NO327634B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av L-fenylephrine-hydroklorid - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av L-fenylephrine-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO327634B1 NO327634B1 NO20013569A NO20013569A NO327634B1 NO 327634 B1 NO327634 B1 NO 327634B1 NO 20013569 A NO20013569 A NO 20013569A NO 20013569 A NO20013569 A NO 20013569A NO 327634 B1 NO327634 B1 NO 327634B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- asymmetric hydrogenation
- methyl
- carried out
- approx
- bar
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 13
- QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 QGHUDAOMXLLADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxybenzophenone hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N (2r,4r)-4-dicyclohexylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)-1-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@]1(C[C@H](CN1C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1)C(N)=O)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OISBZIMWSZBOES-VEEOACQBSA-N 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 DWMWFFWZJCCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CJHOHPRPIGCLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical class CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av L-fenylephrin-hydroklorid ved hjelp av rhodium-katalysert asymmetrisk hydrogenering i en industriell skala.
Teknisk bakgrunn for oppfinnelsen
L-fenylephrin er én av analogene av adrenalin som ofte blir anvendt for farmasøytiske formål og er av stor kommersiell interesse. L-fenylephrin blir anvendt farmasøytisk i form av L-fenylephrin-hydroklorid og virker som et sympatomimetikum ved behandling av hypotoni og som en vasokonstriktor i oftalmologi og rhinologi. Den kjemiske struktur av den chirale oc-aminoalkohol L-fenylephrin er vist i formel I.
Kjent teknikk
Metodene for fremstilling av L-fenylephrin-hydroklorid kjent fra tidligere omfatter den asymmetriske hydrogenering av det prochirale N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-benzyloksyacetofenon-hydroklorid (formel II) i henhold til Tetrahedron Letters 30 (1989), 367 - 370 eller Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 - 747.
Achiwa et al. Som skriver i Tetrahedron Letters 30 (1989), 367 - 370 beskriver den asymmetriske hydrogenering av 3-benzyloksy-2-(N-benzyl-N-metyl)-aminoacetofenon-hydroklorid som et substrat med hydrogen i nærvær av [Rh(COD)Cl] 2 /(2R, 4R)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminopyrrolidin som katalysator. Umiddelbart etter filtrering og konsentrering av reaksjonsblandingen blir den benzyliske nitrogenbeskyttelsesgruppe avspaltet, og fenylephrin blir oppnådd som produkt. I tillegg til L-enantiomeren blir D-enantiomeren oppnådd i et forhold på minst 7,5% som en urenhet (85% ee). For reaksjonen foreligger katalysatoren som skal anvendes i et molart forhold på 1 : 2000 basert på substratet. Hovedulempen ved fremgangsmåten er at L-fenylephrinet som blir oppnådd ikke kan renses økonomisk til en renhet på minst 98% ee som er essensielt hvis det skal anvendes som et farmasøytisk preparat.
I Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 - 747 er et molart forhold av substrat til katalysator på ca. 1,000:1 gitt som den foretrukne forhold for asymmetrisk [missing word].
Imidlertid er fremgangsmåten beskrevet i den kjente teknikk uegnet for fremstilling av L-fenylephrin i en industriell skala på grunn av flere ulemper: Til tross for anvendelse av store mengder av katalysator i det asymmetriske reaksjonstrinn kan produktet ikke fremstilles som L-enantiomeren med tilstrekkelig renhet for farmasøytiske formål uten dyre rensemetoder, men kan bare oppnås som en blanding inneholdende en relativt stor mengde av D-enantiomer som en forurensning.
I tillegg utgjør den relativt lange reaksjonstid for trinnet asymmetrisk hydrogenering på ca. 20 timer et meget utstyrsintensivt og dyrt reaksjonstrinn nettopp for fremstilling av L-fenylephrin i en industriell skala med en på ingen måte ubetydelig sikkerhetsrisiko.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse angår en ny metode for å produsere L-fenylephrin-hydroklorid ved asymmetrisk hydrogenering som overvinner vanskelighetene og ulempene fra den tidligere teknikk eller nevnt ovenfor.
Ett av de avgjørende mål for foreliggende oppfinnelse er å utvikle en fremgangsmåte ved hjelp av hvilken L-fenylephrin-hydroklorid kan fremstilles med høy optisk og kjemisk renhet. Samtidig bør risiko for forurensning av medikamentpreparater inneholdende L-fenylephrin-hydroklorid som aktiv substans med den uønskete D-enantiomer minimaliseres.
Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å utvikle en fremgangsmåte ved hjelp av hvilken meget enantiomert rent L-fenylephrin lett kan fremstilles.
En ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å fremstille L-fenylephrin ved en stereoselektiv prosess for å unngå reaksjonstrinn hvor chirale mellomprodukt-forbindelser eller det chirale sluttprodukt L-fenylephrin blir oppnådd som et racemat i en lignende mengde til den tilsvarende antipode.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilstreber videre å forkorte betydelig hydrogeneringstidene som er nødvendig for fremstilling av L-fenylephrin-hydroklorid for å redusere kostadene og forene involvert ved anvendelse av hydrogen under høyt trykk, bl. a..
Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å gi fagmannen en fremgangsmåte for fremstilling av L-fenylephrin ved hvilken denne aktivsubstans, som er nødvendig i store mengder, billig kan oppnås ved å starte fra lett tilgjengelige edukter.
Overraskende er det nå funnet at L-fenylephrin-hydroklorid kan oppnås med eksepsjonelt høy optisk renhet fra N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 ved asymmetrisk hydrogenering med [Rh(COD)Cl] 2 /(2R, 4R)-4-dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonylpyrrolidin som katalysatorsystem og en spesiell sekvens av trinn. Forkortelsen COD anvendt i den hele formel står for cyklooktadien.
Med et molart forhold av katalysator til substrat på ca. 1:1000 og ved å starte fra benzyladrianon (N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksy-acetofenon-hydroklorid) 1, blir benzyladrianol-hydroklorid 2 oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med en optisk renhet av 92% ee (reaksjonsplan 1). Ved omdannelse av benzyladrianol-hydrokloridet 2 til den frie basen og deretter utfelling av den fra en ammoniakk/metanol/vann-blanding, kan den optiske renhet lett og bemerkelsesverdig forbedres selv til > 99% ee. Denne mellomproduktforbindelsen som er tilstrekkelig ren for farmasøytiske formål, blir deretter omdannet til L-fenylephrin-hydroklorid 3 i et påfølgende reaksjonstrinn.
Den nøyaktige mekanisme for den rhodium-katalyserte asymmetriske hydrogenering er ikke helt kjent. Dette gjelder spesielt for reaksjonen av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 med hydrogen katalysert med [Rh(COD)Cl] 2 og (2R, 4R)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonylpyrrolidin som katalysatorsystem.
Det er også funnet at i motsetning til tidligere oppfatning et forhold av katalysator til substrat på ca. 1:1000 ikke nødvendig for det asymmetriske hydrogeneringstrinn for å oppnå gode utbytter eller høy optisk renhet, som angitt i den kjente teknikk. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan dette forhold senkes dramatisk med en faktor på 10 til 100. Til tross for denne betydelige reduksjon i mengde av katalysator blir mellomproduktet 2 som er et resultat av den asymmetriske hydrogenering - og således til slutt L-fenylephrin - likevel oppnådd med et betydelig høyere optisk utbytte enn i fremgangsmåten som er kjent fra tidligere. Således blir for eksempel L-fenylephrin likevel oppnådd i et optisk utbytte på 88% ee med en katalysatorkonsentrasjon på bare 1:10,000. Reduksjon av mengden av katalysator gjør rensingen av produktet betraktelig lettere.
Ved redusering av mengden av katalysator og ved anvendelse av det kommersielt fordelaktige N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon 1 som edukt, kan kostnadene for fremstilling av L-fenylephrin reduseres vesentlig ved den nye prosess.
I tillegg reduserer den nye prosess reaksjonstiden for asymmetrisk hydrogenering med opptil 75% sammenlignet med den kjente teknikk. Det er spesielt fordelaktig for fremstilling av L-fenylephrin i en industriell skala særlig fra synspunktet kostnader og sikkerhet.
Til slutt er det med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig å utelate beskyttelsen av den fenoliske hydroksygruppe i 2-aminoketonet 1 og fortsatt med hell reagere 1 under dannelse av den chirale 2-aminoalkohol 2 ved asymmetrisk hydrogenering med ett av katalysatorsystemene ifølge oppfinnelsen.
Ved rensning på benzyladrianol-trinnet 2 gjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen det videre mulig å oppnå L-fenylephrin med høy optisk renhet.
I henhold til reaksjonsplan 1 blir det kommersielt fordelaktige N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon 1 omsatt med hydrogen i en første reaksjonstrinn i nærvær av en chiral rhodium-katalysator under en trykk i området fra 10 til 100 bar, fortrinnsvis 10 til 50 bar og mest foretrukket ved 20 bar, for å oppnå N-benzyl-L-fenylephrin-hydroklorid 2.
Ifølge oppfinnelsen blir [Rh(COD)Cl] 2 og en chiral, bidentatfosfinligande anvendt som katalysator. Fortrinnsvis blir (2R, 4R)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonylpyrrolidin (RR-MCCPM) anvendt som katalysator.
Fremstilling av denne katalysator er kjent fra tidligere [EP-A-0 251 164, EP-A-0 336 123]. Katalysatoren kan også være polymer-bundet, f.eks. er den chirale ligand (2R, 4R)-4-dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonyl)pyrrolidin bundet til en polymer via fenylgruppene for eksempel. Anvendelse av slike polymer-bundete ligander utelukker ikke absolutt den samtidige anvendelse av ikke-polymer-bundete ligander. Polymer-bundete katalysatorer av denne typen er spesielt fordelaktige for enkel rensning av produktet.
Katalysatoren bringes enten inn som en for-fremstilt, oksygen-fri løsning av [Rh(COD)Cl]2 og ligand eller fremstilles in situ fra [Rh(COD)Cl]2 og ligand i nærvær av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 uten oksygen under en beskyttende gass-atmosfære eller en hydrogenatmosfære.
Molforholdet av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 og katalysator er mellom 5,000:1 og 100,000:1, fortrinnsvis mellom 5,000:1 og 20,000:1 og mest foretrukket ca. 10,000:1 i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Hydrogeneringen blir utført ved en reaksjonstemperatur på ca. 40 til 100°C. Det foretrukne temperaturområde er mellom 40 og 60° C; temperaturer i området fra 50 - 55°C er mest foretrukne.
Reaksjonsmediene som blir anvendt kan være enten protiske løsningsmidler så som alkoholer og/eller vann eller aprotiske polare løsningsmidler så som etere og/eller amider eller laktamer og/eller blandinger derav. Vann kan tilsettes til alle løsningsmidlene hvis nødvendig. Fortrinnsvis blir forgrenete eller uforgrenete Ci-Cg alkanoler anvendt som protiske løsningsmidler. Mest foretrukket kan lavere alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol og isopropanol eller blandinger derav anvendes. Metanol er spesielt foretrukket som reaksjonsmedium, og metanolen eller de andre alkoholer eller løsningsmidler kan eventuelt inneholde vann. Egnede aprotiske løsningsmidler er polare etere så som for eksempel tetrahydrofuran eller dimetoksyetyletere, eller amider så som dimetylformamid, eller laktamer så som N-metylpyrrolidon, for eksempel. Løsningsmidler med lav brennbarhet blir fortrinnsvis anvendt.
Siden eduktet 1 foreligger som hydroklorid, blir det først omdannet til den frie basen ved tilsetning av en base in situ for å øke oppløseligheten. Basene som blir anvendt kan være organiske eller uorganiske baser, både som faste stoffer og i form av løsninger, f.eks. vandige løsninger. Egnede uorganiske baser er basisk reagerende alkalimetallsalter eller alkalimetallhydroksyder. Fortrinnsvis blir alkalimetall hydrogenkarbonater eller alkalimetallkarbonater anvendt i tillegg til alkalimetallhydroksyder. Det er spesielt foretrukket å anvende Na2C03, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH eller NaHCC>3. Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av andre substanser som reagerer på en basisk måte eller andre substanser som kan omdanne hydrokloridet 1 til den frie basen og er kjent fra tidligere.
Egnede organiske baser er spesielt tert. alkyl-aminer eller tert. alkyl-aryl-aminer. Fortrinnsvis blir trialkylaminer med forgrenete eller uforgrenete Ci - Cs-alkylgrupper anvendt. Trietylamin og diisopropyletylamin har for eksempel vist seg spesielt egnet. Om ønsket kan reaksjonen også utføres i nærvær av basiske polymerer med for eksempel tert. aminofunksjoner.
Den asymmetriske hydrogenering blir utført ved et trykk på mellom mer enn 1 bar og et maksimum på 100 bar, fortrinnsvis mellom 10 og 50 bar og mest foretrukket ved ca. 20 bar.
Reaksjonen blir utført i fravær av oksygen, hensiktsmessig under inert gass, fortrinnsvis i en hydrogenatmosfære. Det er imidlertid ikke avgjørende for reaksjonen at hydrogenet for hydrogeneringen skal kunne tas fra den atmosfæriske gass via reaksjonsblandingen. Hydrogenet kan også produseres in situ i løsning fra egnede hydrogenkilder. Slike hydrogenkilder omfatter for eksempel ammoniumformiat, maursyre og andre formiater, hydraziner i nærvær av metallioner så som Fe<2+>/Fe<3+> og andre hydrogenkilder kjent fra tidligere teknikk.
Reaksjonstiden for den asymmetriske hydrogenering er mellom 2 og 8 timer til den er fullført, fortrinnsvis mellom 4 og 6 timer, mest foretrukket 4 timer.
N-benzyl-L-fenylephrin 2 blir omsatt til fenylephrin-hydrokloridet 3 ved palladium-katalysert hydrogeneringsdebenzylering. Reaksjonsblandingen for den asymmetriske hydrogenering kan kombineres med en palladium-katalysator uten noen videre opparbeiding (metode A).
I denne metoden blir reaksjonsløsningen for den asymmetriske hydrogenering kombinert med aktivt karbon og en palladiumklorid-løsning umiddelbart etter reaksjonen og blir hydrogenert under et trykk på 1 til 5 bar, fortrinnsvis 2-3 bar. Videre behandling blir utført ved anvendelse av metoder kjent fra litteraturen.
Fortrinnsvis blir imidlertid N-benzyl-L-fenylephrin 2 først isolert fra reaksjonsløsningen fra den asymmetriske hydrogenering ved enkel opparbeiding og krystallisasjon som et råprodukt og deretter underkastet palladium-katalysert debenzylering i løsning med hydrogen under trykk (metode B, jfr. Eksempler). Det er faktisk overraskende funnet at separering av enantiomerer som er nødvendig etter asymmetrisk hydrogenering kan utføres lettere og med hell på N-benzyl-L-fenylephrin-trinnet 2 enn på L-fenylephrin- eller hydroklorid-trinnet 3.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil nå forklares ved eksemplene som følger. Fagmannen vil forstå at eksemplene bare tjener som en illustrasjon og ikke bør anses som begrensende.
Eksempler
Fremstilling av katalvsatorløsningen:
4,3 g Diklor-bis-[(cyklookta-l,5-dien)rhodium (I)] og 9,4 g RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicykloheksyl-fosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)- N-metyl-aminokarbonylpyrrolidin blir satt til 2 liter avgasset metanol under beskyttende gass og rørt i 30 min. ved omgivelsestemperatur.
Asymmetrisk hydrogenering av N- benzvl- N- metvl- 2- amino- m- hvdroksyacetofenon-hydroklorid 1 til N- benzyl- L- fenylephrin 2: 80 kg N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1,0,58 kg trietylamin og 2401 metanol blir plassert i en 5001 autoklav, avgasset og kombinert med katalysator-løsningen ovenfor. Deretter blir blandingen oppvarmet til 50 - 55°C og et trykk på 20 bar blir lagt på ved anvendelse av hydrogen. Etter ca. 4 timer har total hydrogenering funnet sted.
Videre omsetning av N- benzyl- L- fenvlephrin 2 til L- fenylephrin- hvdroklorid 3:
Metode A:
Den ovennevnte hydrogeneringsløsning blir kombinert i et andre 5001 omrørt kar med 0,8 kg aktivert karbon og ca. 69 g palladium i form av en palladiumklorid-løsning og hydrogenert ved 2 bar H2 trykk. Etter reaksjonen blir løsningensmiddelblandingen avdestillert i vakuum og ca. 801 vann blir tilsatt. Deretter blir en pH på ca. 9,5 oppnådd ved anvendelse av 50 % kaliumkarbonat-løsning ved ca. 65°C og løsningen blir avkjølt til 10-15°C. Det krystallinske presipitat blir skilt fra og vasket med ca. 1001H2O. Den rå base blir satt til ca. 1201 vann, regulert til en pH på ca. 6,5 med konsentrert saltsyre (ca. 18 1) og oppvarmet til 50 - 60°C. Løsningen blir blandet med aktivert karbon (2,4 kg) og filtrert. Deretter blir pH regulert til 2,5 - 3,0, og mesteparten av vannet blir avdestillert i vakuum. Residuet blir oppløst i ca. 145 1 isopropanol. Dette blir deretter inndampet ned til ca. 100 1 og avkjølt til 10 - 15 °C. L-fenylephrin-hydrokloridet 3 som krystalliserer ut blir skilt fra og befridd for isopropanol ved sentrifugering og tørking. L-fenylephrin-hydroklorid 3 blir oppnådd i et utbytte på ca. 40 kg (ca. 71 % basert på N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1) og i en kjemisk renhet på > 99 % og en optisk renhet på > 96 % ee.
Metode B:
Hydrogeneringsløsningen beskrevet ovenfor blir avdestillert i vakuum, blandet med 118 1 vann, oppvarmet til 50 - 60° C og blandet med aktivert karbon. Etter fjerning av karbonet blir ca. 80 1 vann og 235 1 metanol tilsatt og oppvarmet til 35 - 45°C. Deretter blir løsningen kombinert med ca. 57 1 konsentrert ammoniakk-løsning og avkjølt til ca. 15 - 25° C. Det krystallinske presipitat som dannes blir skilt fra, vasket med ca. 1001 vann og tørket. Ca. 57 kg N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon blir oppnådd som en fri base. Dette blir blandet med ca. 1141 vann, 18 1 konsentrert saltsyre (pH ca. 5,5 - 6,5) og ca. 57 g palladium i form av palladium-karbon og hydrogenert ved 55° - 65°C ved 2 bar H2 trykk. Etter reaksjonen er ferdig (1 - 2 h) blir det produserte toluenet avdestillert azeotropt med vann. Deretter blir aktivert karbon satt til løsningen, som deretter blir filtrert og regulert til en pH på 3,4 - 3,6 før ca. 1101 vann blir avdestillert. Residuet blir tatt opp i ca. 1501 isopropanol og avkjølt til 15 - 20°C. Produktet som krystalliserer ut blir skilt fra og tørket. Etter tørking blir ca. 38 kg L-fenylephrin-hydroklorid 3 oppnådd. Moderluten blir avdestillert i vakuum hvilket gir en rest som blir tatt opp i ca. 201 vann, regulert til en pH på 6,2 - 6,5 med konsentrert saltsyre, kombinert med aktivert karbon, filtrert og til slutt regulert til en pH på 3,4 - 3,6. Deretter blir løsningsmidlet fjernet ved destillasjon, residuet blir oppløst i ca. 15 1 isopropanol og krystallisert igjen. Etter separering og tørking blir ca. 4,5 kg L-fenylephrin-hydroklorid 3 oppnådd. Totalutbyttet av 3 er ca. 42,5 kg (76% basert på N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1). Den kjemiske renhet er > 99 % og den optiske renhet er > 99 % ee.
Claims (23)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av L-fenylephrin-hydroklorid 3, karakterisert ved at N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksybenzofenon-hydroklorid 1 anvendes som edukt,
i et første trinn a. blir asymmetrisk hydrogenering utført med [Rh(COD)Cl] 2 og en chiral, bidentatfosfinligand som katalysatorsystem
og i et andre reaksjonstrinn b. blir reduktiv debenzylering utført med palladium og hydrogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at liganden er (2R, 4R)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonyl-pyrrolidin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at liganden er polymer-bundet (2R, 4R)-4-(dicykloheksylfosfino)-2-(difenylfosfino-metyl)-N-metyl-aminokarbonylpyrrolidin.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i et temperaturområde på fra 40°C til 100°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i et temperaturområde fra 40°C til 60°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karkterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i et temperaturområde fra 50°C til 55°C.
7. Prosess i henhold til ett av de foregående krav 1-6, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført under et trykk på mer enn 1 bar opptil 100 bar.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført under et trykk på 10 bar til 50 bar.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført under et trykk på 20 bar.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i et protisk løsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav ltillO, karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i en forgrenet eller uforgrenet Ci - Cg-alkanol som løsningsmiddel.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav ll.karakterisert ved at den asymmetriske hydrogenering blir utført i metanol, etanol, n-propanol og/eller isopropanol som løsningsmiddel.
13. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav 10 til 12,karakterisert ved at løsningsmidlet for den asymmetriske hydrogenering inneholder vann.
14. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav ltill3,karakterisert ved at molforholdet av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 til rhodium-katalysatoren i den asymmetriske hydrogenering er mellom 5.000:1 og 100.000:1.
15. Fremgangsmåte i henhold til det foregående krav 14, karakterisert ved at molforholdet av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 til rhodium-katalysatoren i den asymmetriske hydrogenering er mellom 5.000:1 og 20.000:1.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at molforholdet av N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroksyacetofenon-hydroklorid 1 til rhodium-katalysatoren i den asymmetriske hydrogenering er ca. 10.000:1.
17. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav 1 til 16, karakterisert ved at rhodium-katalysatoren for den asymmetriske hydrogenering innføres som en for-fremstilt løsning.
18. Fremgangsmåte i henhold til én av det foregående krav 1 til 16, karakterisert ved at rhodium-katalysatoren for den asymmetriske hydrogenering blir produsert in situ.
19. Fremgangsmåte i henhold til én av det foregående krav ltil 18, karakterisert ved at reaksjonstiden for den asymmetriske hydrogenering er mellom 2 og 8 timer.
20. Fremgangsmåte i henhold til det foregående krav 19, karakterisert ved at reaksjonstiden for den asymmetriske hydrogenering er mellom 4 og 6 timer.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at reaksjonstiden for den asymmetriske hydrogenering er ca. 4 timer.
22. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav 1 til 21,karakterisert ved at, etter at reaksjonen er ferdig, blir reaksjonsløsningen fra den asymmetriske hydrogenering i henhold til trinn a i krav 1 kombinert med aktivert karbon og en palladiumklorid-løsning uten opparbeiding og underkastet et trykk på ca. 2 bar med hydrogen, og reaksjonsproduktet blir deretter isolert.
23. Fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav 1 til 21,karakterisert ved at etter den asymmetriske hydrogenering i henhold til trinn a i krav 1 er ferdig blir N-benzyl-L-fenylephrinet 2 som dannes isolert som et råprodukt, dette blir deretter oppløst i vann ved en pH i området fra ca. 5-7 og palladium på karbon blir tilsatt, løsningen blir deretter underkastet et trykk på 1 til 5 bar med hydrogen og til slutt blir reaksjonsproduktet isolert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19902229A DE19902229C2 (de) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylephrinhydrochlorid |
| PCT/EP2000/000144 WO2000043345A1 (de) | 1999-01-21 | 2000-01-11 | Verfahren zur herstellung von l-phenylephrinhydrochlorid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013569D0 NO20013569D0 (no) | 2001-07-19 |
| NO20013569L NO20013569L (no) | 2001-07-19 |
| NO327634B1 true NO327634B1 (no) | 2009-09-07 |
Family
ID=7894915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013569A NO327634B1 (no) | 1999-01-21 | 2001-07-19 | Fremgangsmate ved fremstilling av L-fenylephrine-hydroklorid |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187956B1 (no) |
| EP (1) | EP1147075B1 (no) |
| JP (1) | JP4263367B2 (no) |
| KR (1) | KR100655104B1 (no) |
| CN (1) | CN100357255C (no) |
| AR (1) | AR031064A1 (no) |
| AT (1) | ATE249417T1 (no) |
| AU (1) | AU760405B2 (no) |
| BG (1) | BG64620B1 (no) |
| BR (1) | BR0007610B1 (no) |
| CA (1) | CA2355938C (no) |
| CO (1) | CO5150188A1 (no) |
| CZ (1) | CZ299660B6 (no) |
| DE (2) | DE19902229C2 (no) |
| DK (1) | DK1147075T3 (no) |
| EE (1) | EE04234B1 (no) |
| EG (1) | EG23819A (no) |
| ES (1) | ES2204512T3 (no) |
| HK (1) | HK1041873B (no) |
| HR (1) | HRP20010513B1 (no) |
| HU (1) | HU228925B1 (no) |
| ID (1) | ID30091A (no) |
| IL (1) | IL144454A (no) |
| ME (1) | ME00749B (no) |
| MY (1) | MY117204A (no) |
| NO (1) | NO327634B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513628A (no) |
| PE (1) | PE20001417A1 (no) |
| PL (1) | PL197539B1 (no) |
| PT (1) | PT1147075E (no) |
| RS (1) | RS49892B (no) |
| RU (1) | RU2237655C2 (no) |
| SA (1) | SA00200921B1 (no) |
| SI (1) | SI1147075T1 (no) |
| SK (1) | SK285043B6 (no) |
| TR (1) | TR200102108T2 (no) |
| TW (1) | TW499409B (no) |
| UA (1) | UA64835C2 (no) |
| UY (1) | UY25984A1 (no) |
| WO (1) | WO2000043345A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105294B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19938709C1 (de) * | 1999-08-14 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Adrenalin |
| WO2002038532A1 (fr) * | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Derive d'amine optiquement actif et methode de synthese |
| JP3504254B2 (ja) * | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
| US7049469B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing (R)-salbutamol |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| DE102004033313A1 (de) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren 3-hydroxy-3-phenyl-propylaminen |
| DE102004034682A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verkürztes Verfahren zur Herstellung von chiralem Lobelin |
| JP4834333B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
| CN100448842C (zh) * | 2006-06-02 | 2009-01-07 | 台州明翔化工有限公司 | α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐合成方法 |
| WO2008077560A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| WO2008095678A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 2-amino-1-phenylethanols |
| CN101796192B (zh) | 2007-06-20 | 2014-01-15 | 巴斯夫欧洲公司 | 使用固氮弧菌属物种(Azoarcus Sp)EBN1脱氢酶产生光学活性醇的方法 |
| WO2009086283A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Cambrex Charles City, Inc. | Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines |
| WO2010031776A2 (de) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alkoholen |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN102381990A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性的n-苄基新福林的制备方法 |
| US8455692B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| CN103553942B (zh) * | 2013-11-13 | 2015-11-18 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质的制备方法 |
| CN113173859B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-08-19 | 温州大学 | 一种合成手性α-胺基醇化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1000293A (en) * | 1972-03-16 | 1976-11-23 | Arthur J. Solodar | Asymmetric reduction of ketones to form optically active alcohols |
| WO1997013763A1 (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-17 | The Penn State Research Foundation | Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with new chiral ligands |
-
1999
- 1999-01-21 DE DE19902229A patent/DE19902229C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-11 CZ CZ20012655A patent/CZ299660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 SI SI200030239T patent/SI1147075T1/xx unknown
- 2000-01-11 PT PT00904895T patent/PT1147075E/pt unknown
- 2000-01-11 AU AU26634/00A patent/AU760405B2/en not_active Ceased
- 2000-01-11 PL PL348858A patent/PL197539B1/pl unknown
- 2000-01-11 DE DE50003632T patent/DE50003632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 NZ NZ513628A patent/NZ513628A/xx unknown
- 2000-01-11 KR KR1020017009126A patent/KR100655104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-11 AT AT00904895T patent/ATE249417T1/de active
- 2000-01-11 ID IDW00200101594A patent/ID30091A/id unknown
- 2000-01-11 CA CA002355938A patent/CA2355938C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 SK SK1028-2001A patent/SK285043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 BR BRPI0007610-4A patent/BR0007610B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 JP JP2000594763A patent/JP4263367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 CN CNB008029458A patent/CN100357255C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 TR TR2001/02108T patent/TR200102108T2/xx unknown
- 2000-01-11 WO PCT/EP2000/000144 patent/WO2000043345A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-11 EP EP00904895A patent/EP1147075B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 DK DK00904895T patent/DK1147075T3/da active
- 2000-01-11 ES ES00904895T patent/ES2204512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-11 RU RU2001122105A patent/RU2237655C2/ru active
- 2000-01-11 IL IL14445400A patent/IL144454A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 RS YUP-510/01A patent/RS49892B/sr unknown
- 2000-01-11 ME MEP-2001-510A patent/ME00749B/me unknown
- 2000-01-11 EE EEP200100383A patent/EE04234B1/xx unknown
- 2000-01-18 EG EG20000058A patent/EG23819A/xx active
- 2000-01-19 PE PE2000000039A patent/PE20001417A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 US US09/487,050 patent/US6187956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 UY UY25984A patent/UY25984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 TW TW089100825A patent/TW499409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 MY MYPI20000157A patent/MY117204A/en unknown
- 2000-01-20 CO CO00003108A patent/CO5150188A1/es unknown
- 2000-01-21 HU HU0202651A patent/HU228925B1/hu unknown
- 2000-01-21 AR ARP000100283A patent/AR031064A1/es active Pending
- 2000-02-01 SA SA00200921A patent/SA00200921B1/ar unknown
- 2000-11-01 UA UA2001085894A patent/UA64835C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-27 ZA ZA200105294A patent/ZA200105294B/xx unknown
- 2001-07-10 BG BG105693A patent/BG64620B1/bg active Active
- 2001-07-10 HR HR20010513A patent/HRP20010513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 NO NO20013569A patent/NO327634B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103089.4A patent/HK1041873B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327634B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av L-fenylephrine-hydroklorid | |
| US7247750B2 (en) | Process for preparing (R)-salbutamol | |
| EP2300431B1 (en) | Process for the manufacture of an intermediate in the synthesis of dabigatran | |
| EP0002308B1 (en) | Catalytic hydrogenation process for the manufacture of aromatic amines | |
| CA2381246C (en) | Process for preparing adrenaline | |
| CA2503439A1 (en) | Process for preparing (r)-salbutamol | |
| KR101906168B1 (ko) | 파라페닐렌디아민의 제조방법 | |
| US6348600B1 (en) | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative | |
| JP4212473B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−アミノカルニチン分子内塩、その塩および誘導体の調製方法 | |
| NO161217B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av rimantadin. | |
| MXPA01007243A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de l-fenilefrina | |
| JPH04282347A (ja) | ノルボルナンジアミノメチル類の製造方法 | |
| EP1236716B1 (en) | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| CN117105840A (zh) | 制备手性内酰胺衍生物的方法 | |
| WO2024077407A1 (zh) | 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 | |
| KR20170109448A (ko) | 파라페닐렌디아민의 제조방법 | |
| JPH0366635A (ja) | １，２，３―シクロヘキサントリオールの製造方法 | |
| JP2000178239A (ja) | Ｎ−アセチルシクロヘキシルグリシン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |