HU228925B1 - Method for producing l-phenylephrine hydrochloride - Google Patents
Method for producing l-phenylephrine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU228925B1 HU228925B1 HU0202651A HUP0202651A HU228925B1 HU 228925 B1 HU228925 B1 HU 228925B1 HU 0202651 A HU0202651 A HU 0202651A HU P0202651 A HUP0202651 A HU P0202651A HU 228925 B1 HU228925 B1 HU 228925B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- asymmetric hydrogenation
- asymmetric
- carried out
- hydrogenation
- Prior art date
Links
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 37
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 dicyclohexylphosphino Chemical group 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims 3
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical group C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 1-decoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCC LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRQQOBEUIAUCM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-phenylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(=O)C1=CC=CC=C1 RFRQQOBEUIAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001611138 Isma Species 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Description
A találmány tárgya javított eljárás L-fenilefrin-hidroklorid Ipari méretű előállítására rádium-katalizált aseiíwetrikue hidrogénezéssel,
Az L-£enile.frin egy kereskedelmileg fontos? gyógyszerként gyakran alkalmazott adrenalin-analóg. Az L-fenilefrint gyógyszerészetiieg L-fenllefrin-hidroklorid formájában a hipotónia kezelésében szlmpatomlmetlkomként és a szem- és orrgyógyászatban érszűkitőként alkalmazzuk. Az L-fenilefrin nevű királis <x-amino-alkohol kémiai szerkezete az alábbi:
s d
CD
Az L-fenilefrin-hidrokloridot egy# a technika állásából is« mert eljárás szerint égy állíthatjuk elő? hogy a
xHCÍ ?h3 rí
képleté prokirális áFbenzil-^-mtil-3-amÍno-3-benziloxi-acetofenon-hídrokloridot aszimmetrikusan hidrogénezzük (lásd az alábbi irodalmakat: Tetráhedron Lefcters 30# 367-370 (1989)# illetve Chem« Pharm. Bull. 43 (5)# 730-747 (1995)]. Achiw és munkatársai (Tetrahedron Lettere 30# .367-370 (1983)] a 3-benziloxi-2- (,d™ ψ» χ ΐ X»S φ »»
-benzii-A-metil) -amino-acetofenon-hidroklorid aszimmetrikus hídrogénezését Írják le. A szubsztrátumot katalizátorként használt (Rh (COD) Cl]·,/ (2B, 4R) -4- (diciklohexil-foszfino) -2- (difenii-foszfino-metil)-iV-roetii-amino-pirrolidin jelenlétében hidrogénnel aszimmetrikusan hidrogénezik. A hidrogénesés befejezése után a reakcióelegyet szűrik és bepárolják, majd a nitrogén-védő benzilcsoport lehasítá'sa után nyerik a fenílefrint. A termék az L-enantiomer mellett szennyeződésként legalább 7,5% D-enantlomért is tartalmaz (85% es) . A katalizátor és a szubsztrátum mólaránya 1:2000. Ezen eljárás hátránya az, hogy az eljárás során nyert L-fenilefrin nem rendelkezik a gyógyszerként való alkalmazhatósághoz minimálisan szükséges 98%-os <ee) tisztasággal, és hogy a termék tisztítása nem oldható meg úgy, hogy az gazdaságos legyen,
A Chem. Pharm. Bull.-bán (43 (5), 738-747 (1995)] közölt eljárás szerint az aszimmetrikus hidrogénezéshez használt szubsztrátum./katalizátor móiaránya előnyösen 1000:1.
Az L-fenilefrin ipari előállítására a technika állása szerinti eljárás számos hátránya miatt nem alkalmazható. A termék az aszimmetrikus reakciőlépésben használt nagy mennyiségű katalizátor ellenére L-enantiomerként gyógyszerészeti célokra fáradságos tisztítási műveletek nélkül kielégítően nem állítható elő, hanem esak viszonylag nagy arányban szennyeződésként D-enantiomert tartalmazó keverékként kapható.
Mindezen túlmenően az aszimmetrikus hidrogénezési lépés viszonylag hosszú, körülbelül 20 őrás reakcióideje az L-fenilefrin ipari előállítása szempontjából nagy készülékigényű és nagy * « φ φ φ φ anyagi ráfordításokkal járó reakciólépést jelent, amelynek biztonsági kockázata, is jelentős mértékű.
A találmány tárgya új eljárás L-fenilefrin-hidrokiorid aszimmetrikus hidrogéneséssel történő előállítására, amely a technika állásából ismert hátrányokat, illetve az előzőekben felsorolt nehézségeket és hátrányokat kiküszöböli.
A találmány egyik leglényegesebb célja olyan eljárás kidolgozása volt, amely nagy optikai és kémiai tisztaságú L-fenilefrin-hidrokloríd előállítására alkalmas. Ezzel például a hatóanyagként L-feníiefrin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerek esetében a nemkivánt D-enantiomerrel történő szennyezés veszélye minimálisra csökkenthető.
A találmány további célja olyan eljárás kifejlesztése volt, amely az L-fenilefrin tiszta enantiomerjének egyszerű előállltás a r a a 1 κ a imas«.
A találmány célja továbbá az 1-fenilefrin előállítására olyan sztereoszelektív eljárás kidolgozása volt, ahol azokat a reakciólépéseket küszöbölhetjük ki, amelyeknél királis intermedierek, illetve a királis végtermékként szereplő L—fenilefrin racemátként hasonló mennyiségben képződhet, mint a megfelelő antipódja.
A. találmány célja azonfelül olyan eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszí az L-feniiefrin-hidroklorid előállításához szükséges hidrogénezési idő jelentős mértékű csökkentését, és ezzel többek között a nagy nyomás alatt álló hidrogéngáz alkalmazásával járó költségek és veszélyek csökkentését is.
A találmány további célja abban állt, hogy az L-fenilefrin '72.841ZöS ¥ .*·« ΦΦΨΧ Λ *<*< $**«*·>· « χ ♦> * > <
«’ :
előállítására olyan eljárást bocsássunk a szakember rendelkezé™· söre, amelynek segítségével egyszerűen hozzáférhető eduktokból kiindulva & szükséges hatóanyag nagy mennyiségekben gazdaságos módon ál11tható elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) képietű ^-benzil->~ -metil-2-amíno~3~hídroxi“acetofenon“hídroklotid katalizátor rendszerként használt (Rh(COD) C1]SZ <2A, 4Ap~4~ (diciklohexil-foszfino) ~ ~2~ (difenil-foszfino-metil) -h-metil-karbamoíl-pirrolidín - az Öas~ szegképletben használt COD rövidítés jelentése ciklooktadíén-csoport jelenlétében végzett aszimmetrikus hidrogénezés és azt követő speciális reakciólépések alkalmazásával állítható elé.
Az (1) képleté benziladrianonból {hr~beazil~^~metíX-2-amino~3-hidroxi-acetofenon-hídroklorid) kiindulva és a katalizátort és a szubsztrátumot körülbelül Is 1000 mólarányban alkalmazva a (2/ képietű benzll-adrlanol-hidroklorídot az ( 1] reakcióvá z latban megadott módon 92Vos (ee) optikai tisztasággal állíthatjuk elő. A (2) képietű benzil-adríanol-hídroklorid szabad bázisának felszabadítása és azt követő ammónia, metanol és víz elegyével tör tént kicsapása után az optikai tisztaság egyszerű éa figyelemre méltó módon akár §9% ee fölé is növelhető. A gyógyszerészeti célokra megfelelő optikai tisztasággal rendelkező intermedierből a következő reakciólépésben a (3> képleté b-fenilefrin-hidroklorídot állíthatjuk elő,
A ródíum-katalizált aszimmetrikus hidrogénezés pontos mechanizmusa. még nem ismert. Sz különösen érvényes az <1> képietű h'~ benzíl-b-metil-2-amino~3-hidroxi-acetofenon-hidrokl.orid és hidrogén olyan reakciójára, amelynek katalizátora a (Ah <OOD)Cl^-ból íS.mm
-ί», és (2/% 4.R) -4- {diciklohexil-foszfino) -2- (difenil-foszfíno-mefcil) - iV~ me t i 1 -kar fa asio i i - p i r r ο 1 i d i nb ó 1 á 1 1 ő k a t a 1 i z á t o r r e n d s z e r.
[ 1] reakcióvá2lat:
Továbbá azt találtuk, hogy az aszimmetrikus hidrogénezési lépésben — ellentétben az uralkodó véleménnyel ···· jó termelések, illetve nagy optikai tisztaság eléréséhez a technikai állása szerinti 1:1000 kataiizátor/szubsztrátum-mólarány szükségtelen. A találmány szerinti eljárásban est a mólarányt drasztikusan 10től 100-ig terjedő faktorral csökkenthető. A katalizátormennyiség nagymértékű csökkentése ellenére az aszimmetrikus hidrogénézéssel előállított (2) képletü intermediert — és ezzel végeredményben az L-fenilefrint— jelentősen nagyobb optikai termelésekkel állíthatjuk elő, mint a technika állásából eljárással. Mindössze 1:10000 katalizátorkoncentráció esetén a kapott L-fenilefrin optikai termelése 88% ee. A katalizátormennyiség csökkentése a termék tisztítását lényegesen egyszerűsíti.
Az új eljárással a katalizátormennyiség csökkentésével és a kereskedelmileg előnyös (1) képletü /V-beJicil-y-metil-l-amino-O72.8-n/SS x χχ xxxx xxxx; ♦*'**
X X XX XX* χχ χχ χ χ χ >' χ * χ χχ χχ X X
-hidroxi-acetofenon-hídroklorid eduktként történő alkalmazásával jelentős mértékben csökkennek as L-fenílefrín előállításának költségei.
A technika állásából ismert eljárással oesben as új el járással aa aszimmetrikus hidrogénezés reakcióideje 7S%~ig csökkenthete, Költségek és biztonság szempontjából ez az L-fenilefrin ipari előállításánál különösen nagy előnyt jelent,
A találmány szerinti eljárásnál szükségtelen az (1) képlető Ő-aísi.ao'keton fenolon hidroxicsoportjának védése. A <2) képletü királis 2-amino-al koholt közvetlenül az (1) képletü i-amiuoketonból állíthat jók elő úgy, hogy az <11 képletü vegyületet a taiáimány szerinti katalizátorrendszerek valamelyikének jelenlétében aszimmetrikusan hidrogénezzük.
As intermedierként kapott <2> képletü benzil-adrianol tisztításával a találmány szerinti eljárás nagy optikai tisztasággal rendelkező L-fenilefrin kinyerését teszi lehetővé.
Az ( Íj reakcióvázlat szerint az alsó reakciőlépésben a <2) képletü AMöenzil-L-ienilefrin-hídrokloridöt úgy állítjuk elő, hogy a kereskedelmileg előnyős <1} képletü í?-benzil-^-metil-2~amíno-3-hídroxí-acetö£enon~hidrokloridat valamilyen királis ródíum-katalizátor jelenlétében 1Ö-1OÖ bar, előnyösen 1Ö-50 bar és különösen előnyösen 20 bar nyomás alatt hidrogénezzük,
A találmány szerinti eljárásban katalizátorként (Rh <COÖ)ül}s-t és valamilyen királis, két fogú foszfin-ligandumot alkalmazunk. Előnyös, ha katalizátorként (2R, 4&>-4~<dicikXohexíX~foszfinol~t~ - (diíeníl-foszfino-metil) -bHnetiX-karbamoíl-pírrolídint <RR-HCCPH>
alkalmazunk«
7S.SU/M
ΦΦΦ φ φ β φ « φ Φφ φ **φ φ φ* » φ φ
Ezen katalizátor előállítása a technika állásából ismert (lásd az SP-A-0 251 164 és EP-A-0 336 123 számú szabadalmi iratokat) . A katalizátort polimerhez kötött formájában is használhatjuk, például olyan polimerként, ahol a királls ligandumként szereplő (2JR, 4.E) -4- (diciklohexí i-foszfino) -2- (difenii-foszfino-met.il) -N-metil-karhamoil-pirrolidin például a fenilcsoportokon keresztül valamilyen polimerhez kötődik. A polimerhez kötött ligandumok alkalmazása nem feltétlenül zárját ki, hogy ezekkel a ligandumokkai együtt nem-polimerhez kötött ligandumokat is alkalmazzuk. A polimerhez kötött ligandumok alkalmazása elsősorban azzal az előnnyel jár, hogy a termék tisztítása egyszerűbbé válik.
A katalizátort vagy [Rh (COD) Cl];. és a megfelelő iigandum előre elkészített, oxígénmentesített oldata formájában vagy in sifcu előállított katalizátorrendszer formájában alkalmazzuk. A katalizátort in sifcu úgy állíthatjuk elő, hogy a [Rh (COD) Cl]2-t és a megfelelő ligandumöt az (1) képleté N-benzil-N-metil-S-amíno-S-hidroxi-acetofenon-hidroklórid jelenlétében védőgáz-atmossférában vagy hidrogénatmoszférában az oxigén kizárása mellett egymással elegyítjük.
A találmány szerinti eljárásban sz (1) képletü N-benzil-W- me t i i - 2 - am i η o - 3 - h i d r ο x i - a c e t o f e η ο n - h i d r o k 1 őri d é s a ka t a 1 í z á t o r mól aránya az 5000:1-től 100000:1.-ig, előnyösen az 5000:1-től
20000:1-ig terjedő tartományba esik. Különösen előnyös, ha a mólarány körülbelül 10000:1.
A hidrogénezést körülbelül 40 és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a 40 és 60 lőnyös az 50 és 55 közötti hőmérséklettarto·
C közötti hőmérsékletinter· many, suionoser
72.841/sz >« ΦΦΦ 4 vallum.
Reakcióközegként protikus oldószereket, igy például alkoholokat és/vagy vizet, vagy aprotikus poláros oldószereket, igy étereket és/vagy amidokat, illetve laktárnokát és/vagy azok ©legyeit alkalmazhatunk. Adott esetben minden oldószerhez vizet is adagolhatunk. Protikus oldószerként előnyösen elágazó vagy egyenes szénláncú 1-8 szénatomos alkanolokat alkalmazunk. Különösen előnyösek a rövidebb szénláncú alkoholok, így metanol, etanol, propíl-al kohol és izopropil-alkohol vagy ezen oldószerek elegye! . Különösen előnyős, ha reakcióközegként metanolt alkalmazunk. A metanol vagy a többi alkoholok vagy oldószerek adott esetben vizet is tartalmazhatnak. Alkalmas aprotikus oldószerek a poláros éterek, igy például tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etii-éter, vagy amidok, igy például dimeti1-formaroid, vagy laktámok, igy például JV- me til-pir tol időn. Különösen előnyös, ha kevésbé gyúlékony oldószereket alkalmazunk.
Mivel az (1) általános képletű eduktot hidroklorid formájában alkalmazzuk, az oldhatóság növeléséhez a reakció első lépésében ezt az eduktot egy megfelelő bázis hozzáadásával in siti/ a szabad bázissá alakítjuk. Erre a célra alkalmas bázisok a szerves vagy szervetlen bázisok, amelyeket szilárd anyagként vagy oldatok, így például vizes oldatok formájában alkalmazhatunk. Alkalmas szervetlen bázisok a bázisként reagáló alkálifém-sók vagy az alkáiifém-hidroxidok. Előnyös, ha alkáiifém-hidroxidok mellett alkálifém-hidrogénkarfoonátokat vagy alkálifém-karbonátokat alkalmazunk. Különösen előnyös bázisok a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, 1 itium-hidroxid, nátrium-hidroxíd, kálium-hidroxid és
n.3<n/Bz φφ φφ φφ
φ φ φ φ *
ΦΦΦΦ φ
Φ Λ Φ Φ Φ Φ
Φ
Φ Φ Φ nátri’um-'hidrogéokatbonéfc» A találmány magában foglal olyan egyéb, a technika állásából ismert# bázisként reagáló anyagokat és további olyan anyagokat is# amelyek ságitségével az (1) képleté hidroklorid.böl a szabad bázis felszabadítható.
Alkalmas szerves bázisok elsősorban a tercier alkil-aminok vagy tercier alkil-aril-amínok. Előnyös# ha szerves bázisként alkillánconként 1-5 szénatomos# elágazó vagy egyenes saénláncú trialkil-aminokat alkalmazunk. Különösen előnyős például a trietil-amin vagy diizopropíl-etil-amin. Adott esetben a reakciót például tercier amino-funkciőkat tartalmazó bázikus polimerek jelenlétében is végrehajthatjuk.
Az aszimmetrikus hidrogénezést 1 és legfeljebb löö bar közötti nyomáson# előnyösen 10 én 50 bar közötti nyomáson és különösen előnyösen 20 bar körüli nyomáson hajtjuk végre.
A reakciót oxigénmentes közegben# célszerűen inért gázatmoszférában# előnyösen hidrogén alatt végezzük. A reakció szempontjából áronban nem lényeges# hogy a hidrogénezéshez szükséges hidrogéngáz a reakcióslégy fölötti gázatmoszférából származzon. A hidrogént in sito módon# egy alkalmas hidrogénforrást tartalmazó oldatban is fejleszthetjük. Ilyen hidrogénforrások például az ammónium-formiét# hangyasav és egyéb formiátok# hi.draz.inok fémionok# igy FebVFtd· jelenlétében ét egyéb a technika állásából ismert hidrogéntorrások.
A aszimmetrikus hidrogénező® végbemenstelébez szükséges reakcióidő a 2 és 8 óra közötti# előnyösen a 4 és 8 óra közötti tartományba esik. Különösen előnyös# ha a hidrogénezést 4 órán át végezzük.
«φφ * φφφ φ «φφ χ φ Φ « Φ φ φ φ * * φ « A X « « «Φ Φ Φ »
Α ΦΦ >« Λ *
| és 3 bar köze | tti nyomáson |
| követően az irt | >da lomból isme |
| Előnyösebb | azonban az az |
| dákat] , amikor | az aszimmetr |
| cióoldatból a | (2) képletü |
| dolgozással és | k r i s t á 1 y ősit. |
Α (3) képletü fenilefrin-hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a (2) képletö JV-benzi l-L-fenile£rint palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük. Ezen .reakciólépés során az aszimmetrikus hidrogénezés után kapott reakcióelegyet azonnal, további feldolgozás nélkül keverhetjük össze a palládiumkatalizátorral [ (A) módszer] .
Az (A) módszer esetében úgy járunk el, hogy az aszimmetrikus hidrogénezésnél kapott reakcióoldathoz közvetlenül a reakció lejátszódása után aktívszenet és palládiumklorid-oldatot adagolunk, és az így kapott eíegyet 1 és 5 bar közötti, előnyösen 2 són hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezt ismert eljárások szerint dolgozzuk fel.
.z az út [ (B) módszer, lásd az alábbi pél~ nmetrikus hidrogénezés után kapott reak2tű N-benzi 1-L-fenilefrint egyszerű felosztással nyerstermékként izoláljuk. Szt követően az oldatba vitt nyersterméket nyomás alatt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés után szükségessé váló enantioroer-szétválasztás a (2) képletü. jV-benzil-L—fenilefrin szintjén nagyobb sikerrel és egyszerűbb módon végezhető el, mint a {3} képletü L-feniiefrin, illetve annak sójának szintjén.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni, A szakember számára ismert, hogy ezek a példák kizárólag szemléltetési célt szolgáinak és semmilyen módon nem lehetnek korlátozó érvényűek.
’? 2.24 l /'SE
ΦΦΦΦ #$φ'$
Φ'Λ Φ
Φ Φ * * φ
ΦΦ S**
1 gázmentesxtett metanolhoz védögáz-atmoszférában 4# 3 gdlkiór-biszl (1# S-cíklooktádíén) -rööium(X>) -t éa 9# 4 g RR-MCCSM- {2R# 4R) -4- (dioíklobexii-foszflno) ~2~ (difenil-toszfIno-mofcíl) ~u¥-metil-karbamoiX-pirrolidint adagoltunk# és az igy kapott elegyet 30 percen át azobahőméraékXeten keverhettük >
& <2) képietű ^-besu^XX-b-f^nllelrie aXMXXifcása «« <t> képiéEgy 500 l-es aotoklávba bemértünk 80 kg (X) képietű b-benzi.l-á-metiX-2™amXno-3-hidroxi-acetofenon-hidroklorldot# 0# SS g trietil-amint és 240 1 metanolt# az így kapott elegyet gázmenteáttették# majd adagoltuk az előbbiek szerint elkészített katalizátor-oldatot , A reakcióelegyet 50-55 ®G~ra melegítettük# és hidrogéngáz segítségével 20 bar nyomást hoztunk létre. Körülbelül 4 óra után a Mdrogénezés teljes mértékben lejátszódott.
A <S> képleté X-feiáiXefela-hXdroklorld előáll!feksa a <2> kéjg-
áz előző reakeíólépéaben kapott hidrogénezéei oldathoz egy második 500 X-es kever ős aatoklávban 0#0 kg aktivszenet és palládit/mklorid-oldat formájában körülbelül 59 g palládiumot adagoltunkχ áz igy kapott elegyet 2 bar hidrogénnyomás alatt hidrogéneztük, á reakció lejátszódássá után az oldásáért vákuumban kiáesztiXXáltnk# és a bepárlási maradékhoz körülbelül 00 1 vizet adtunk, áz elegy ph-ját körülbelül 65 *C~on 58%-os kálium72.8U/SZ
Φ Φχ ΧΧΦΦ X*** ' Χ * φ Χ$ X X *
ΧΦΦΧ φ φ « X X Φ φ ΦΦ -φ-Φ Φ * karbonát-oldattal 9,5 körüli értékre állítottuk, éa az oldatot 10-15 öC™rs iehűtöttük, A kristályos csapadékot szűrtök éa körülbelül 100 1 vízzel mostuk. A nyara bázist körülbelül 120 1 vízzel elegyítettük, körülbelül 10 1 tömény sósavval pb 6,5-rg savanyítottuk és 50-60 C-re melegítettük, ár oldathoz 2,4 kg aktívszenet adtunk, majd szűrtünk. Ezt kővetően az elegy pH-ját
2,5 és 3,0 közötti értékre állítottuk, és a víz fötaennyiaégét vákuumban kidesztiliáltuk. A bepárlási maradékot körülbelül 145 1 izopropil-alkoholban oldottuk, majd körülbelül 100 l-re bepároltuk és 0-15 *C~ra hütöttük, A kikristályosodott C3> képletű L-fenilefrin-hidrokloridot szűrtük, centrifugáltuk, éa izopropil-alkohol-mentessé szárítottuk. Körülbelül 40 kg (3) képletű L- feni leír ín-hídrokloridot kaptunk. Terme lés az (1) képletű d~benzii-^-metíl~2~amino-m~hídroxí-aeetofenon-hidroklorídra vonatkoztatva: 71%, Kémiai tisztaság > 99%, optikai tisztaság: > 96% ee.
Ar előző reakciólépésben kapott hidrogénezési oldatot vákuumban bepároltuk éa a bepárlási maradékhoz 118 1 vizet adagoltunk. Az igy kapott elegyet 50-00 «Óra melegítettük és aktívszénnel kezeltük. Az aktívszén kiszűrése után a szűrlethez körülbelül 80 1 vizet és 235 1 metanolt adagoltunk, és az igy kapott oldatot 35-45 *C-ra melegítettük. Az oldathoz körülbelül 57 1 tömény asímóniumhidroxid-oidatot adagoltunk éa körülbelül 15-25 *C-ra hűtöttünk. A képződött kristályos csapadékot szűrtük, körülbelül 100 1 vízzel mostuk és szárítottuk. Így szabad bázis formájában körülbelül 57 kg ^-benzil-áí-metíi-2-amíno-3-hídroKi-acetofenont kaptunk. A szabad bázishoz körülbelül 114 1 vizet, 18 1 tömény
« »). «φφ * φ y* φ φ « * » φ φ s φφ « * « Φ 4' * » 6 Φ Φ Φ φ φφ φφ * sósavat (pH körülbelül 5,5-6,5) és palládium-szén formájában körülbelül 57 g palládiumot adagoltunk, és az igy kapott, elegyet 55-65 ’C-on 2 bar hidrogénnyomás alatt hidrogéneztük. A reakció lejátszódása után (1-2 óra után) a képződött toluolt vízzel képződött azeotróp formájában kidesztílláltuk. Az oldatot ezt követően aktívszénnel kezeltük és szűrtük, az elegy pH-ját 3,4 és
3,6 közötti értékre állítottuk, és körülbelül 110 1 vizet kidesztilláltuk. A bepáriás! maradékot körülbelül 150 1 izopropil-alkoholban oldottuk és 15-20 °C-ra hütöttük. A kikristályosodott terméket szűrtük és szárítottuk. Szárítás után körülbelül kg (3) képletö. L-fenilefrin-hidrokloridot kaptunk. Az anya lúgot vákuumban bepároltuk, a bepáriás! maradékot körülbelül 20 1 vízben oldottuk, tömény sósavval pH 6,2-6,5-ig savanyítottuk. Az oldatot ezt követően aktívszénnel kezeltük és szűrtük, az elegy pH-ját 3,4 és 3,6 közötti értékre állítottuk. Az oldószer kidesstíHálása után a bepárlásí maradékot körülbelül 15 I izopropíl-alkoholfoan oldottuk és újból kristályosítottuk. Szűrés és szárítás után körülbelül 4,5 kg (3) képietű L-fenilef. rin-hidrokloridot kaptunk. Összesen körülbelül 42,5 kg (3) képletö terméket nyertünk, igy az (1) képletu N-benzil-N-meti 1-2-aminom - h i d r ο x i - a. c e t o f e η ο n - h i d r o k 1 o r i d r a v ο n a t k o z t a t o 11 ö s s z t e r m e 1 é s
76% volt. Kémiai tisztaság > 99%, optikai tisztásán; .> 99% ee,
72.8-5 i/8?J í »*η ***ϊ « Α *·Α Α * ♦ « Λ * * *
X -A* ΑΝ< *
Claims (22)
1, Eljárás a {3} képletü L-fenilefrin-hidroklorid előállítására az (1) képletü prokirális .^benzil-^-metil-^-amino-S-hidroxi-aoetofenon-hidrokloridfeól. mint kiindulási anyagból# aszal j el lemez ve# hogy
a) a kiindulási anyagot (Rh(OOD)Cl]3 és agy királis# kétfogű foszfin-Xigandum mint katalizá térrendszer jelenlétében aszimmetrikusan hidrogénezzük# majd fe) palládium jelenlétében hidrogénesve debenzilezzük.
2ás 1, igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy Iigandumként (2J?#4A>-4-(diciklohexil-foszfino>-2-<difeniX-foszfino-metil)~á?-metil-amino-pirroXidint alkalmazzuk»
3. áz 1» igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy iigandumként valamilyen polimerhez kötött (2JR# 4K|-4-(dioiklohexil-fősz tinó) -2- (di fenil-fősz fino-metil I -át- (metil-amino) -pirrolídint alkalmazzuk.
4. ár 1-3< igénypontok bármelyike szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy az aszimmetriktw hidrogénezést a 40 ’C és 1ÖÖ ÖC közötti hőmérséklettartományban végezzük.
5. á 4« igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy az aszimmetrikus hidrogénesést a 40 *C és 60 *C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
6» Az 5. igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy az aszimmetrikus hidrogénezést az SÖ *C és SS 0C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
7. áz 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás# azzal S.iUS/SS χ· <
' ' * it < » Φ . *
Γ %#* %** ί ϊ jellemezve# hogy ex aszimmetrikus hidrogénezést 1 bar és 100 bar közötti nyomáson végezzük,
8. A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve# hogy sz aszimmetrikus hidrogénezést 10 bar és 50 bar közötti nyomáson végezzük.
0, A 8, igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy az aszimmetrikus hidrogéné zést 20 hat nyomáson végezzük.
10. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve# hogy az aszimmetrikus hidregénezéat valamilyen protikus oldószerben végezzük,
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás# azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénesést oldószerként használt 1-8 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénláncü alkanolbán végezzük.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# hogy az aszimmetrikus hidrogénézést oldószerként használt metanolban# etanolban, propil-alköbölben és/vagy izopropil-alkoholbán végezzük.
13. A .10-12, igénypontok bármelyike szerinti eljárás# azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrggénezéshez használt oldószer vizet tartalmaz.
14. Az 1-13« igénypontok bármelyike szerinti eljárás# azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénezéshez használt (1) képletű >~benziÍ“N-ísetil-2-amino-3-hidrori~acetofenon-hidroklorid és a rádium-katalizátor mélarénya az 5000:1-től a 100000:1-ig terjedő tartományba esik.
15. A 19. igénypont szerinti eljárás# azzal jellemezve# 7S.84i/SS « » hogy az asz ímmetríkus hídrogénezéshez használt. (1) képletű iébenzil-N-met il“2~am!no~3-hldroxi-acetofenon-hidroklorid és a róíQO tartományba esik.
16. A 15, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 32 aszimmetrikus hidrogéné zéshez használt (1) képletű A-b e η z 11 - A- me t i 1 - 2 - am i η o - 3 - h i d r ο x i - acetofenon-h í d r ο k 1 o r i d é s a ródium-xatalisátor mólaránya körülbelül 10000;!,
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogéneséshez használt rádium-katalizátort előre elkészített oldat formájában használjuk.
18. Az 1-16, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénezésnez használt rődium-katalizátort in situ módon állítjuk elő.
19. Az '1-1.8, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénesés reakcióideje a 2 és 8 óra közötti tartományba esik.
20. A 13. igénypont szerinti eljárás,, azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés reakcióideje a 4 és 6 óra közötti tartományba esik.
21. A 20, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aszimmetrikus hidrogénezés körülbelül 4 óra alatt játszódik le,
22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1, igénypont a) lépése szerint végrehajtott aszimmetrikus hidrogénezés befejezése után kapott reakcióoldathoz, annak további feldolgozása nélkül, aktívszenet és oalládium-klorid-oldatot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 2 bar nyomáson hidrogénezzük és a reakcióterméket izoláljuk.
23, Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont a} lépése szerint végrehajtott aszimmetrikus hidrogénezés befejezése után kapott <2) képlete fT-benzii-L-fenilefrint mint nyersterméket izoláljuk, majd az izolált nyersterméket vízben 5 és 7 közötti pH-értéken feloldjuk és palládium-szénnel elegyítjük, a reakcióelegyet ezután 1-5 bar nyomáson hidrogénezzük és végül a reakcióterméket izoláljuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
| PCT/EP2000/000144 WO2000043345A1 (de) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Verfahren zur herstellung von l-phenylephrinhydrochlorid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202651A2 HUP0202651A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0202651A3 HUP0202651A3 (en) | 2006-03-28 |
| HU228925B1 true HU228925B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202651A HU228925B1 (en) | 1999-01-21 | 2000-01-21 | Method for producing l-phenylephrine hydrochloride |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (hu) |
| EP (1) | EP1147075B1 (hu) |
| JP (1) | JP4263367B2 (hu) |
| KR (1) | KR100655104B1 (hu) |
| CN (1) | CN100357255C (hu) |
| AR (1) | AR031064A1 (hu) |
| AT (1) | ATE249417T1 (hu) |
| AU (1) | AU760405B2 (hu) |
| BG (1) | BG64620B1 (hu) |
| BR (1) | BR0007610B1 (hu) |
| CA (1) | CA2355938C (hu) |
| CO (1) | CO5150188A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (hu) |
| DE (2) | DE19902229C2 (hu) |
| DK (1) | DK1147075T3 (hu) |
| EE (1) | EE04234B1 (hu) |
| EG (1) | EG23819A (hu) |
| ES (1) | ES2204512T3 (hu) |
| HK (1) | HK1041873B (hu) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (hu) |
| HU (1) | HU228925B1 (hu) |
| ID (1) | ID30091A (hu) |
| IL (1) | IL144454A (hu) |
| ME (1) | ME00749B (hu) |
| MY (1) | MY117204A (hu) |
| NO (1) | NO327634B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ513628A (hu) |
| PE (1) | PE20001417A1 (hu) |
| PL (1) | PL197539B1 (hu) |
| PT (1) | PT1147075E (hu) |
| RS (1) | RS49892B (hu) |
| RU (1) | RU2237655C2 (hu) |
| SA (1) | SA00200921B1 (hu) |
| SI (1) | SI1147075T1 (hu) |
| SK (1) | SK285043B6 (hu) |
| TR (1) | TR200102108T2 (hu) |
| TW (1) | TW499409B (hu) |
| UA (1) | UA64835C2 (hu) |
| UY (1) | UY25984A1 (hu) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105294B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| EP1340743A4 (en) * | 2000-11-09 | 2007-04-25 | Mitsui Chemicals Inc | OPTICALLY ACTIVE AMINO DERIVATIVE AND METHOD OF SYNTHESIS |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| EP2171074B1 (de) | 2007-06-20 | 2011-11-30 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole unter Verwendung einer Dehydrogenase aus Azoarcus sp. EbN1 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| WO2010031776A2 (de) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alkoholen |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2176128B1 (hu) * | 1972-03-16 | 1977-04-29 | Monsanto Co | |
| AU7446196A (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Penn State Research Foundation, The | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active Pending
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg active Active
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228925B1 (en) | Method for producing l-phenylephrine hydrochloride | |
| US7247750B2 (en) | Process for preparing (R)-salbutamol | |
| US5527923A (en) | Process for preparing enantiomerically pure diarylprolinols | |
| WO2007083776A1 (ja) | 光学活性ビフェニルアラニン化合物またはその塩およびそのエステルの製造方法 | |
| US6608221B1 (en) | Process for the preparation of (2R)-2-propyloctanoic acid | |
| CA2381246C (en) | Process for preparing adrenaline | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| CA2503439A1 (en) | Process for preparing (r)-salbutamol | |
| CA1231719A (en) | Synthesis of phenyl alanine derivatives | |
| JPH1045692A (ja) | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 | |
| JP3032547B2 (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの分割方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| CA2634074A1 (en) | Asymmetric reduction method | |
| WO2024077407A1 (zh) | 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 | |
| JPWO2005000810A1 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| JPH07233146A (ja) | ラセミ化法 | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| JPH0532620A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JPH09278762A (ja) | 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: DR. LANG TIVADARNE SZABADALMI UEGYVIVOE, S.B.G, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU |