ME00749B - Postupak za dobijanje l-fenilefrin hidrohlorida - Google Patents
Postupak za dobijanje l-fenilefrin hidrohloridaInfo
- Publication number
- ME00749B ME00749B MEP-2001-510A MEP2001510A ME00749B ME 00749 B ME00749 B ME 00749B ME P2001510 A MEP2001510 A ME P2001510A ME 00749 B ME00749 B ME 00749B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- asymmetric hydrogenation
- process according
- reaction
- methyl
- carried out
- Prior art date
Links
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 33
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-1-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@]1(C[C@H](CN1C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)C(N)=O)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N 0.000 claims 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 2
- -1 (2R, 4R) -4- (dicyclohexylphosphino) -2- (diphenylphosphino) -N-methyl-aminocarbonyl-pyrrolidine Chemical compound 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- OTVSKMDOEGEAIC-LOYHVIPDSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-1-methylpyrrolidin-2-amine Chemical compound C([C@@]1(N)C[C@H](CN1C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OTVSKMDOEGEAIC-LOYHVIPDSA-N 0.000 description 2
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical group [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za dobijanje L-fenilefrin hidrohlorida 3 u industrijskim razmerama pomoću asimetričnog hidrogenovanja kao ključnog koraka i posebnog niza uzastopnih koraka. Prema pronalasku se [Rh(COD)C1]2 koristi kao katalizator, a hiralni, dvogubi fosfinski ligand kao što je (2R, 4R) -4-( dicikloheksilfosfino) -2- ( difenilfosfino) -N- metil-aminokarbonil- pirolidin kao sistem katalizatora. Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za dobijanje L-fenilefrin hidrohlorida 3 u industrijskim razmerama pomoću asimetričnog hidrogenovanja kao ključnog koraka i posebnog niza uzastopnih koraka. Prema pronalasku se [Rh(COD)C1] 2 koristi kao katalizator, a hiralni, dvogubi fosfinski ligand kao što je (2R, 4R) -4- ( dicikloheksilfosfino) -2- ( difenilfosfino) -N- metil -aminokarbonil- pirolidin kao sistem katalizatora .
Description
Predmetni pronalazak odnosi se na poboljšani postupak za dobijanje L-fenilefrin hiđrohlorida u industrijskim razmerama pomoću asimetričnog hidrogenovanja koje se katalizira pomoću rodijuma.
Oblast tehnike u koju spada pronalazak
L-fenilefrin pripada analozima adrenalina koji se često upotrebljavaju u farmaceutske svrhe i od velikog je komercijalnog interesa. L-fenilefrin se farmaceutski upotrebljava kao L-fenilefrin hidrohlorid i deluje kao simpato-mimetik u terapiji hipotonije i kao vazokonstriktor u oftalmologiji i rinologiji. Hemijska struktura hiralnog a-aminoalkohol L-efrina predstavljena je sa formulom I.
Formula I:
Stanje tehnike
Među postupke za dobijanje L-fenilefrin hidrohlorida koji su poznati iz stanja tehnike spada asimetrično hidrogenovanje prohiralnog N-benzil-N-metil-2-amino--m-benziioksiacetofenon hiđrohlorida (formula II) prema Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370, odn. Chem. Pharm. Buli. 43 (5) (1995) 738-747.
Formula II:
Achiwa et al. u Tetrahedron Letters 3Q (1989), 367-370 opisuju asimetrično hidrogenovanje 3-benziloksi-2-(N-benziI-N-metil)-aminoacetofenon hidrohloriđa kao supstrata (polazne materije) sa vođonikom u prisustvu [Rh(COD)Cl]2 / (2R, 4R)-4-(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminopiroliđina kao katalizatora. Neposredno posle filtriranja i koncentrisanja reakcione smeše odvaja se benzilska azotna zaštitna grupa i kao proizvod se dobija fenilefrin. Pri tome, osim L-enantiomera dobija se i D-enantiomer, sa udelom od najmanje 7, 5%, kao nečistoća (85% ee). Za reakciju se mora koristiti katalizator sa molskim odnosom prema supstratu od 1: 2000. Nedostatak ovog postupka sastoji se u suštini u tome što se đobijeni L-fenilefrin ne može prečistiti na ekonomičan način do stepena čistoće od najmanje 98% ee, koji je neophodan da bi se isti mogao koristiti kao farmaceutski preparat.
U Chem. Pharm. Buli. 43 (5) (1995) 738-747 za asimetrično hidrogenovanje naveden je molski sadržaj supstrata u odnosu na katalizator od oko 1000: 1.
Međutim, postupak koji je opisan u stanju tehnike nije podesan za dobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama zbog više nedostataka: uprkos upotrebi većih količina katalizatora, u koraku asimetrične reakcije ne može se dobiti proizvod kao L-enantiomer dovoljne čistoće za farmaceutske svrhe bez skupih procesa prečišćavanja, već se dobija samo kao smeša sa relativno visokim udelom D-enantiomera kao nečistoće.
Pored toga, i relativno dugo vreme reakcije koraka asimetričnog hidrogenovanja za dobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama od oko 20 časova predstavlja upravo onaj korak reakcije koji je zahteva puno opreme i koji je skup, a uz opasnost po bezbednost koja nije zanemarljiva.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje L-fenilefrin hidrohloriđa pomoću asimetričnog hidrogenovanja, kojim se prevazilaze teškoće i nedostaci koji su poznati iz stanja tehnike ođn. koji su gore navedeni.
Jedan od važnih ciljeva predmetnog pronalaska je taj da se razvije postupak kojim bi se mogao dobiti L-fenilefrin hidrohlorid visoke optičke i hemijske čistoće. Time npr. treba da se minimizira opasnost od kontaminacije farmaceutskih preparata koji sadrže L-fenilefrin hidrohlorid kao aktivnu materiju sa nepoželjnim D-enantiomerima.
Naredni cilj pronalaska sastoji se u tome da se razvije postupak pomoću koga bi se na jednostavan način mogao dobiti L-fenilefrin visoke enantiomerske čistoće.
Naredni cilj pronalaska sastoji se u tome da se dobije L-fenilefrin pomoću stereo-selektivnog postupka, a da bi se izbegao korak reakcije u kome se dobijaju hiralna intermedijarna jedinjenja odn. hiralni krajnji proizvod L-fenilefrin kao racemat u sličnoj količini kao i odgovarajući antipod.
Naredni cilj postupka prema pronalasku je taj da se značajno skrati vreme hidrogenovanja neophodnog za dobijanje L-fenilefrin hidrohloriđa, a da bi se, između ostalog, smanjili troškovi i opasnosti koji su vezani za upotrebu vodonika pod visokim pritiskom.
Naredni cilj predmetnog pronalaska je taj da se stručnjaku stavi na raspolaganje postupak za dobijanje L-fenilefrina pomoću koga se ova aktivna materija, koja je neophodna u velikim količinama, može jeftino dobiti polazeći od edukata koji se mogu lako nabaviti.
Kao iznenađujuće sada je nađeno da se L-fenilefrin hidrohlorid izvanredno visoke optičke čistoće može dobiti od N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohloriđa 1 pomoću asimetričnog hidrogenovanja sa [Rh(COD)CI]2 /(2R, 4R)--4-(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil pirolidina kao sistemom katalizatora i posebnog niza uzastopnih koraka. Skraćenica COD koja se generalno koristi u formulama označava ciklooktadijen.
Sa molskim odnosom katalizatora prema supstratu od oko 1: 1000, polazeći od benzilađrianona (N-benzO-N-metil-2-amino-m-hidroksi-acetofenon hidrohlorid) 1, postupkom prema pronalasku se dobija benziladrianol hidrohlorid 2 sa optičkom čistoćom od 92% ee (šema reakcije 1). Pretvaranjem benziladrianol hidrohlorida 2 u slobodnu bazu, a onda njenim taloženjem iz smeše amonijaka-metanola-vođe može se lako i značajno poboljšati optička čistoća, čak do >99% ee. Ovo intermeđijarno jeđinjenje, koje je dovoljno čisto za farmaceutske svrhe, onda se u sledećem koraku reakcije pretvara u L-fenilefrin hidrohlorid 3.
Precizni mehanizam asimetričnog hiđrogenovanja koje se katalizira pomoću rodijuma za sada nije poznat. Ovo je delimično tačno za reakciju N-benzil-N-metil--2-amino-m-hiđroksiacetofenon hidrohlorida 1 sa vodonikom koja se katalizira pomoću [Rh(COD)CI]2 i (2R, 4R)-4-(diciWoheksilfosfmo)-2-(difenilfosfino-metii)--N-metil-aminopirolidina kao sistema katalizatora.
Šema reakcije 1:
Takođe je nađeno da, nasuprot vladajućem mišljenju, molski odnos katalizatora prema supstratu od oko 1: 1000 nije neophodan za korak asimetričnog hiđrogenovanja u cilju da se dobiju dobri prinosi ili visoka optička čistoća, kao što
je inače bilo ukazano u stanju tehnike. Kod postupka prema pronalasku ovaj odnos može biti dramatično smanjen sa faktorom od 10 do 100. Uprkos ovom značajnom smanjenju količine katalizatora intermedijami proizvod 2 koji rezultuje iz asimetričnog hidrogenovanja i -zbog toga eventualno i L-fenilefrin-još uvek se dobija sa znatno višim optičkim prinosom nego pomoću postupka koji je poznat iz stanja tehnike. Na taj način se, na primer, dobija L-fenilefrin sa optičkim prinosom od 88% ee, a sa koncentracijom katalizatora od samo 1: 10000. Smanjenje količine katalizatora znatno olakšava prečišćavanje proizvoda.
Smanjenjem količine katalizatora i korišćenjem komercijalno podesnog N-benzil--N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 kao eđukta pomoću novog postupka se mogu bitno smanjiti troškovi dobijanja L-fenilefrina.
Osim toga, novi postupak smanjuje vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja do 75% u poređenju sa stanjem tehnike. To je posebno prvenstveno za đobijanje L-fenilefrina u industrijskim razmerama, a posebno sa stanovišta troškova i bezbednosti.
Konačno, sa postupkom prema pronalasku moguće je izostaviti zaštitu fenolne hidroksi grupe u 2-aminoketonu 1, a da I još uvek uspešno reaguje da bi se obrazovao hiralni 2-aminoalkohol 2 pomoću asimetričnog hidrogenovanja sa jednim od sistema katalizatora prema pronalasku.
Osim toga, prečišćavanjem na koraku benzilađrianola 2 postupak prema pronalasku omogućava đobijanje L- fenilefrina visoke optičke čistoće.
Prema šemi reakcije 1 komercijalno podesni N-benzil-N-metil-2-amino-m--hidroksiacetofenon hidrohlorid 1 u prvom koraku reakcije reaguje sa vođonikom u prisustvu hiralnog rodijumskog katalizatora pod pritiskom u opsegu od 10 do 100 bar, prvenstveno od 10 do 50 bar i najpoželjnije od 20 bar, da bi se dobio N-benzil--L-fenilefrin hidrohlorid 2.
Prema pronalasku [Rh(COD)Cl]2 i hiralni, dvogubi fosfinski ligand se koriste kao katalizator. Prvenstveno se kao katalizator koristi (2R, 4R)-4-(dicikloheksil-fosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminopirolidin (RR-MCCPM). Dobijanje ovog katalizatora je poznato iz stanja tehnike [EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123]. Katalizator takođe može biti vezan za polimer, npr. hiralni ligand (2R, 4R)-4--(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil-N-metil-aminokarbonil) pirolidin se vezuje za polimer preko fenilskih grupa. Primena takvih Uganda koji su vezani za polimere nužno ne isključuje istovremenu primenu Uganda koji nisu vezani za polimere. Katalizatori ove vrste koji su vezani za polimere naročito su prvenstveni za jednostavno prečišćavanje proizvoda.
Katalizator se koristi ili kao unapred pripremljen rastvor bez kiseonika [Rh(COD)Cl]2 i Uganda ili kao rastvor dobijen in situ od [Rh(COD)Cl]2 i Uganda u prisustvu N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1, bez kiseonika, pod atmosferom zaštitnog gasa ili vodoničnom atmosferom.
Molski odnos N-benzil-N-metiI-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 i katalizatora je između 5000: 1 i 100000: 1, prvenstveno između 5000: 1 i 20000: 1, a najpoželjnije oko 10000: 1 kod postupka prema pronalasku.
Hidrogenovanje se vrši na temperaturi reakcije od oko 40 do 100° C. Prvenstveni temperaturski opseg je između 40 i 60° C; najpoželjnije su temperature u opsegu od 50-55° C.
Reakcioni medijumi koji se koriste mogu biti ili protični rastvarači, kao što su alkoholi i/ili voda, ili aprotični polarni rastvarači, kao što su etri i/ili amidi ili laktami i/ili njihove smeše. Ako je potrebno, svim rastvaračima može biti dodata voda. Prvenstveno se koriste razgranati ili nerazgranati C1-C8 alkanoli kao protični rastvarači. Najpoželjnije se mogu koristiti niži alkoholi, kao što su metanol, etanol, n-propanol i izopropanol ili njihove smeše. Kao reakcioni međijum je naročito prvenstven metanol, pri čemu metanol ili drugi alkoholi ili rastvarači mogu eventualno sadržati vodu.
Podesni aprotični rastvarači su polarni etri kao što su, na primer, tetrahidrofuran ili dimetoksietil etri, ili amidi, kao što je dimetilformamiđ, ili laktami, kao što je N-metil piroliđon, na primer. Prvenstveno se koriste rastvarači male zapaljivosti.
Pošto se edukt 1 pojavljuje kao hiđrohlorid, on se prvo pretvara u slobodnu bazu dodavanjem baze in situ, u cilju da se poveća rastvorljivost. Baze koje se koriste mogu biti organske ili neorganske baze, i to i čvrste materije i u vidu rastvora, npr. vodenih rastvora. Podesne neorganske baze su soli alkalnih metala koje reaguju bazno ili hidroksidi alkalnih metala. Prvenstveno se osim hidroksiđa alkalnih metala koriste i hidrogen karbonati (bikarbonati) alkalnih metala ili karbonati alkalnih metala. Posebno prvenstveno se koriste Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH ili NaHCO3. Pronalazak takođe obuhvata i primenu drugih materija koje reaguju poput baza ili drugih materija koje imaju sposobnost pretvaranja hiđrohloriđa 1 u slobodnu bazu i koje su poznate iz stanja tehnike.
Podesne organske baze su posebno tercijarni alkil amini ili tercijarni alkil-aril--amini. Prvenstveno se koriste trialkil amini sa razgranatim ili nerazgranatim C1-C5--alkil grupama. Kao posebno podesni su se pokazali, na primer trietil amin i điizopropiletil amin. Reakcija se eventualno može izvršiti i u prisustvu baznih polimera, na primer, sa tercijarnim amino funkcijama.
Asimetrično hidrogenovanje se vrši na pritisku između više od 1 bar i maksimalno 100 bar, prvenstveno između 10 i 50 bar, a najpoželjnije na oko 20 bar.
Reakcija se vrši bez prisustva kiseonika, podesno pod inertnim gasom, prvenstveno u vodoničnoj atmosferi. Međutim, za reakciju nije bitno što se vodonik za hidrogenovanje može uzimati iz atmosferskog gasa preko reakcione smeše. Vodonik se takođe može dobijati u rastvoru in situ iz podesnih izvora vodonika. U takve izvore vodonika spadaju amonijum formijat, mravlja kiselina i drugi formijati, hidrazini u prisustvu jona metala, kao što su Fe2+ /Fe3+ i drugi izvori vodonika koji su poznati iz stanja tehnike.
Vreme reakcije asimetričnog hiđrogenovanja do njegovog okončanja iznosi između 2 i 8 časova, prvenstveno je između 4 i 6 časova, a posebno prvenstveno iznosi 4 časa.
Pretvaranje N-benzil-L-fenilefrina 2 u fenilefrin hidrohlorid 3 vrši se putem hidrogenujućeg debenzilovanja koje se katalizira pomoću paladijuma. Pri tome se reakeijska smeša za asimetrično hidrogenovanje može mešati sa paladijumskim katalizatorom bez bilo kakve dalje prerade (postupak A).
Kod ovog postupka reakcioni rastvor za asimetrično hidrogenovanje se mesa sa aktivnim ugljem i rastvorom paladijum hlorida neposredno posle reakcije i hidrogenuje se pod pritiskom višim od 1 do 5 bar, prvenstveno od 2-3 bar. Dalja prerada se vrši primenom postupaka koji su poznati iz literature.
Međutim, N-benzil-L-fenilefrin 2 se prvenstveno prvo izoluje iz reakcionog rastvora za asimetrično hidrogenovanje jednostavnom preradom i kristalizacijom kao sirovi (neprečišćeni) proizvod i posle toga se podvrgava debenzilovanju koje se katalizira pomoću paladijuma u rastvoru sa vodonikom pod pritiskom (postupak B, vidi primere). Naime, pokazalo se kao iznenađujuće da se razdvajanje enantiomera, koje je neophodno posle asimetričnog hidrogenovanja, može izvršiti mnogo lakše i uspešnije u koraku sa N-benzil-L-fenilefrinom 2 nego u koraku sa L-fenilefrinom odn. hidrohloridom 3.
Postupak prema pronalasku će sada biti objašnjen pomoću primera koji slede. Stručnjaku je poznato da primeri služe samo kao ilustracija i da ih ne treba smatrati limitirajućim.
Primeri
Dobijanje rastvora katalizatora;
U 21 degaziranog metanola se dodaje pod atmosferom zaštitnog gasa 4, 3 g dihloro--bis-[ciklookta-l, 5-dien) rodijum (I)] i 9, 4 g RR-MCCPM (2R, 4R)-4~(điciklo-heksilfosfino)-2-(difenflfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil pirolidina i mesa 30 min. na sobnoj temperaturi.
80 kg N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroacetofenol hidrohlorida 1, 0, 58 kg trietil amina i 240 1 metanola se stavljaju u autoklav od 500 1, đegasifikuju se i mešaju se sa gore pomenutim rastvorom katalizatora. Smeša se onda zagreva do 50-55° C i stvara se pritisak od 20 bar primenom vodonika. Posle oko 4 časa izvršava se potpuno hidrogenovanje.
Naredna reakcija N-benzil-L-feniflerina 2 radi obrazovanja L-feniflerin hidrohlorida-3:
Postupak A
Gore pomenuti rastvor za hidrogenovanje se meša u jednoj drugoj posudi od 500 1 sa 0, 8 kg aktivnog uglja i oko 69 g palađijuma u vidu rastvora palađijum hloriđa i hiđrogenuje se pod pritiskom H2 od 2 bar. Posle reakcije smeša rastvarača se izđestiluje u vakuumu i dodaje se oko 80 l vode. Onda se podešava pH na oko 9, 5 primenom 50% rastvora kalijum karbonata na oko 65° C i rastvor se hladi do 10-15° C. Kristalni talog se odvaja i ispira sa oko 100 1 H2O. Sirovoj bazi se dodaje 120 1 vode, podešava se pH na oko 6, 5 sa koncentrisanom hlorovodoničnom kiselinom (oko 18 1) i zagreva do 50-60° C. Rastvor se meša sa aktivnim ugljem (2, 4 kg) i filtrira. Onda se pH podešava na 2, 5-3, 0 i veći deo vode se izdestiluje u vakuumu. Ostatak se rastvara u oko 145 1 izopropanola. Ovo se onda uparava do oko 100 1 i hladi se do 10-15° C. L-fenilefrin hidrohloriđ 3 koji iskristalizuje se odvaja i oslobađa od izopropanola centrifugiranjem i sušenjem. L-fenilefrin hidrohloriđ 3 dobija se sa prinosom od oko 40 kg (oko 71% bazirano na N-benzil--N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohloridu 1) i hemijskom čistoćom >99% i optičkom čistoćom >96% ee.
Rastvor za hidrogenovanje koji je gore opisan se izdestiluje u vakuumu, meša se sa 118 l vode, zagreva do 50-60° C i meša se sa aktivnim ugljem. Posle uklanjanja uglja dodaje se oko 80 l vode i 235 1 metanola i zagreva do 35-45°. Onda se rastvor meša sa oko 57 l koncentrisanog rastvora amonijaka i hladi do oko 15-25° C.
Kristalni talog koji se obrazuje se odvaja, ispira sa oko 100 l vode i suši se. Dobija se oko 57 kg N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenona kao slobodna baza. Ovo se mesa sa oko 114 l vode, 18 l koncentrovane hlorovodonične kiseline (pH oko 5, 5-6, 5) i oko 57 g paladijuma u vidu uglja sa paladijumom i hidrogenuje na 55°-65° C pri pritisku H2 od 2 bar. Pošto se reakcija završi (1-2 časa) dobijeni toluen se azeotropno izdestiluje sa vodom. Onda se rastvoru dodaje aktivni ugalj, koji se zatim filtrira i podešava se pH na 3, 4-3, 6 pre nego što se izdestiluje oko 110 l vode. Ostatak se stavlja u oko 150 l izopropanola i hladi do 15-20° C. Proizvod koji iskristalizuje se odvaja i suši se. Posle sušenja se dobija oko 38 kg L-fenilefrin hidrohlorida 3. Matični lug (tečnost) se izdestiluje u vakuumu da bi se dobio ostatak koji su stavlja u oko 20 l vode, podešava se pH na 6, 2-6, 5 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, meša se sa aktivnim ugljem, filtrira i konačno se podešava pH na 3, 4-3, 6. Onda se rastvarač odstranjuje destilacijom, a ostatak se rastvara u oko 15 l izopropanola i ponovo se kristalizuje. Posle odvajanja i sušenja dobija se oko 4, 5 kg L-fenilefrin hidrohlorida 3. Ukupni prinos 3 je oko 42, 5 kg (76% bazirano na N-benzil-N-metil-2-amino-m-hiđroksiacetofenon hiđrohloriđu 1). Hemijska čistoća je >99% i optička čistoća je >99% ee.
Claims (23)
1. Postupak za dobijanje L-fenilefrin hidrohlorida 3, naznačen time, što se polazeći od prohiralnog N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 kao edukta vrši u prvom koraku a. asimetrično hidrogenovanje sa [Rh(COD)Cl]2 i hiralnim, dvogubim fosfinskim ligandom kao sistemom katalizatora i u drugom koraku reakcije b. redukciono debenzilovanje sa paladijumom i vodonikom.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ligand (2R, 4R)-4--(dicikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metiI-aminokarbonil -pirolidin.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ligand (2R, 4R)-4--(dieikloheksilfosfino)-2-(difenilfosfino-metil)-N-metil-aminokarbonil -pirolidin koji je vezan za polimer.
4. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 40° C do 100° C.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 40° C do 60° C.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u temperaturskom opsegu od 50° C do 55° C.
7. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 od 6, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši pod pritiskom koji je viši od 1 bar do 100 bar.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se asimetrično hi droge novanje vrši pod pritiskom od 10 bar do 50 bar.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši pod pritiskom od 20 bar.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u protičnom rastvaraču.
11. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u razgranatom ili nerazgranatom C1-C8-alkanohi kao rastvaraču.
12. Postupak prema prethodnom zahtevu 11, naznačen time, što se asimetrično hidrogenovanje vrši u metanolu, etanolu, n-propanolu i/ili izopropanolu kao rastvaraču.
13. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 10 do 12, naznačen time, što rastvarač za asimetrično hidrogenovanje sadrži vodu.
14. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 13, naznačen time, što molski odnos N-benzil-N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 prema rodijumskom katalizatoru pri asimetričnom hidrogenovanju iznosi između 5000: 1 i 100000: 1.
15. Postupak prema prethodnom zahtevu 14, naznačen time, što molski odnos N-benzil--N-metil-2-amino-m-hidroksiacetofenon hidrohlorida 1 prema rodijumskom katalizatoru pri asimetričnom hidrogenovanju iznosi između 5000: 1 i 20000: 1.
16. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 16, naznačen time, što se rodijumski katalizator za asimetrično hidrogenovanje upotrebljava kao unapred pripremljeni rastvor.
17. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 16, naznačen time, što se rodijumski katalizator za asimetrično hidrogenovanje dobija in situ.
18. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 18, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 2 i 8 časova.
19. Postupak prema prethodnom zahtevu 19, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 4 i 6 časova.
20. Postupak prema prethodnom zahtevu 20, naznačen time, što vreme reakcije asimetričnog hidrogenovanja iznosi između 4 i 6 časova.
21. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se reakcioni rastvor za asimetrično hidrogenovanje prema koraku a prema zahtevu 1, posle okončane reakcije bez prerade meša sa aktivnim ugljem i rastvorom palađijum hlorida i podvrgava se pritisku od oko 2 bar sa vodonikom i neposredno posle toga se izoluje proizvod reakcije.
22. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se N-benzil-L-fenilefrin 2, koji je dobijen kao sirovi proizvod, posle okončanog asimetričnog hidrogenovanja prema koraku reakcije a prema zahtevu 1 izoluje, te se neposredno posle toga isti rastvara u vodi pri pH vrednosti u opsegu od oko 5-7 i meša sa ugljem sa paladijumom, posle čega se rastvor podvrgava pritisku od 1 do 5 bar sa vodonikom i na kraju se izoluje proizvod reakcije.
23. Postupak prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 21, naznačen time, što se N-benzil-L-fenilefrin 2, koji je dobijen kao sirovi proizvod, posle okončanog asimetričnog hidrogenovanja prema koraku reakcije a prema zahtevu 1 izoluje, te se neposredno posle toga isti rastvara u vodi pri pH vrednosti u opsegu od oko 5-7 i meša sa paladijumom u vidu uglja, posle čega se rastvor podvrgava pritisku od 1 do 5 bar sa vodonikom i na kraju se izoluje proizvod reakcije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
| PCT/EP2000/000144 WO2000043345A1 (de) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Verfahren zur herstellung von l-phenylephrinhydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00749B true ME00749B (me) | 2008-08-07 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2001-510A ME00749B (me) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Postupak za dobijanje l-fenilefrin hidrohlorida |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (me) |
| EP (1) | EP1147075B1 (me) |
| JP (1) | JP4263367B2 (me) |
| KR (1) | KR100655104B1 (me) |
| CN (1) | CN100357255C (me) |
| AR (1) | AR031064A1 (me) |
| AT (1) | ATE249417T1 (me) |
| AU (1) | AU760405B2 (me) |
| BG (1) | BG64620B1 (me) |
| BR (1) | BR0007610B1 (me) |
| CA (1) | CA2355938C (me) |
| CO (1) | CO5150188A1 (me) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (me) |
| DE (2) | DE19902229C2 (me) |
| DK (1) | DK1147075T3 (me) |
| EE (1) | EE04234B1 (me) |
| EG (1) | EG23819A (me) |
| ES (1) | ES2204512T3 (me) |
| HK (1) | HK1041873B (me) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (me) |
| HU (1) | HU228925B1 (me) |
| ID (1) | ID30091A (me) |
| IL (1) | IL144454A (me) |
| ME (1) | ME00749B (me) |
| MY (1) | MY117204A (me) |
| NO (1) | NO327634B1 (me) |
| NZ (1) | NZ513628A (me) |
| PE (1) | PE20001417A1 (me) |
| PL (1) | PL197539B1 (me) |
| PT (1) | PT1147075E (me) |
| RS (1) | RS49892B (me) |
| RU (1) | RU2237655C2 (me) |
| SA (1) | SA00200921B1 (me) |
| SI (1) | SI1147075T1 (me) |
| SK (1) | SK285043B6 (me) |
| TR (1) | TR200102108T2 (me) |
| TW (1) | TW499409B (me) |
| UA (1) | UA64835C2 (me) |
| UY (1) | UY25984A1 (me) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200105294B (me) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| US7026515B2 (en) * | 2000-11-09 | 2006-04-11 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optically active amine derivatives and preparation process therefor |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| RU2419770C2 (ru) * | 2006-07-28 | 2011-05-27 | Майкро Моушн, Инк. | Расходомер с тремя тензодатчиками |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| ATE535608T1 (de) | 2007-06-20 | 2011-12-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung optisch aktiver alkohole unter verwendung einer dehydrogenase aus azoarcus sp. ebn1 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| ES2663272T3 (es) * | 2008-09-17 | 2018-04-11 | Siegfried Ag | Procedimiento para la preparación de L-fenilefrina mediante uso de una alcoholdeshidrogenasa |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1423911A (en) * | 1972-03-16 | 1976-02-04 | Monsanto Co | Production of optically active alcohols |
| US5767276A (en) * | 1995-10-13 | 1998-06-16 | The Penn State Research Foundation | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
| DE69727684D1 (de) * | 1996-06-14 | 2004-03-25 | Univ Penn State Res Found | Durch übergangsmetallkomplexe mit zyklischen chiralen liganden katalysierte asymmetrische synthese |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de not_active Ceased
- 2000-01-11 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg unknown
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00749B (me) | Postupak za dobijanje l-fenilefrin hidrohlorida | |
| US7049469B2 (en) | Process for preparing (R)-salbutamol | |
| CA2381246C (en) | Process for preparing adrenaline | |
| CA2503439A1 (en) | Process for preparing (r)-salbutamol | |
| EP0162444B1 (en) | Process for preparing rimantadine | |
| JP4212473B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−アミノカルニチン分子内塩、その塩および誘導体の調製方法 | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| HK1084938B (en) | Method for the production of levosalbutamol or (r)-salbutamol |