ES2204512T3 - Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación del hidrocloruro de L-fenilefrina 3, caracterizado porque, partiendo de hidrocloruro de N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi- acetofenona proquiral 1 como educto, en una primera etapa a. se lleva a cabo una hidrogenación asimétrica con [Rh(COD)Cl]2 y un ligando bidentado de fosfina quiral como sistema de catalizadores, y en una segunda etapa de reacción b. se lleva a cabo una desbencilación por reducción con paladio e hidrógeno.
Description
Procedimiento para la preparación de hidrocarburo
de L-fenilefrina.
El presente invento se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de hidrocloruro de
L-fenilefrina mediante hidrogenación asimétrica
catalizada por rodio a la escala industrial.
La L-fenilefrina pertenece a los
compuestos análogos a la adrenalina que se emplean frecuentemente a
escala farmacéutica y presenta un alto interés comercial. La
L-fenilefrina se emplea a escala farmacéutica como
hidrocloruro de L-fenilefrina y actúa como agente
simpatomimético en la terapia de la hipotonía y como agente
vasoconstrictor en la ciencia medicinal de los ojos y la nariz. La
estructura química del
\alpha-amino-alcohol quiral
L-fenilefrina se representa en la Fórmula I.
A los procedimientos de preparación de
hidrocloruro de L-fenilefrina conocidos por el
estado de la técnica pertenece la hidrogenación asimétrica del
hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m
-benciloxi-acetofenona proquiral (Fórmula II) de
acuerdo con Tetrahedron Letters 30 (1989),
367-370, o con Chem. Pharm. Bull.
43(5)(1995), 738-747.
Achiwa y colaboradores describen, en Tetrahedron
Letters 30 (1989), 367-370, la hidrogenación
asimétrica de hidrocloruro de
3-benciloxi-2-(N-bencil-N-metil)-amino-acetofenona
como substrato con hidrógeno en presencia de una mezcla de
[Rh(COD)Cl]_{2} y
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2
-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminopirrolidina
en calidad de catalizador. Inmediatamente después de filtrar y
concentrar la mezcla de reacción, se separa el grupo bencílico
protector de nitrógeno y se obtiene fenilefrina como producto. En
tal caso, juntamente con el enantiómero L, se forma el enantiómero D
con una proporción de por lo menos 7,5% como impureza (85% ee). Para
la reacción, el catalizador se debe emplear en una relación molar de
1:2000 referida al substrato. La desventaja de este procedimiento
consiste en lo esencial en que la L-fenilefrina
obtenida no se puede purificar de manera rentable a una pureza de
por lo menos 98% ee, que es necesaria para su utilización como
medicamento.
En Chem. Pharm. Bull. 43(5) (1995)
738-747 se indica como preferida para la
hidrogenación asimétrica una relación molar de aproximadamente
1.000:1 del substrato al catalizador.
Para la preparación de
L-fenilefrina a escala industrial, sin embargo, el
procedimiento descrito en el estado de la técnica no es apropiado
por causa de varias desventajas. El producto, a pesar de la
utilización de grandes cantidades del catalizador en la etapa de
reacción asimétrica, no se puede preparar en forma del enantiómero
L en estado suficientemente puro para finalidades farmacéuticas sin
procesos costosos de purificación, sino que sólo es accesible en
forma de mezcla con una proporción relativamente alta del
enantiómero D como impureza.
También el tiempo de reacción relativamente largo
de la etapa de hidrogenación asimétrica de aproximadamente 20 horas
precisamente para la preparación de L-fenilefrina a
escala industrial, es una etapa de reacción muy costosa en cuanto a
aparatos y cara, con un riesgo para la seguridad que no puede ser
despreciado.
El presente invento se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación para el hidrocloruro de
L-fenilefrina por hidrogenación asimétrica mediando
superación de las dificultades y desventajas conocidas por el
estado de la técnica o que antes se han señalado.
Una de las metas esenciales del presente invento
es desarrollar un procedimiento mediante el cual se pueda preparar
el hidrocloruro de L-fenilefrina con alta pureza
óptica y química. Con ello se debe de minimizar p.ej. el peligro de
una impurificación de medicamentos, que contengan el
L-hidrocloruro de fenilefrina como sustancia activa,
con el indeseado enantiómero D.
Otra meta del invento consiste en desarrollar un
procedimiento mediante el cual se pueda preparar de manera sencilla
L-fenilefrina pura en cuanto a los enantiómeros.
Otra meta del invento consiste en preparar
L-fenilefrina a través de un procedimiento
estereoselectivo, con el fin de evitar etapas de reacción en las
cuales resulten compuestos intermedios quirales o el producto final
quiral L-fenilefrina resulte en forma de racemato en
una cantidad similar a la del correspondiente antípoda.
Otra meta adicional del procedimiento conforme al
invento es disminuir manifiestamente los tiempos de hidrogenación
que son necesarios para la preparación de hidrocloruro de
L-fenilefrina, para reducir, entre otros factores,
los costos y peligros que están vinculados con la utilización de
hidrógeno puesto a alta presión.
Otra meta adicional del presente invento es poner
a disposición de un experto en la materia un procedimiento de
preparación para L-fenilefrina, que haga accesible
esta sustancia activa, que se necesita en grandes cantidades,
partiendo de eductos (productos de partida) accesibles sencillamente
de un modo favorable en cuanto los costos.
Sorprendentemente, se encontró por fin que el
hidrocloruro de L-fenilefrina es accesible en una
pureza óptica (ee) extraordinariamente alta a partir del
hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 mediando aplicación de una hidrogenación asimétrica con una
mezcla de [Rh(COD)Cl]_{2} y
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2-(difenil-fosfino-metil)
-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
en calidad de sistema de catalizadores y una sucesión especial de
etapas consecutivas. La abreviatura COD utilizada en la fórmula
empírica representa a ciclooctadieno.
En el caso de una relación molar de catalizador a
substrato de aproximadamente 1:1000 se obtiene mediante el
procedimiento conforme al invento, partiendo de la
bencil-adrianona (hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona)
1, el hidrocloruro de bencil-adrianol 2 ya
en una pureza óptica de 92% ee (Esquema de reacciones 1). Por
transformación del hidrocloruro de bencil-adrianol
2 en la base libre y subsiguiente precipitación del mismo a
partir de una mezcla de amoníaco, metanol y agua, la pureza óptica
se puede aumentar incluso a > 99% de un modo sencillo y digno de
atención. Este compuesto intermedio, suficientemente puro
ópticamente para finalidades farmacéuticas, es transformado luego
en el hidrocloruro de L-fenilefrina 3 en una
subsiguiente etapa de reacción.
El mecanismo exacto de la hidrogenación
asimétrica catalizada por rodio no es conocido hasta el momento
actual. Esto es válido especialmente para la reacción del
hidrocloruro de N-bencil-N
-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 con hidrógeno mediando catálisis por
[Rh(COD)Cl]_{2} y
(2R,4R)-4-(diciclohexil
-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
como sistema de catalizadores.
\newpage
Esquema de reacciones
1
Además, se descubrió que en contra de la opinión
predominante para la etapa de hidrogenación asimétrica con el fin de
conseguir buenos rendimientos o una alta pureza óptica no se
necesita una relación molar del catalizador al substrato de
aproximadamente 1:1000, tal como se sugiere según el estado de la
técnica. En el procedimiento conforme al invento, esta relación
puede ser disminuida drásticamente por el factor de 10 a 100. A
pesar de esta importante disminución de la cantidad de catalizador,
el producto intermedio 2 que procede de la hidrogenación
asimétrica - y por consiguiente a fin de cuentas la
L-fenilefrina - se obtiene a pesar de todo en un
rendimiento óptico manifiestamente mayor que por medio del
procedimiento conocido por el estado de la técnica. Así, por
ejemplo, se obtiene la L-fenilefrina todavía con un
rendimiento óptico de 88% ee en el caso de una concentración de
catalizador de sólo 1:10000. Mediante la reducción de la cantidad de
catalizador se simplifica manifiestamente la purificación del
producto.
Mediante la disminución de la cantidad de
catalizador y la utilización de la
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 favorable comercialmente en calidad de educto, mediante el
nuevo procedimiento se pueden disminuir claramente los costos para
la preparación de L-fenilefrina.
Adicionalmente, mediante el nuevo procedimiento
se pudo reducir el tiempo de reacción de la hidrogenación asimétrica
hasta en un 75% con respecto al estado de la técnica. Esto último es
especialmente ventajoso para la preparación de
L-fenilefrina a escala industrial precisamente desde
puntos de vista de costos y seguridad.
Finalmente, según el procedimiento conforme al
invento es posible prescindir de la protección del grupo hidroxilo
fenólico en la 2-amino-cetona
1 y en tal caso convertir el compuesto 1 a pesar de
todo satisfactoriamente en el
2-amino-alcohol quiral 2
mediando aplicación de una hidrogenación asimétrica con uno de los
sistemas de catalizadores conformes al invento.
Junto a ello, el procedimiento conforme al
invento, mediante la purificación en la etapa del
bencil-adrianol 2 hace posible la obtención
de la L-fenilefrina en una alta pureza óptica.
De acuerdo con el Esquema 1 de reacciones, la
N-bencil-N-metil-2-amino-m
-hidroxi-acetofenona 1 favorable
comercialmente se convierte químicamente, en una primera etapa de
reacción en presencia de un catalizador de rodio quiral con
hidrógeno bajo una presión en un margen de 10 a 100 bares,
preferiblemente de 10 a 50 bares y de modo muy especialmente
preferido a 20 bares, en el hidrocloruro de
N-bencil-L-fenilefrina
2.
Como catalizador se emplea conforme al invento el
[Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando bidentado de
fosfina quiral. Preferiblemente, se emplea como catalizador
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2
-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
(RR-MCCPM).
La preparación de este catalizador es conocida
por el estado de la técnica [documentos de Patente Europea
EP-A- 0 251 164,
EP-A-0 336 123]. El catalizador
puede presentarse también fijado a un polímero, p. ej. mediante el
recurso de que el ligando quiral
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)
-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
está unido a un polímero p. ej. a través de los grupos fenilo. En
tal caso la utilización de tales ligandos fijados a polímeros no
excluye imperativamente el empleo simultáneo de ligandos no fijados
a polímeros. Tales catalizadores fijados a polímeros son ventajosos
especialmente para una sencilla purificación del producto.
El catalizador o bien se emplea como solución
exenta de oxígeno previamente preparada de
[Rh(COD)Cl]_{2} y el ligando, o se prepara
in situ a partir de [Rh(COD)Cl]_{2} y
el ligando en presencia del hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi
-acetofenona 1 exento de oxígeno bajo una atmósfera de gas
protector o una atmósfera de hidrógeno.
La relación molar de hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi
-acetofenona 1 y catalizador está situada en el procedimiento
conforme al invento entre 5000:1 y 100000:1, preferiblemente entre
5000:1 y 20000:1 y de modo especialmente preferido en alrededor de
10000:1.
La hidrogenación se lleva a cabo a una
temperatura de reacción de aproximadamente 40 a 100ºC. El margen
preferido de temperaturas está situado entre 40 y 60ºC, siendo
especialmente preferidas las temperaturas situadas en un intervalo
de 50-55ºC.
Como medios de reacción se pueden emplear tanto
disolventes próticos - tales como p. ej. alcoholes y/o agua - como
disolventes polares apróticos tales como p. ej. éteres y/o amidas o
bien lactamas y/o mezclas de estos compuestos. A todos los
disolventes se les puede añadir eventualmente agua. Como disolventes
próticos se emplean preferiblemente alcanoles
C_{1}-C_{8} ramificados o sin ramificar. Se
prefieren de modo especial alcoholes inferiores tales como metanol,
etanol, n-propanol e isopropanol o sus mezclas. De
modo especialmente preferido se utiliza metanol como medio de
reacción, pudiendo contener eventualmente agua el metanol o los
otros alcoholes o disolventes. Como disolventes apróticos se adecuan
éteres polares tales como por ejemplo tetrahidrofurano o
dimetoxi-etil-éter o amidas tales como por ejemplo
dimetil-formamida, o lactamas tales como por ejemplo
N-metil-pirrolidona. Preferiblemente
se emplean disolventes que tienen poca tendencia a presentar
combustibilidad.
Puesto que el educto 1 se presenta en
forma del hidrocloruro, es transformado por adición de una base
in situ primeramente en la base libre, con el fin de aumentar
la solubilidad. Como base se pueden emplear bases orgánicas o bases
inorgánicas tanto en forma de materiales sólidos como también en la
de soluciones, p. ej. en forma de soluciones acuosas. Como bases
inorgánicas se adecuan las sales de metales alcalinos o los
hidróxidos de metales alcalinos que reaccionan de modo básico.
Preferiblemente se emplean hidrógeno-carbonatos de
metales alcalinos o carbonatos de metales alcalinos junto con
hidróxidos de metales alcalinos. De modo muy especialmente preferido
se utilizan Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, LiOH, NaOH, KOH y
NaHCO_{3} El invento incluye también la utilización de otras
sustancias que reaccionan de modo básico u otras sustancias que
pueden transformar el hidrocloruro 1 en la base libre y que
son conocidas por el estado de la técnica.
Como bases orgánicas se adecuan especialmente
terc.-alquil-aminas o
terc.-alquil-aril-aminas.
Preferiblemente, se emplean trialquil-aminas con
radicales alquilo C_{1}-C_{5} ramificados o sin
ramificar. Se han acreditado de modo muy especialmente preferido por
ejemplo trietil-amina o
diisopropil-etil-amina.
Eventualmente, la reacción se puede llevar a cabo también en
presencia de polímeros de carácter básico p. ej. con funciones de
amino terciario.
La hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una
presión comprendida entre más de 1 bar y como máximo de 100 bares,
preferiblemente entre 10 y 50 bares, y de modo especialmente
preferido a aproximadamente 20 bares.
La reacción se lleva a cabo sin oxígeno, de modo
conveniente bajo un gas inerte, preferiblemente bajo una atmósfera
de hidrógeno. Sin embargo, para la reacción no es imperativo que el
hidrógeno necesario para la hidrogenación se pueda tomar del gas
atmosférico a través de la mezcla de reacción. El hidrógeno se puede
producir también in situ en solución a partir de apropiadas
fuentes de hidrógeno. Entre tales fuentes de hidrógeno se cuentan p.
ej. formiato de amonio, ácido fórmico u otros formiatos, hidrazinas
en presencia de iones de metales tales como Fe^{2+}/Fe^{3+} y
otras fuentes de hidrógeno conocidas por el estado de la
técnica.
El tiempo de reacción para la hidrogenación
asimétrica asciende hasta su terminación a un valor entre 2 y 8
horas, preferiblemente está situado entre 4 y 6 horas, y de modo
especialmente preferido es de 4 horas.
La reacción de
N-bencil-L-fenilefrina
2 para dar el hidrocloruro de fenilefrina 3 se
consigue mediante desbencilación hidrogenante catalizada por
paladio. En tal caso la mezcla de la hidrogenación asimétrica se
puede mezclar sin tratamiento adicional con un catalizador de
paladio (Método A).
En este método, la solución de reacción de la
hidrogenación asimétrica se mezcla inmediatamente después de la
reacción con carbón activo y una solución de cloruro de paladio y se
hidrogena bajo una presión desde mayor que 1 hasta de 5 bares,
preferiblemente de 2-3 bares. El tratamiento
ulterior se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos por la
bibliografía.
Sin embargo, de modo preferido a partir de la
solución de reacción de la hidrogenación asimétrica se aísla como
producto bruto primeramente
N-bencil-L-fenilefrina
2 por sencillo tratamiento y cristalización, y después de
ello se aporta en solución a la desbencilación con hidrógeno bajo
presión, catalizada por paladio (Método B, véanse los Ejemplos). En
efecto, se ha demostrado sorprendentemente que la separación de
enantiómeros, que es necesaria después de la hidrogenación
asimétrica en la etapa de la
N-bencil-L-fenilefrina
2, se puede llevar a cabo de manera claramente más
satisfactoria y sencilla que en la etapa de la
L-fenilefrina o del hidrocloruro 3.
El procedimiento conforme al invento se va a
explicar seguidamente mediante los siguientes Ejemplos. Es sabido
por un experto en la materia que los Ejemplos sirven solamente como
explicación y no han de considerarse como limitadores.
En 2 l de metanol desgasificado se incorporan
bajo un gas protector 4,3 g de
dicloro-bis-[cicloocta-1,5-dieno)-rodio
(I)] y 9,4 g de RR-MCCPM
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil
-aminocarbonil-pirrolidina y se agitan a temperatura
ambiente durante 30 min.
En un autoclave de 500 l de capacidad se disponen
previamente 80 kg de hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi
-acetofenona 1, 0,58 kg de trietil-amina y
240 l de metanol, se desgasifican y se mezclan con la anterior
solución de catalizador. Seguidamente, se calienta a
50-55ºC y mediante hidrógeno se genera una presión
de 20 bares. Después de aproximadamente 4 h se efectúa la
hidrogenación completa.
La solución de hidrogenación antes mencionada se
mezcla en un segundo recipiente reactor con sistema de agitación de
500 l de capacidad con 0,8 kg de carbón activo y aproximadamente 69
g de paladio como una solución de cloruro de paladio y se hidrogena
a una presión de H_{2} de 2 bares. Después de haberse efectuado la
reacción, la mezcla de disolventes se separa por destilación en
vacío y se mezcla con aproximadamente 80 l de agua. A continuación,
se ajusta un pH de aproximadamente 9,5 a aproximadamente 65ºC con
una solución al 50% de carbonato de potasio y la solución se enfría
a 10-15ºC. El precipitado cristalino se separa y se
lava con aproximadamente 100 l de H_{2}O. La base bruta se
incorpora en aproximadamente 120 l de agua, se ajusta con ácido
clorhídrico concentrado (aproximadamente 18 l) a un pH de
aproximadamente 6,5 y se calienta a 50-60ºC. La
solución se mezcla con carbón activo (2,4 kg) y se filtra. Después
de ello se ajusta un pH de 2,5-3,0 y la parte
principal del agua se separa por destilación en vacío. El residuo se
disuelve primeramente en alrededor de 145 l de isopropanol. Después
de ello, se concentra hasta alrededor de 100 l y se enfría a
10-15ºC. El hidrocloruro de
L-fenilefrina 3 separado por cristalización
es aislado y liberado de isopropanol por centrifugación y
desecación. Se obtiene hidrocloruro de L-fenilefrina
3 en un rendimiento de aproximadamente 40 kg (aproximadamente
71% referido al hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1) y en una pureza química de > 99% y una pureza óptica
de > 96% ee.
La solución de hidrogenación antes descrita se
separa por destilación en vacío, se mezcla con 118 l de agua, se
calienta a 50-60ºC y se mezcla con carbón activo.
Después de haber separado el carbón, se añaden aproximadamente 80 l
de agua y 235 l de metanol y se calientan a 35-45ºC.
Después de ello, la solución se mezcla con aproximadamente 57 l de
una solución concentrada de amoníaco y se enfría a aproximadamente
15-25ºC. El precipitado cristalino resultante se
separa, se lava con aproximadamente 100 l de agua y se seca. Se
obtienen aproximadamente 57 kg de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi
-acetofenona en forma de la base libre. Ésta se mezcla con
aproximadamente 114 l de agua, 18 l de ácido clorhídrico concentrado
(pH aproximadamente 5,6-6,5) y con aproximadamente
57 g de paladio en forma de paladio-carbón y se
hidrogena a una presión de H_{2} de 2 bares y a
55-65ºC. Después de haberse efectuado la reacción
(en 1-2 h) el tolueno resultante es separado por
destilación en forma de azeótropo con agua. Después de ello, la
solución se mezcla con carbón activo, se filtra y se ajusta a un pH
de 3,4-3,6 antes de que se separen por destilación
aproximadamente 110 l de agua. El residuo se recoge en
aproximadamente 150 l de isopropanol y se enfría a
15-20ºC. El producto separado por cristalización se
aísla y se seca. Después de haber secado se obtienen aproximadamente
38 kg de hidrocloruro de L-fenilefrina 3. Las
aguas madres se separan por destilación en vacío hasta dejar el
residuo, se recoge en aproximadamente 20 l de agua, se ajusta con
ácido clorhídrico concentrado a un pH de 6,2-6,5, se
mezcla con carbón activo, se filtra y finalmente se ajusta a un pH
de 3,4-3,6. Después de ello, el disolvente se
elimina por destilación, el residuo se disuelve en aproximadamente
15 l de isopropanol y se cristaliza de nuevo. Después de haber
separado y secado, se obtienen aproximadamente 4,5 kg de
hidrocloruro de L-fenilefrina 3. El
rendimiento total del compuesto 3 es de aproximadamente 42,5
kg (76% referido al hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1). La pureza química es > 99% y la pureza óptica es >
99% ee.
Claims (23)
1. Procedimiento de preparación del hidrocloruro
de L-fenilefrina 3, caracterizado
porque, partiendo de hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
proquiral 1 como educto, en una primera etapa
- a.
- se lleva a cabo una hidrogenación asimétrica con [Rh(COD)Cl]_{2} y un ligando bidentado de fosfina quiral como sistema de catalizadores,
y en una segunda etapa de reacción
- b.
- se lleva a cabo una desbencilación por reducción con paladio e hidrógeno.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ligando es
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2
-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ligando es
(2R,4R)-4-(diciclohexil-fosfino)-2
-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminocarbonil-pirrolidina
fijada a un polímero.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la hidrogenación
asimétrica se lleva a cabo en un margen de temperaturas de 40ºC a
100ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en un margen de temperaturas de 40ºC a 60ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en un margen de temperaturas de 50ºC a 55ºC.
7. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la hidrogenación
asimétrica se lleva a cabo bajo una presión desde más de 1 bar
hasta de 100 bares.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo bajo una presión de 10 bares a 50 bares.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo bajo una presión de 20 bares.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a
cabo en un disolvente prótico.
11. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la hidrogenación
asimétrica se lleva a cabo en un alcanol
C_{1}-C_{8} ramificado o sin ramificar como
disolvente.
12. Procedimiento según la precedente
reivindicación 11, caracterizado porque la hidrogenación
asimétrica se lleva a cabo en metanol, etanol,
n-propanol y/o isopropanol como disolvente.
13. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el disolvente
para la hidrogenación asimétrica contiene agua.
14. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la relación
molar del hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 al catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica está entre
5000:1 y 100000:1.
15. Procedimiento según la precedente
reivindicación 14, caracterizado porque la relación molar del
hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 al catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica está
entre 5000:1 y 20000:1.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque la relación molar del hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-amino-m-hidroxi-acetofenona
1 al catalizador de rodio en la hidrogenación asimétrica es
de 10000:1.
17. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el catalizador
de rodio para la hidrogenación asimétrica se emplea como solución
previamente preparada.
18. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el catalizador
de rodio para la hidrogenación asimétrica se produce in
situ.
19. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el tiempo de
reacción para la hidrogenación asimétrica está entre 2 y 8
horas.
20. Procedimiento según la precedente
reivindicación 19, caracterizado porque el tiempo de reacción
para la hidrogenación asimétrica está entre 4 y 6 horas.
21. Procedimiento según la reivindicación 20,
caracterizado porque el tiempo de reacción para la
hidrogenación asimétrica es de 4 horas.
22. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la solución de
reacción de la hidrogenación asimétrica después de haberse terminado
la reacción se mezcla sin tratamiento con carbón activo y una
solución de cloruro de paladio y se somete con hidrógeno a una
presión de 2 bares, y a continuación el producto de la reacción se
aísla.
23. Procedimiento según una de las precedentes
reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque después de
haberse terminado la hidrogenación asimétrica, se aísla la
N-bencil-L-fenilefrina
2 como producto bruto, a continuación éste se disuelve en
agua a un valor del pH en un margen de 5-7 y se
mezcla con paladio sobre carbón, después de ello la solución se
somete con hidrógeno a una presión de 1 a 5 bares y finalmente se
aísla el producto de la reacción.
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