (1) | EP1147075B1 (sk) |
| JP (1) | JP4263367B2 (sk) |
| KR (1) | KR100655104B1 (sk) |
| CN (1) | CN100357255C (sk) |
| AR (1) | AR031064A1 (sk) |
| AT (1) | ATE249417T1 (sk) |
| AU (1) | AU760405B2 (sk) |
| BG (1) | BG64620B1 (sk) |
| BR (1) | BR0007610B1 (sk) |
| CA (1) | CA2355938C (sk) |
| CO (1) | CO5150188A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (sk) |
| DE (2) | DE19902229C2 (sk) |
| DK (1) | DK1147075T3 (sk) |
| EE (1) | EE04234B1 (sk) |
| EG (1) | EG23819A (sk) |
| ES (1) | ES2204512T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041873B (sk) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (sk) |
| HU (1) | HU228925B1 (sk) |
| ID (1) | ID30091A (sk) |
| IL (1) | IL144454A (sk) |
| ME (1) | ME00749B (sk) |
| MY (1) | MY117204A (sk) |
| NO (1) | NO327634B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ513628A (sk) |
| PE (1) | PE20001417A1 (sk) |
| PL (1) | PL197539B1 (sk) |
| PT (1) | PT1147075E (sk) |
| RS (1) | RS49892B (sk) |
| RU (1) | RU2237655C2 (sk) |
| SA (1) | SA00200921B1 (sk) |
| SI (1) | SI1147075T1 (sk) |
| SK (1) | SK285043B6 (sk) |
| TR (1) | TR200102108T2 (sk) |
| TW (1) | TW499409B (sk) |
| UA (1) | UA64835C2 (sk) |
| UY (1) | UY25984A1 (sk) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200105294B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| EP1340743A4 (en) * | 2000-11-09 | 2007-04-25 | Mitsui Chemicals Inc | OPTICALLY ACTIVE AMINO DERIVATIVE AND METHOD OF SYNTHESIS |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| EP2171074B1 (de) | 2007-06-20 | 2011-11-30 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole unter Verwendung einer Dehydrogenase aus Azoarcus sp. EbN1 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| WO2010031776A2 (de) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alkoholen |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2176128B1 (sk) * | 1972-03-16 | 1977-04-29 | Monsanto Co | |
| AU7446196A (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Penn State Research Foundation, The | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active Pending
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg active Active
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285043B6 (sk) | Spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu | |
| US7247750B2 (en) | Process for preparing (R)-salbutamol | |
| CN107805205B (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法 | |
| CA2381246C (en) | Process for preparing adrenaline | |
| CA2503439A1 (en) | Process for preparing (r)-salbutamol | |
| EP0162444B1 (en) | Process for preparing rimantadine | |
| JP4212473B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−アミノカルニチン分子内塩、その塩および誘導体の調製方法 | |
| CN108658826B (zh) | 一种制备维达列汀的方法 | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| JP4709352B2 (ja) | ３−アミノプロパノールの精製方法 | |
| JP4260941B2 (ja) | アゼチジン−３−オール | |
| CN117105840A (zh) | 制备手性内酰胺衍生物的方法 | |
| JP4314603B2 (ja) | 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| JPH09278762A (ja) | 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造法 | |
| KR20040003866A (ko) | 불균일촉매를 이용한 광학적으로 순수한 (ｒ)-폼 또는(ｓ)-폼 테트라히드로퍼퓨릴아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200111 |