TW499409B

TW499409B - Method for preparing of L-phenylephrine hydrochloride

Info

Publication number: TW499409B
Application number: TW089100825A
Authority: TW
Inventors: Franz Dietrich Klingler; Lienhard Wolter; Wolfgang Dietrich
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-19
Publication date: 2002-08-21
Also published as: HRP20010513B1; CA2355938C; HRP20010513A2; ME00749B; EE04234B1; DE50003632D1; JP4263367B2; HUP0202651A2; RS49892B; CO5150188A1; SI1147075T1; ES2204512T3; NO327634B1; TR200102108T2; KR20010101608A; HK1041873A1; PL197539B1; ID30091A; BG105693A; SK285043B6

Description

499409

N發明說明（

本發明係關於在工業規模上，藉由铑催化之不對稱氫化製備L·苯福林鹽酸鹽之改善.方法。 & 月之技術背景 L-苯福林在製藥用途上常用作腎上腺素類似物之一，且為商業上極感興趣之一。L_苯福淋係以^苯福林鹽酸瞒之形式用在製藥，且當作低血壓治療之仿交感神經作用:及當作眼科與鼻科之血管舒張劑。對掌性^_胺基醇苯福林之化學結構示於式I中。式I :

OH Me OH (I) Γ凊先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂------ 線#! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製先前技藝先削技藝之L-丰福林鹽酸鹽製法包含依據Tetrahedron

Letters 迎（1989)，367 〜370頁或 Chem. Pharm· Bull, ϋ (5) (1995) 73 8〜747頁之對掌性芊基_N_甲基-2_胺基-間-苄基二苯甲酮鹽酸鹽（式II)之不對稱氫化。式II: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 499409 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明〇 Me

(Π)

Achma等人於Tetrahedron Letters 扭（1989)，367 〜370 頁之文款中叙述在當作觸媒之[Rh(c〇D)cl]2 /(2R，4r)-4-(雙環己基膦基）_2-(二苯基膦基甲基）_N_甲基-胺基吡咯啶存在下’以氫不對稱氫化當作基材之3_苄基氧基_2气义苄基_N_ 甲基）-胺基二苯甲酮鹽酸鹽。反應·混合物過濾且濃縮後，苄基之氮保護基緊接著斷裂，得到苯福林產物。除了 L-對映體外，亦會得到比例至少對映體雜質（85〇/。ee)。針對該反應，所用觸媒之莫爾比以基材為準為1 : 2〇〇〇。本方法之主要缺點為所得之L -苯福林無法低成本的純化至純度至少98% ee之程度(其為用作醫藥組合物之基本要求）。

Chem· Pharm.Bull.il (5)(1995) 738 〜747 頁中，基材對觸媒之莫爾比約1〇〇〇 : 1對於不對.[missing w〇rd_較佳之比例。 .然而，先前技藝中所述之方法因為有許多缺點，因此對· -----------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \ I - J - 3 /- / 499409 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 於L-苯福林在工業上之製造並不適用。除了在不對稱反應步驟中使用大量之觸媒外，無法在不需昂貴純化步驟下，製備供醫藥用足夠純度之L-對映體，但僅可得到含相對大量D-對映體雜質之混合物。另外，不對稱氫化步驟約20小時之相對長的反應時間，對於L-苯福林在工業上之製造需要非常密集之設備及昂貴之反應步驟，且無法忽略安全性上之風險。發明之敘述、本發明係藉由克服先前技藝或上述已知之困難點及缺點之不對稱氫化製造L-苯福林鹽酸鹽之新穎方法。本發明基本目標之一係發展一種可藉由其製備高光學性及化學純度之L-苯福林鹽酸鹽之方法。同時，應可使含l_ 苯福林鹽酸鹽當作基材之醫藥製備受不希望之D-對映體污染之風險降至最低。本發明之另一目的係發展一種可藉由其輕易的製備大幅對映性純的L -苯福林之方法。本發明之又一目的係藉立體選擇法製備L_苯福林，以避免依相當於對映體類似之量，得到對掌性中間化合物或對輩性取終產物L -苯福林之外消旋酸鹽。依據本發明之方法尚市圖明顯得縮短。苯福林鹽酸鹽製備所需之氫化時間，以降低成本，尤其是降低在高壓下使用氫之危險性。本發明之：一目標係對熟習本技藝者提供-製備L-苯福林之方法’藉由此方法大量需要知該活性物質可由輕易使 -----------裝------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499409 A7 - ----—-_ B7 _ 五、發明說明（4 ) 用之析出物便宜的製得。如今意外的發現"-苯福林鹽酸鹽可以以出乎意料之外之光學純度，藉由以⑽(C0D)C1]2 /(2R，4R)_4_(二環己基膦基）-2-(二苯基膦基_甲基）_N_甲基_胺基援基峨嘻淀當作觸媒系統及特殊順序之步驟之不對稱氫化，由NUN-甲基_2_ 胺基·間錢二苯甲㈣酸鹽1製成。所有式帽用之簡窝 COD代表環辛二烯。苄基阿利醇鹽酸鹽2係藉由本發明之方法，以觸媒對基材約1 · 1000之莫爾比，且由苄基阿利酮（N_苄基_N•甲基_2_胺基-間-¾基二苯甲酮鹽酸鹽起始，得到光學純度為92% ee (反應計劃1)。藉由使苄基阿利醇鹽酸鹽2轉化成游離鹼，接著使其自氨/甲醇/水混合物中沉澱，光學純度可輕易且明顯的改善至甚至> 99% ee。在製藥用途上純度足夠之中間化合物可依據後績之反應步驟，再轉化成苯福林鹽酸鹽3。錯催化之非對稱氬化之精確機構並不清楚。此對於以 [Rh(COD)Cl]2&(2R，4R)-4-(二環己基膦基）-2-(二苯基膦基-甲基）-N_甲基-胺基羰基吡咯啶當作觸媒系統催化之^芊基_ N-甲基-2-胺基-間-羥基二苯甲酮鹽酸鹽！與氫之反應特別適當。反應圖1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499409 A7 B7

OH

N、*HCI H 玄、發明說明 1. h2/ [Rh(COD)Ci]2

RfR-MCCPM] 2. Base

丨.HCI 2· H^Pd-c 相對於主要之主張亦已經發現觸媒對基材之約1 ·· 1〇〇〇之莫爾比對於為了達到優良之產率或高的光學純度之如.先前技藝般之非對稱氫化步騾並非必須。依據本發明之方法，此比例可出乎意料之外的降低1〇至1〇〇倍。除觸媒量明顯的降低外，仍會得到明顯比由先前技藝已知之方法高之光學產率之非對稱氫化得到之中間物產物2及因此得到之最終苯福林。因此，例如L-苯福林仍可在觸媒濃度1 : 1〇,〇〇〇下，以88%ee之光學產率製得。降低觸媒之量可使產物之純化變得相當的容易。籍由降低觸媒之量，且使用N-苄基·N甲基_2_胺基-間_巍基二苯甲酮1.當作析出物，可以以新方法實質的降低苯福林之製備成本。另外，與先前技藝比較，.新的方法可使非對稱氫化之反應時間進低達75%。其對於工業上製造L-苯福林，針對成本及安全性之考量特別有利。 .最後，以本發明之方法，可去除2-胺基酮1中酚羥基之保本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------·.—-----訂---------^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499409 Α7 Β7 五、發明說明（6 ) 護，且可藉由非對稱的氫化使i與本發明之觸媒系統之一成功的反應，以形成對掌性2_胺基醇2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者’藉由在苄基阿利醇階段2之純化，本發明之方法可製得高光學純度之L-苯福林。依據反應圖1，商業上有利之义芊基-N_甲基胺基-間一羥基一苯甲酮1係在10至1〇〇 bar，較好1〇至50 bar，且最好在20 bar4壓力下，於對掌性鍺觸媒之存在下，在第一反應步騾中與氫反應，得到N_芊基_L—苯福林鹽酸鹽2。依據本發明係使用[Rh(C〇D)Cl]2及a對掌性、二分歧膦配位基當作觸媒。較好，使用（2R，4R)_ 4 _ (二環己基膦基）_2_ (一苯基膦基-甲基甲基_胺基羧基吡略^(RR_MCCpM)當作觸媒。該觸媒之製備由先前之技藝[£]?_八_〇 251 164，Ep_ A-0 3 36 123]為已知。觸媒亦可結合聚合物，例如對掌性配合基4(2R，4R)·4-(二環己基膦基）_2_(二苯基膦基_甲基甲基-胺基羰基吡咯啶係經由例如苯基與聚合物結合。使用該結合聚合物之配合基並非完全排除同時使用未結合聚合物之配合基。此類結合聚合物之觸媒對於產物簡單的純化特別有利。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製觸媒係以[Rh(COD)Cl]2及配位基之預製備、不含氧之溶液加入，或在N-爷基-N-甲基-2-胺基-間-幾基二苯甲酮鹽酸鹽1之存在下，於保護性氣體或氫氣中，不需氧氣，自 [Rh(COD)Cl]2及配合基就地製備。依據本發明，N-芊基_Ν·甲基_2_胺基-間_羥基二苯甲酮鹽酸鹽1與觸媒之莫爾比在5,000 1至1〇〇5〇〇〇 : 1之間，較好本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製叫 9409 A7 ^ -----g? —_ ___ 五、發明說明（7 ) 在5,000: 120,000: !之間，且最好約爲1〇〇〇〇:卜氫化係在約40至100。(：之反應溫度下進行。較佳之溫度範圍係在4〇至6〇r之間，且溫度最好係在5〇〜5yc之間。酿又所用之反應介質可爲質子性溶劑如以醇及/或水y或質子極性溶劑，如乙醚及/或酿胺或己内g旨及/或其混合物。若需要可將水添加於所有溶劑中。較好使用分枝或未分枝之Ci_ C8貌醇當作質子溶劑。最好可使用低減醇，切醇醇、正-丙醇、及異丙醇或其混合物。甲醇爲最最佳之反應 7質，且甲醇或其他醇類或溶劑肖可視情況含水。適當之質子溶劑爲極性醇類’如四氫吱喃或二甲氧基乙醚或酿胺如二甲基甲醯胺，或内酯如N_甲基吡咯烷酮。較好使用低易燃性之溶劑。因爲析出物以鹽酸鹽產生，因此會藉由就地添加鹼先轉化成游離驗’以增加其溶解性。使用之驗爲有機或無機鹼，二者均可爲固體極溶液如水溶液之形式。適當之無機鹼基本上爲反應鹼金屬鹽或鹼金屬氫氧化物。較好，除鹼金屬氫氧化物外，係使用鹼金屬氫碳酸酯或鹼金屬碳酸酯。取好使用 Na2C03，K2C〇3，LiOH，NaOH，KOH 或 NaHC03 。本發明亦包含使用依鹼性方式反應之其他物質，或可將鹽酸鹽1轉化成游離鹼，且爲先前技藝已知之其他物質。特別適用之有機鹼爲第三·烷基胺或第三-烷基芳基胺。較好使用具有分枝或未分枝Ci-C5烷基之三烷基胺。例如’經澄明二乙胺及二異丙基乙基胺特別適用。若需要’亦可在具有例如第三胺機官能基之烯烴聚合物存在下 -10- 本紙張尺 1適？？ϋ家標準（CNS)A4 ϋ x 297公爱)--—— ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499409 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) 進行反應。非對稱氫化係在超過1 bar，最大為100 bar之間進行，較好係在10至50 bar間進行，且最好在約20 bar下進行。反應係在不含氧下進行，但可在惰性氣體，且較好在氯氣下進行。然而，供氫化作用用之氫氣應可經由反應混合物自大氣中取得，對於反應並非基本之需求。氫氣亦可由適當之氫氣源，於溶液中就地製造。此中氫氣源包含例如，甲酸銨、甲酸及其他甲酸鹽，在金屬離子如Fe2+/Fe3 + 存在下之聯胺，以及先前技藝中已知之其他氫氣源。非對稱氫化完全之反應時間在2至8小時之間，較好在4至 6小時間，且最好為4小時。基苯福林2係藉由鈀催化之氫化解苄基化，反應形成苯福林鹽酸鹽3。供非對稱氫化用之反應混合物並不需任何進一步加工即可與鈀觸媒結合（方法A)。此方法中，供非對稱氫化之反應混合物於反應後隨即與活性碳及氯化鈀溶液結合，且在1至5 bar，較好2〜3 bar之壓力下鼠化。另一製程係使用文獻中已知之方法進行。然而’較好先以簡單之操作使仏苄基苯福林2自非對稱氫化之反應溶液分離，且結晶成粗產物，接著在加壓下，於溶液中以氫進行鈀催化之解苄基化作用（方法B，如實例）。事實上’意外的發現非對稱氫化後所需對映體之分離，在N-罕基-L-苯福林階段2下會比在L_苯福林或鹽酸鹽階段3 中進行更簡單且容易成功。本發明之將以下列實例說明。熟習本技藝者將了解下列 -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝訂----- 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7

499409 五、發明說明（9 ) 實例僅用作說明，並不用於限制本發明。實例觸媒溶浚：將克一氯_雙·[(¾辛]，5 _二烯）铑⑴]及9.4克1111- MCCPM (2R，4R> 4 雙環己基-瞬基）_2仁苯基膦基-甲基） -N-甲基胺基碳基^各淀在保護性氣體之存在下，添加於：升脫氣甲醇中。且在常溫下攪拌3〇分鐘。胺基·間-護基二苯甲.鹽酸鹽1之非對稱 m,成芊某-L-苯福妓9 ：將80公斤之N_芊基_N_甲基_2_胺基·間_羥基二苯甲酮鹽酸鹽1、〇.5 8公斤1三乙胺及24〇升之甲醇置於5〇〇升之高壓釜中，經脫氣且與上述之觸媒溶液結合。接著使混合物加熱至50〜55 C，且使用氫氣使產生2〇 bar之壓力。4小時後，發生全部之氫化。基-L_苯福林2進一步反應形成丄_笨福汰鲦齡蹢1 · 方法A ： .將上述之氫化溶液與〇·8公斤之活性碳及約69克氯化赵溶液形式之鈀結合在第二500升攪拌槽中，且在2 bar H2壓力下氫化。反應後真空蒸除溶劑混合物，且添加約8〇升之水。接著在約65 °C下使用50%碳酸鉀溶液使pH達到約9 $，且使溶液冷卻至ίο〜i5°c。分離出結晶沉澱物，且以約1〇〇公升之HW洗滌。粗鹼添加約120公升之水，以濃鹽酸（約18公升）將pH值調整至約6.5，且加熱至50〜60°C。溶液與活性碳 (2·4公斤）混合且過濾。接著將pH值調整至2.5至3·〇，且在 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΚΙ B7 五、發明說明（10 ) 真空中蒸除大部分之水。殘留物溶在約⑷公升之異丙醇中。接著蒸發使之下降至約1〇〇公升，且冷卻至1〇〜i5t：。分離出結晶出<L_苯福林鹽酸鹽3，且界游離辛及烘乾去除異丙7。得到產出约40公斤（以〜爷基|甲基_2_胺基鲁㈣、苯甲嗣鹽酸鹽1為準約71%)，化學純度> 99%，且光學純度>96%ee之l_苯福林鹽酸鹽。方法B ：線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之燥蒸在真空中蒸除上述之氫化溶液，且與118公升之水混合，加熱至50〜6(TC，且與活性碳混合。移除焦炭後，添加約8〇公升 < 水及235公升之甲醇，且加熱至35〜45它。接著將溶液與57公升之濃胺水溶液結合，且冷卻至約15〜25。(：。分離出結晶之沉澱物，以約100公升之水洗滌且乾燥。得到約” a斤下基甲基-2-胺基-間-羥基二苯甲酮游離鹼。該游離鹼與約114公升之水、18公升之濃鹽酸（pH值約5 5〜6 5) 及約57克鈀-焦炭形式之鈀混合，且在55〜65它、2 bari%壓力下虱化。反應終止（1〜2小時）後，以水共費蒸除產生之甲苯。將活性碳添加於溶液中，接著過濾且在蒸除約ιι〇公升 <水之前，將pH值調整至3·4〜3·6。殘留溶在約15〇公升 ”丙醇中且冷卻至I5〜20 C。分離結晶出來之產物且乾。烘乾後，得到約38公斤之L_苯福林鹽酸鹽3。在真空中％除母欣，留下溶在約20公升水中之殘留物，以濃鹽酸將pH 值调整至6·2〜6·5 ’以活性碳結合，經過過滤且最後將阳值調整至3·4〜3.6。接著以蒸餾移除溶劑，將殘留物溶在約15 公升之異丙醇中，且再次結晶。分離且乾燥後，得到約（5 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖X 297公髮 -13- 外 9409 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 公斤之L-苯福林鹽酸鹽3。3之縱產出約為42.5公斤（以N-苄基-N-甲基-2·胺基-間-幾基二苯甲g同鹽酸鹽1為準為76%)。化學純度> "%，且光學純度> 99% ee。 -14- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱Ί~ -----------·裝--------訂---------線-^r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

a·以[Rh(COD)Cl]2&對掌性、二分歧鱗配位基當作觸媒系統在溫度為40°C至l〇〇t間，壓力超過ϊ上犯達到100 bar下及N_爷基·N_甲基_2-胺基_間_羥基二苯甲酮鹽酸鹽1對鍺觸媒之莫爾比為5,000 : 1至 1〇〇,〇〇〇: 1進行非對稱氫化作用，及第二步驟中 b·以鈀及氫進行還原性解芊基化作用； 2·根據^請專利範圍第巧之方法，其中配位基為（况叫 4-(二環己基膦基）-2_(二苯基膦基_甲基）_Ν_甲基_胺基羰基峨嘻淀。 3·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中配位基為與聚合物結合i(2R，4R)-4-(二環己基膦基）_2_(二苯基膦基_甲基甲基-胺基羰基；7比嘻咬。 4.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化係在溫度為4 0 °C至6 0 °C間進行。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係在溫度為50°C至55°C間進行。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係在壓力為10 bar至50 bar下進行。 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係在壓力為20 bar下進行。 8·根據申請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係在質本紙張尺度適家料(CNS) Α4規格 ^yyHUy A8 B8

子溶劑中進行。 9· 專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係以分枝或未分枝之Ci-Cr烷醇當作溶劑進行。 1〇· ^據申請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化係以甲乙醇、正丙醇及/或異丙醇當作溶劑進行。專利圍第9或1G項之方法，其中非對稱氯化用之〉谷劑包含水。 12·根據：請專利範圍第1項之方法，其中非對稱氫化作用中之N下基甲基-2-胺基_間_羥基二苯甲酮鹽酸鹽丨對铑觸媒之莫爾比為5,000: u2〇,〇〇〇:卜 13.根據=請專利範圍第1之方法，其中非對稱氣化作用中下基-N-甲基-2-胺基-間_羥基二苯甲酮鹽酸鹽i對铑觸媒之莫爾比為10,〇〇〇 : 1。 14_根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化作用中之铑觸媒係以預製備之溶液添加。 15·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化作用中之铑觸媒係就地製造。 16·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化作用之反應時間為2至8小時。 17·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化作用之反應時間為4至6小時。· 1 8 ·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中非對稱氫化作用之反應時間為4小時。 19·根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應終了後，依據 -2-

本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(2躺297公董) A8 B8 C8 -----------D8 、申請專利範而 " ~—- 申清專利範圍第1項之a步驟中之非對稱氫化作用之反應溶液不需加工即可與活性碳及氯化㈣液結合，且以氫加壓達到2 bar，再分離反應產物。 2。·=請專利範圍第巧之方法，其中依據申請專利範圍 2步驟中之非對稱氫化作用終了後，分離形成 •苯福林2成為粗產物，接著在ΡΗ值為^下 :谷於t中，且添加免-焦炭’且以氫使溶液加塵達到⑴ bar，最後再分離反應產物。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)