KR20010101608A - Ｌ-페닐에프린 염산염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중요한 단계 및 특별한 계열의 후속적인 단계들로서 비대칭 수소화시켜 L-페닐에프린 염산염 3을 산업적인 규모로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라, [Rh(COD)Cl]2가 촉매로서 사용되고 (2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘 등의 키랄 2좌 포스핀 리간드가 촉매 시스템으로서 사용된다.

Description

Ｌ-페닐에프린 염산염의 제조방법{Method for producing Ｌ-phenylephrine hydrochloride}
본 발명은 로듐 촉매의 존재하에 비대칭 수소화시켜 L-페닐에프린 염산염을 산업적인 규모로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
발명에 대한 기술적 배경
L-페닐에프린은 약제학적 용도에 종종 사용되는 아드레날린 동족체 중의 하나로서, 상업적으로 매우 유용하다. L-페닐에프린은 L-페닐에프린 염산염의 형태로 약제학적으로 사용되고 저혈압 치료시의 교감 신경성 약제(sympathomimetic)로서 작용하며 안과학(ophthalmology) 및 비과학(rhinology)에서는 혈관 수축제로서 작용한다. 키랄 α-아미노알콜 L-페닐에프린의 화학적 구조는 화학식 Ⅰ에 도시되어 있다.
선행 기술
L-페닐에프린 염산염의 제조방법은 문헌[참조: Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 또는 Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747]에 따르는 화학식 Ⅱ의 프로키랄 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-벤질옥시아세토페논 염산염의 비대칭 수소화를 포함하는 선행 기술로부터 공지되어 있다.
문헌[참조: Achiwa et al., Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370]에는, 촉매로서의 [Rh(COD)Cl]2/(2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노피롤리딘의 존재하에 수소를 사용하는 기질로서의 3-벤질옥시-2-(N-벤질-N-메틸)-아미노아세토페논 염산염의 비대칭 수소화가 기재되어 있다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨 직후, 벤질계 질소 보호 그룹이 개열되고 생성물로서 페닐에프린이 생성된다. L-거울상이성체 이외에, 불순도가 7.5% 이상(85%ee)인 비율의 D-거울상이성체가 수득된다. 당해 반응에 있어서, 촉매는, 기질을 기준으로 하여, 1:2,000의 몰 비로 사용되어야 한다. 당해 공정의 주요 단점은 수득된 L-페닐에프린이 약제학적 조성물로서 사용되는 경우에 필요한 순도가 98%ee 이상으로 될 정도로 경제적으로 정제될 수 없다는 점이다.
문헌[참조: Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747]에는, 비대칭 수소화를 위한 바람직한 비율로서 촉매에 대한 기질의 몰 비가 약 1,000:1인 것으로 기재되어 있다.
그러나, 선행 기술에 기재되어 있는 공정은 다음과 같은 수많은 단점들 때문에 산업적인 규모의 L-페닐에프린을 제조하기에는 부적합하다: 비대칭 반응 단계에서 다량의 촉매를 사용함에도 불구하고, 당해 생성물이 비용이 많이 드는 정제 과정을 거치지 않으면서 약제학적 용도를 위한 순도가 충분히 높은 L-거울상이성체로서 제조될 수 없지만, 이는 단지 오염물로서의 비교적 다량의 D-거울상이성체를 함유하는 혼합물로서만 수득될 수 있기 때문이다.
또한, 비대칭 수소화 단계의 약 20시간의 비교적 긴 반응 시간은, 정확하게는 산업적인 규모의 L-페닐에프린을 제조하기에 충분한 장치가 격렬하고도 비용이 많이 드는 반응 단계로 설정되어 있기 때문이며, 이러한 반응 단계는 안정성 면에서 상당히 위험한 수준이다.
발명에 대한 설명
본 발명은 선행 기술로부터 공지되거나 위에서 언급한 난점 및 단점들을 극복하기 위한 비대칭 수소화에 의한 L-페닐에프린 염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 필수적인 목적은 광학적 순도가 높고 화학적 순도가 높은 L-페닐에프린 염산염을 제조할 수 있는 공정을 개발하는 것이다. 동시에, 활성 물질로서의 목적하지 않은 D-거울상이성체를 갖는 L-페닐에프린 염산염을 함유하는 약제의 오염 위험성이 최소화되어야만 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 대부분이 거울상이성체적으로 순수한 L-페닐에프린을 용이하게 제조할 수 있는 공정을 개발하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 키랄 중간체 화합물 또는 키랄 최종 생성물인 L-페닐에프린이 상응하는 광학대칭체와 유사한 양으로 라세미체로서 수득되는 반응 단계를 극복하기 위한 입체선택적 공정으로 L-페닐에프린을 제조하는 것이다.
본 발명에 따르는 공정은 L-페닐에프린 염산염의 제조에 필요한 수소화 시간을 추가로 상당히 단축시킴으로써, 특히 높은 압력하에 수소를 사용함으로써 수반되는 비용과 위험성이 감소된다.
본 발명의 또 다른 목적은, 용이하게 시판되는 추출물로부터 출발하기 때문에 대량으로 필요한 활성 물질을 저렴하게 구입할 수 있는 L-페닐에프린의 제조공정을 당해 분야의 숙련가에게 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 촉매 시스템으로서의 [Rh(COD)Cl]2/(2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘의 존재하의 비대칭 수소화 및 특별한 연속 단계들에 의해 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1로부터 광학 순도가 예외적으로 높은 L-페닐에프린 염산염을 수득할 수 있음을 밝혀내었다. 전체 화학식에서 사용되는 약어 COD는 사이클로옥타디엔을 나타낸다.
기질에 대한 촉매의 몰 비를 약 1:1,000으로 하고 벤질아드리아논(N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시-아세토페논-염산염) 1로부터 출발하는 경우, 본 발명에 따르는 공정에 의해 광학 순도가 92%ee인 벤질아드리아놀 염산염 2가 수득된다(반응식 1). 벤질아드리아놀 염산염 2를 유리 염기로 전환시키고, 이를 암모니아/메탄올/물 혼합물로부터 침전시키면, 광학 순도가 99%ee를 초과할 정도로 용이하고도 현저하게 개선될 수 있다. 약제학적 용도를 위한 순도가 충분히 높은 당해 중간체 화합물은 후속적인 반응 단계에서 L-페닐에프린 염산염 3으로 전환된다.
로듐 촉매의 존재하의 비대칭 수소화의 정확한 메카니즘은 현재 공지되지 않았다. 촉매 시스템으로서의 [Rh(COD)Cl]2와 (2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘으로 촉매화된 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1과 수소와의 반응이 특히 실질적이다.
또한, 본 발명자들은, 통상적인 견해와는 반대로, 기질에 대한 촉매의 약 1:1,000의 몰 비가, 선행 기술에 의해 지적된 바와 같이, 수율을 높히거나 광학 순도를 높히기 위한 비대칭 수소화 단계에 필수적인 것은 아님을 밝혀내었다. 본 발명에 따르는 공정에 있어서, 기질에 대한 촉매의 몰 비 인자가 10:100으로 극도로 낮아질 수 있다. 이와 같은 촉매의 양의 상당한 감소에도 불구하고, 중간체 생성물 2가 비대칭 수소화로부터 생성되며, 이로 인해 결국 선행 기술로부터 공지된 공정에서보다 광학 수율이 상당히 우수한 L-페닐에프린이 여전히 수득된다. 따라서, 예를 들면, 광학 수율이 88%ee이고 촉매 농도가 단지 1:10,000인 L-페닐에프린이 여전히 수득된다. 촉매의 양이 감소되면 생성물의 정제가 상당히 용이해진다.
촉매의 양을 감소시키고 추출물로서의 시판되는 유용한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 1을 사용함으로써, L-페닐에프린의 제조 비용이 신규한 공정에 의해 상당히 감소될 수 있다.
또한, 신규한 공정은 선행 기술에 비하여 비대칭 수소화에 필요한 반응 시간을 75% 이하로 감소시킨다. 정확하게는, 비용 및 안전성 측면에서 L-페닐에프린을 산업적인 규모로 제조하기에 특히 유리하다.
최종적으로, 본 발명에 따르는 공정에 의해, 2-아미노케톤 1에 존재하는 페놀계 하이드록시 그룹의 보호를 생략할 수 있고, 2-아미노케톤 1을 성공적으로 반응시켜 본 발명에 따르는 한 가지 촉매 시스템의 존재하에 비대칭 수소화에 의해 키랄 2-아미노알콜 2를 생성시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 공정은, 벤질아드리아놀 단계 2에서의 정제에 의해, 광학 순도가 높은 L-페닐에프린을 수득할 수 있다.
반응식 1에 따르면, 시판되는 유용한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 1을 키랄 로듐 촉매의 존재하에 10 내지 100bar, 바람직하게는 10 내지 50bar, 가장 바람직하게는 20bar의 압력하에 제1 반응 단계에서 수소와 함께 반응시킴으로써, N-벤질-L-페닐에프린 염산염 2를 수득한다.
본 발명에 따르면, [Rh(COD)Cl]2및 키랄 2좌 포스핀 리간드(chiral bidentate phosphine ligand)를 촉매로서 사용한다. 바람직하게는, (2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘(RR-MCCPM)을 촉매로서 사용한다. 당해 촉매의 제조방법은 선행 기술[참조: 유럽 공개특허공보 제0 251 164호 및 유럽 공개특허공보 제0 336 123호]로부터 공지되어 있다. 당해 촉매는 또한 중합체-결합될 수 있고, 예를 들면, 키랄 리간드(2R, 4R)-4-디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐)피롤리딘이, 예를 들면, 페닐 그룹을 통하여 중합체와 결합될 수 있다. 당해 중합체-결합 리간드를 사용하면 비중합체-결합 리간드의 동시 사용을 절대적으로 배제하지는 못한다. 이러한 종류의 중합체-결합 촉매는 생성물의 간단한 정제를 위해 특히 유리하다.
촉매는 예비제조되거나, [Rh(COD)Cl]2및 리간드의 산소 비함유 용액으로서 도입되거나, N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1의 존재하에 산소의 부재하에 보호 가스 대기 또는 수소 대기하에 [Rh(COD)Cl]2및 리간드로부터 동일 반응계 내에서 제조된다.
N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1과 촉매의 몰 비는본 발명에 따르는 공정에서 5,000:1 내지 100,000:1, 바람직하게는 5,000:1 내지 20,000:1, 가장 바람직하게는 약 10,000:1이다.
수소화는 약 40 내지 100℃의 반응 온도에서 수행된다. 바람직한 온도 범위는 40 내지 60℃이고, 50 내지 55℃의 온도 범위가 가장 바람직하다.
사용되는 반응 매질은 알콜 및/또는 물과 같은 양성자성 용매일 수 있거나, 에테르 및/또는 아미드 또는 락탐 및/또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 극성 용매일 수 있다. 필요한 경우, 물은 용매 모두에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 측쇄 또는 직쇄 C1-C8알칸올은 양성자성 용매로서 사용된다. 가장 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 등의 저급 알콜이 사용될 수 있다. 메탄올이 반응 매질로서 특히 바람직하며, 메탄올이나 기타 알콜 또는 용매는 임의로 물을 포함할 수 있다. 적합한 비양성자성 용매는, 예를 들면, 극성 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에틸에테르), 아미드(예: 디메틸포름아미드) 또는 락탐(예: N-메틸피롤리돈)이다. 가연성(flammability)이 낮은 용매가 바람직하게 사용된다.
추출물 1이 염산염에 존재하므로, 용해도를 증가시키기 위해서는 먼저 동일 반응계 내에서 염기를 첨가함에 의해 이를 유리 염기로 전환시킨다. 사용되는 염기는 고체로서의 및 용액(예: 수용액) 형태의 유기 염기이거나 무기 염기일 수 있다. 적합한 무기 염기는 기본적으로 알칼리 금속염 또는 알칼리 금속 수산화물과 반응한다. 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물 이외에, 알칼리 금속 탄산수소염또는 알칼리 금속 탄산염이 사용된다. Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH 또는 NaHCO3을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 기초적인 방식으로 반응하거나 염산염 1을 유리 염기로 전환시킬 수 있으며 선행 기술로부터 공지되어 있는 다른 물질의 사용을 포함한다.
적합한 유기 염기는, 특히 3급 알킬-아민 또는 3급 알킬-아릴-아민이다. 바람직하게는 측쇄 또는 직쇄 C1-C5-알킬 그룹을 갖는 트리알킬아민이 사용된다.
예를 들면, 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민이 특히 적합한 것으로 입증되었다. 경우에 따라, 반응은 또한, 예를 들면, 3급 아미노 작용기를 갖는 염기성 중합체의 존재하에 수행될 수 있다.
비대칭 수소화는 1 내지 100bar, 바람직하게는 10 내지 50bar, 가장 바람직하게는 약 20bar의 압력에서 수행된다.
반응은 산소의 배제하에, 편리하게는 불활성 가스하에, 바람직하게는 수소 대기하에 수행된다. 그러나, 수소화에 필요한 수소가 반응 혼합물을 통과하여 대기 가스로부터 제거될 수 있어야 한다는 것은 당해 반응에 필수적인 것이 아니다. 수소는 또한 적합한 수소 공급원으로부터 용액 속에서 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 당해 수소 공급원은, 예를 들면, 암모니아 포르메이트, 포름산 및 기타 포르메이트, 및 Fe2+/Fe3+등의 금속 이온의 존재하의 하이드라진, 및 선행 기술로부터 공지된 기타 수소 공급원을 포함한다.
비대칭 수소화에 필요한 반응 시간은 반응이 완결되기까지 2 내지 8시간, 바람직하게는 4 내지 6시간, 가장 바람직하게는 4시간이다.
팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 탈벤질화에 의해 N-벤질-L-페닐에프린 2를 반응시켜 페닐에프린 염산염 3을 생성시킨다. 비대칭 수소화에 필요한 반응 혼합물은 임의로 추가로 후처리하지 않고 팔라듐 촉매의 존재하에 배합될 수 있다(방법 A).
이러한 방법으로, 비대칭 수소화에 필요한 반응 용액은 반응 직후에 활성탄 및 염화팔라듐 용액과 배합되고, 1 내지 5bar, 바람직하게는 2 내지 3bar의 압력하에 수소화된다. 추가의 가공 공정은 문헌으로부터 공지된 방법을 사용하여 수행된다.
그러나, 바람직하게는, 먼저 조생성물로서의 결정화 및 간단한 후처리에 의한 비대칭 수소화의 반응 용액으로부터 N-벤질-L-페닐에프린 2를 분리시키고, 이어서 압력하에 수소를 사용하여 용액 속에서 팔라듐 촉매의 존재하에 탈벤질화한다(방법 B, 참조: 실시예). 실제로, 놀랍게도, 본 발명자들은, 비대칭 수소화 후에 필요한 거울상이성체의 분리가 L-페닐에프린 또는 염산염 단계 3보다는 N-벤질-L-페닐에프린 단계 2에서 훨씬 용이하고도 성공적으로 수행될 수 있음을 밝혀내었다.
지금부터, 본 발명에 따르는 공정을 다음 실시예에 의해 설명하고자 한다. 당해 실시예를 당해 분야의 숙련가에게 단지 설명하기 위해 제공하는 것이지 이로써 제한하는 것으로 간주되어서는 않됨을 알 것이다.
실시예
촉매 용액의 제조:
디클로로-비스-[(사이클로옥타-1,5-디엔)로듐(Ⅰ)] 4.3g과 RR-MCCPM(2R, 4R)-4-(디사이클로헥실-포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐피롤리딘 9.4g을 보호 가스하에 탈기시킨 메탄올 2ℓ에 가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반한다.
N-벤질-L-페닐에프린 2를 생성하기 위한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1의 비대칭 수소화:
N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1 80㎏, 트리에틸아민 0.58㎏ 및 메탄올 240ℓ를 500ℓ들이 오토클레이브에 놓고, 탈기시킨 다음, 위의 촉매 용액과 배합한다. 이어서, 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하고, 수소를 사용하여 압력이 20bar로 되도록 한다. 약 4시간 후, 수소화가 전반적으로 발생한다.
L-페닐에프린 염산염 3을 생성하기 위한 N-벤질-L-페닐에프린 2의 추가의 반응:
방법 A:
위에서 언급한 수소화 용액을 제2의 500ℓ들이 교반된 용기 속에서 활성탄 0.8㎏ 및 염화팔라듐 용액 형태의 팔라듐 약 69g과 함께 배합하고, 2bar의 H2압력하에 수소화한다. 반응 후, 용매 혼합물을 진공하에 증류시켜 제거하고, 물 약 80ℓ를 가한다. 이어서, 약 65℃에서의 50% 탄산칼륨 용액을 사용하여 pH가 약 9.5로 되도록 하고, 용액을 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 결정성 침전물을 분리시켜 제거하고, H2O 약 100ℓ로 세척한다. 조염기를 물 약 120ℓ에 가하고, 진한 염산(약 18ℓ)을 사용하여 pH가 약 6.5로 되도록 조절한 다음, 50 내지 60℃로 가열한다. 용액을 활성탄(2.4㎏)과 함께 혼합하고, 여과한다. 이어서, pH가 2.5 내지 3.0으로 되도록 조절하고, 대부분의 물을 진공하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 이소프로판올 약 145ℓ에 용해시킨다. 이어서, 이를 약 100ℓ로 증발시키고, 10 내지 15℃로 냉각시킨다. 결정화된 L-페닐에프린 염산염 3을 분리시켜 제거하고, 원심 분리 및 건조에 의해 이소프로판올로부터 유리시킨다. 수율이 약 40㎏(N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1을 기준으로 하여, 약 71%임)이고 화학 순도가 99%를 초과하며 광학 순도가 96%ee를 초과하는 L-페닐에프린 염산염 3을 수득한다.
방법 B:
위에서 언급한 수소화 용액을 진공하에 증류시켜 제거하고, 물 118ℓ와 혼합한 다음, 50 내지 60℃로 가열하고, 활성탄과 혼합한다. 활성탄을 제거한 후, 물 약 80ℓ와 메탄올 235ℓ를 가하고, 35 내지 45℃로 가열한다. 이어서, 용액을 진한 암모니아 용액 약 57ℓ와 배합하고, 약 15 내지 25℃로 냉각시킨다. 생성된 결정성 침전물을 분리시켜 제거하고, 물 약 100ℓ로 세척한 다음, 건조시킨다. N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 약 57㎏을 유리 염기로서 수득한다. 이를 물 약 114ℓ, 진한 염산(pH: 약 5.5 내지 6.5) 18ℓ 및 팔라듐-목탄 형태의팔라듐 약 57g과 함께 혼합하고, 55 내지 65℃에서 2bar의 H2압력하에 수소화한다. 반응이 완결된 후(1 내지 2시간), 생성된 톨루엔을 물로 공비 증류시켜 제거한다. 이어서, 활성탄을 용액에 가하고, 이를 여과한 다음, pH가 3.4 내지 3.6으로 되도록 조절하고, 이어서 물 약 110ℓ를 증류시켜 제거한다. 잔사를 이소프로판올 약 150ℓ에 용해시키고, 15 내지 20℃로 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 분리시켜 제거하고, 건조시킨다. 건조시킨 후, L-페닐에프린 염산염 3을 약 38㎏ 수득한다. 모액을 진공하에 증류시켜 제거함에 의해, 잔사를 물 약 20ℓ에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 pH가 6.2 내지 6.5로 되도록 조절한 다음, 활성탄과 배합하고, 여과한 다음, 최종적으로 pH가 3.4 내지 3.6으로 되도록 조절한다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하고, 잔사를 이소프로판올 약 15ℓ에 용해시킨 다음, 다시 결정화한다. 분리시키고 건조시킨 후, L-페닐에프린 염산염 3을 약 4.5㎏ 수득한다. L-페닐에프린 염산염 3의 전체 수율은 약 42.5㎏(N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1을 기준으로 하여, 약 76%임)이다. 화학 순도가 99%를 초과하며 광학 순도가 99%ee를 초과한다.

Claims (23)

  1. 촉매 시스템으로서의 [Rh(COD)Cl]2및 키랄 2좌 포스핀 리간드(chiral bidentate phosphine ligand)의 존재하에 비대칭 수소화를 수행하는 제1 반응 단계(a)와
    팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 환원적 탈벤질화를 수행하는 제2 반응 단계(b)를 포함하는 L-페닐에프린 염산염 3의 제조방법에 있어서,
    프로키랄 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1이 추출물로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 리간드가 (2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 리간드가 중합체-결합 리간드인 (2R, 4R)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-(디페닐포스피노-메틸)-N-메틸-아미노카보닐-피롤리딘인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화가 40 내지 100℃의 온도 범위에서 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 비대칭 수소화가 40 내지 60℃의 온도 범위에서 수행되는방법.
  6. 제5항에 있어서, 비대칭 수소화가 50 내지 55℃의 온도 범위에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화가 1 내지 100bar의 압력하에 수행되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 비대칭 수소화가 10 내지 50bar의 압력하에 수행되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비대칭 수소화가 20bar의 압력하에 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 비대칭 수소화가 양성자성 용매 속에서 수행되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화가 용매로서의 측쇄 또는 직쇄 C1-C8-알칸올 속에서 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 비대칭 수소화가 용매로서의 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및/또는 이소프로판올 속에서 수행되는 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 용매가 물을 포함하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화에서 로듐 촉매에 대한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1의 몰 비가 5,000:1 내지 100,000:1인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비대칭 수소화에서 로듐 촉매에 대한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1의 몰 비가 5,000:1 내지 20,000:1인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 비대칭 수소화에서 로듐 촉매에 대한 N-벤질-N-메틸-2-아미노-m-하이드록시아세토페논 염산염 1의 몰 비가 약 10,000:1인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 로듐 촉매가 예비제조된 용액으로서 주입되는 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 로듐 촉매가 동일 반응계 내에서 생성되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 반응시간이 2 내지 8시간인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 반응 시간이 4 내지 6시간인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 비대칭 수소화에 필요한 반응 시간이 약 4시간인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 완결된 후, 제1항의 단계(a)에 따르는 비대칭 수소화에 필요한 반응 용액을 후처리하지 않고 활성탄 및 염화팔라듐 용액과 배합하고, 수소를 사용하여 압력이 약 2bar로 되도록 한 다음, 반응 생성물을 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1항의 단계(a)에 따르는 비대칭 수소화가 완결된 후, 생성된 N-벤질-L-페닐에프린 2를 조생성물로서 분리시키고, 이어서 이를 pH 약 5 내지 7의 범위에서 물에 용해시킨 다음, 팔라듐 목탄을 첨가하고, 이어서 수소를 사용하여 용액의 압력이 1 내지 5bar로 되도록 한 다음, 최종적으로 반응 생성물을 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
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