NO161217B - Fremgangsmaate for fremstilling av rimantadin. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av rimantadin. Download PDF

Info

Publication number
NO161217B
NO161217B NO852039A NO852039A NO161217B NO 161217 B NO161217 B NO 161217B NO 852039 A NO852039 A NO 852039A NO 852039 A NO852039 A NO 852039A NO 161217 B NO161217 B NO 161217B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
rimantadine
ketoxime
pressure
kpa
solution
Prior art date
Application number
NO852039A
Other languages
English (en)
Other versions
NO852039L (no
NO161217C (no
Inventor
John Jih-Hua Liu
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO852039L publication Critical patent/NO852039L/no
Publication of NO161217B publication Critical patent/NO161217B/no
Publication of NO161217C publication Critical patent/NO161217C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/40Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin, nærmere bestemt en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin som utføres ved lav temperatur og lavt trykk, og som starter med 1-adamantyl-methyl-ketoxim.
Farmasøytiske preparater som inneholder °C-methyl-l-adamantanmethylamin eller dettes hydrokloridsalt (begge beteg-net her som rimantadin) er nyttige antivirus-midler for be-handling av dyr. Rimantadin og beslektede forbindelser med anvendelighet som antivirusmidler ble først beskrevet av Pritchard i US patentskrifter nr. 3 352 912 og 3 592 934. I begge patentskrifter fremstilles rimantadinet ut fra det tilsvarende ketonoxim ved reduksjon med lithiumaluminiumhydrid. Denne fremstilling er likeledes beskrevet i Aldrich et al.,
J. Med. Chem. , J_4, 535 (1971 ). Skjønt denne fremgangsmåte er tilfredsstillende i laboratoriemålestokk, gjør den høye kost-pris for dette reduksjonsmiddel og den fare som er forbundet med håndteringen av dette i stor målestokk denne fremgangsmåte lite attraktiv som en kommersiell prosess.
I US patentskrift nr. 3 489 802 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin ved reduktiv aminering av den tilsvarende acetylforbindelse. Ved denne fremgangsmåte blir acetylforbindelsen, hydrogen, ammoniakk og katalysator (kobolt, ruthenium eller nikkel) omsatt ved temperaturer opp til 250°C, f.eks. ved temperaturer på 140-250°C, og trykk på inntil 103,4 MPa, f.eks. ved trykk på 3,45-13,8 MPa. I kommersiell målestokk vil denne fremgangsmåte kreve kostbart, spesial-konstruert amineringsutstyr.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin er beskrevet i US patentskrift nr. 3 852 352. Dette er en Leu-ckart-Wallach-reaksjon, hvor rimantadinet fremstilles ved omsetning av 1-adamantyl-methylketon med ammoniumformiat, formamid eller en blanding av formamid eller acetamid med maur-syre. Vanligvis er utbyttene lave (inntil 82 vekt%), og opp-arbeidelsen er omstendelig og tidkrevende.
I US patentskrift nr. 4 100 170 beskrives en reduksjon av l-adamantyl-2-propanon-oxim med hydrogen ved 275,8 kPa over PtC>2 i eddiksyre. Bruken av Pt02 som katalysator medfører imidlertid flere ulemper, såsom lavt utbytte, høye kostnader og langsom reaksjon, hvilket gjjør fremgangsmåten utilfredsstil-lende for anvendelse ved fremstilling av rimantadin.
Det er således et behov i faget for en lite kostnads-krevende og sikker fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin i høyt utbytte.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det nu en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin ved reduksjon av 1-adamantyl-methyl-ketoxim. Den nye fremgangsmåte utmerker seg ved at ketoximet reduseres ved at en oppløsning av ketoximet i en syre eller i et surgjort, protisk oppløsningsmiddel bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en katalysator bestående av 2-20 vekt% platina avsatt på partikler av carbon black, ved en temperatur i området 10-60°C og et trykk i området 170-1500 kPa.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling
av rimantadin i høyt utbytte ut fra 1-adamantyl-methyl-ketoxim utføres ved lav temperatur og høyt trykk, i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
Det som utgangsmateriale benyttede ketoxim kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst i faget kjent fremgangsmåte. Eksempelvis kan det fremstilles ved omsetning av 1-adamantyl-methyl-keton med hydroxylamin-hydroklorid som vist i eksempel 11 i US patentskrift nr. 3 352 912. Ketonet kan skaffes på markedet eller kan fremstilles på i faget kjent måte.
Platina-på-carbon-katalysatoren som anvendes ved den foreliggende hydrogeneringsprosess, kan være en hvilken som helst av de mange velkjente slike katalysatorer. Selv om den spesifikke sammensetning av katalysatoren ikke antas å være av avgjørende betydning, har det vist seg at en særlig anven-delig katalysator er en som inneholder 5 vekt% platinametall på partikler av carbon black, og som markedsføres av Johnson Matthey Inc. under varemerket "Type 18MA". Vanligvis inneholder disse katalysatorer fra 2 til 20 vekt% platina, beregnet på katalysatorens totalvekt.
Hydrogeneringsreaksjonen utføres ved en temperatur i området fra 10 til 60°C, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra 10 til 30°C, og ved et trykk i området fra 170 til 1500 kPa (absolutt)). Det har vist seg hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved romtemperatur og ved et trykk på fra 170 til 790 kPa (absolutt)). I likhet med hva som gjelder for de fleste reaksjoner, kan reaksjonstiden reduseres ved at temperatur og trykk økes. Imidlertid bør dette ikke gjøres i en slik grad at reaksjonen kommer ut av kontroll eller pro-duktutbyttet reduseres. Ved produksjon i stor målestokk har det vist seg mest hensiktsmessig å anvende et begynnelsestrykk på ca. 170 kPa (absolutt) og å øke hydrogentrykket til ca.
790 kPa (absolutt) etter at den innledende eksoterme reaksjon har gitt seg. Ved utførelse av reaksjonen under de foretrukne betingelser er det blitt oppnådd utbytter på mer enn 95%, beregnet på det som utgangsmateriale anvendte ketoxim.
Egnede oppløsningsmidler for hydrogeneringen er pro-tiske oppløsningsmidler, såsom alkoholer, fortrinnsvis ethanol, methanol, propanol og isopropanol. Det foretrekkes at oppløsningen er på den sure side, det vil si har en pH-verdi på fra 1 til 5. Således kan en liten mengde av en hvilken som helst syre som ikke forstyrrer reaksjonen, tilsettes til reaksjonsblandingen. Det foretrekkes å benytte mineralsyrer, såsom HCl, fordi disse er billige. Imidlertid kan det også benyttes organiske syrer, som f.eks. eddiksyre. Alternativt kan en organisk syre, f.eks. eddiksyre eller propionsyre, benyttes som oppløsningsmiddel. Iseddik er det foretrukne opp-løsningsmiddel.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende eksempler, hvor deler og prosentangivelser er regnet på vekt-
basis.
Eksempel 1
IenParr hydrogeneringskolbe ble det anbragt 0,35 g
5% Pt/C, 1,9 g 1-adamantyl-methyl-ketoxim, 230 ml ethanol og 2,0 ml konsentrert saltsyre. Kolben ble gjennomblåst med hydrogen, hvoretter hydrogeneringsreaksjonen ble igangsatt. Trykket ble innstilt på 234 kPa (absolutt), og reaksjonen fikk forløpe natten over ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved frafiltrering og vasket med 50 ml ethanol. De sammenslåtte ethanoloppløsninger ble destillert til tørrhet under vakuum. Det tilbakeblivende hvite, faste stoff ble opp-løst i 70 ml vann, og oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 5 0 ml ether. Etherskiktet ble vraket. Det vandige skikt ble gjort basisk til pH 10-13 med natriumhydroxyd og ekstrahert to ganger med 100 ml ether. Etherskiktet ble tørret over kaliumhydroxyd og magnesiumsulfat og filtrert. Det tørrede etherskikt ble behandlet med hydrogenkloridgass, hvorved man fikk utfelt rimantadin-hydroklorid. Det faste stoff ble frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 1,6 g rimantadin-hydroklorid (utbytte 75%).
Eksempel 2
I en Parr hydrogeneringskolbe ble det anbragt 8,0 g 1-adamantyl-methyl-ketoxim, 200 ml iseddik og 2,8 g 5%
Pt/C. Hydrogeneringen ble utført natten over ved omgivelsenes temperatur ved 270 kPa (absolutt). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og den eddiksure oppløsning ble konsentrert til 1/3 av de opprinnelige volum ved vakuumdestillasjon.
Det ble satt 200 ml vann til denne konsentrerte eddiksyre-oppløsning, og oppløsningen ble gjort basisk med natriumhydroxyd, hvorved det ble erholdt en melkelignende oppløsning. Den melkelignende oppløsning ble ekstrahert 3 ganger med
100 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridskikt ble tørrét over magnesiumsulfat, som så ble frafiltrert. Methylenkloridoppløsningen ble destillert under vakuum, hvorved man fikk 7,1 g klart, væskeformig rimantadin i form av
den frie base (utbytte 96%).
Eksempel 3
I en Parr hydrogeneringskolbe ble det anbragt 13,7 g 1-adamantyl-methyl-ketoxim, 4,0 g 5% Pt/C og 200 ml iseddik. Kolben ble gjennomblåst med hydrogen, og hydrogenering ble fore-tatt i 2,2 5 timer ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 200 kPa (absolutt). Hydrogenopptaket stoppet etter denne tid, men kolben ble tillatt å stå natten over. Katalysatoren ble fjernet, og eddiksyreoppløsningen ble konsentrert til omtrent 1/3 av det opprinnelig volum ved vakuumdestillasjon. 150 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk med natriumhydroxyd, hvorved det ble erholdt en melkelignende oppløsning. Den melkelignende oppløsning ble ekstrahert to ganger med 100 ml methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, og magnesiumsulfatet ble frafiltrert. Den klare methylenkloridoppløsning ble behandlet med hydrogenkloridgass, hvorved det dannet seg et hvitt, fast stoff. Denne blanding ble behandlet med 100 ml ethylacetat, hvorved det ble dannet mer fast stoff. Det faste stoff ble frafiltrert. Tilsammen ble det oppnådd 11,4 g rimantadin-hydroklorid. Utbytte 75%.
Eksempel 4
En blanding bestående av 4,0 g 5% Pt/C, 16,0 g 1-adamantyl-methyl-ketoxim og 100 ml iseddik ble anbragt i en Parr-hydrogeneringskolbe. Systemet ble gjennomblåst med hydrogen under et trykk på 240 kPa (absolutt) ved romtemperatur. Hydrogeneringen fikk pågå natten over. Katalysatoren bel frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til 1/3 av dets opprinnelige volum ved 72°C og under vakuum (10-20 mm). Til denne konsentrerte eddiksyreoppløsning ble det satt 400 ml ethylacetat. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i ethylace-tatoppløsningen, hvorved det ble utfelt et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoff ble frafiltrert, hvorved det ble erholdt 17,1 g rimantadin-hydroklorid. Utbytte 96%.
Sammenligningseksempel
2,0 g 1-adamantyl-metyl-ketoxim ble oppløst i 200 ml ethanol og blandet med 1,0 ml konsentrert saltsyre. Denne oppløsning ble hellet over i en Parr-hydrogeneringskolbe, og 1,0 g Pt02 ble tilsatt. Hydrogenering ble igangsatt ved 240 kPa (absolutt) og ved romtemperatur, men forløp langsomt.
Etter to dagers hydrogenering ble katalysatoren fjernet. Filt-
ratet ble destillert til tørrhet, og 100 ml vann ble satt til residuet. Det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtre-
ring, og det vandige skikt ble gjort basisk med natriumhyd-
roxyd. Det vandige skikt ble ekstrahert med ether, og ether-
skiktet ble fraskilt. Etherskiktet ble så tørret over kalium-hydroxydpellets og deretter over magnesiumsulfat. Den resul-
terende etheroppløsning ble destillert for å fjerne oppløs-
ningsmidlet, hvorved man fikk 1,0 g rimantadin i form av den frie base. Utbytte 54%.
PtC^ er ikke egnet for kommersiell anvendelse, hvilket
vil sees av dette sammenligningseksempel. Årsaken er langsom hydrogenering og lavt utbytte. Dessuten er PtC^ mer kostbart enn en platina-på-carbon-katalysator.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin ved reduk-
sjon av 1-adamantyl-methyl-ketoxim,karakterisert ved at ketoximet reduseres ved at en oppløsning av ketoximet i en syre eller i et sur- gjort, protisk oppløsningsmiddel bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en katalysator bestående av 2-20 vekt% platina avsatt på partikler av carbon black, ved en temperatur i området 10-60°C og et trykk i området 170-1500 kPa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes en temperatur i området 10-30°C og et trykk i området 170-790 kPa.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som syre anvendes iseddik, og at det som protisk oppløsningsmiddel anvendes ethylalkohol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det som katalysator anvendes 4-6 vekt% platina avsatt på partikler av carbon black.
NO852039A 1984-05-23 1985-05-22 Fremgangsm te for fremstilling av rimantadin. NO161217C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/613,374 US4551552A (en) 1984-05-23 1984-05-23 Process for preparing rimantadine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852039L NO852039L (no) 1985-11-25
NO161217B true NO161217B (no) 1989-04-10
NO161217C NO161217C (no) 1989-07-19

Family

ID=24457071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852039A NO161217C (no) 1984-05-23 1985-05-22 Fremgangsm te for fremstilling av rimantadin.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4551552A (no)
EP (1) EP0162444B1 (no)
JP (1) JPH0635423B2 (no)
AT (1) ATE51395T1 (no)
AU (1) AU569987B2 (no)
CA (1) CA1220198A (no)
DE (1) DE3576819D1 (no)
DK (1) DK170331B1 (no)
ES (1) ES8700223A1 (no)
FI (1) FI85010C (no)
GR (1) GR851257B (no)
HU (1) HU194155B (no)
IE (1) IE58285B1 (no)
IL (1) IL75281A (no)
MX (1) MX160131A (no)
NO (1) NO161217C (no)
NZ (1) NZ212157A (no)
PT (1) PT80515B (no)
SU (1) SU1327786A3 (no)
ZA (1) ZA853892B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019482A (en) * 1987-08-12 1991-05-28 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Polymer/oxime ester/coumarin compound photosensitive composition
US5326643A (en) * 1991-10-07 1994-07-05 International Business Machines Corporation Adhesive layer in multi-level packaging and organic material as a metal diffusion barrier
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20140303246A1 (en) 2011-09-08 2014-10-09 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Use of adamantane derivatives for the treatment of actinic keratosis
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis
RU2635991C2 (ru) * 2016-03-18 2017-11-17 Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" Способ получения римантадина гидрохлорида

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352912A (en) * 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
FR5758M (no) * 1964-07-24 1968-02-05
US4100170A (en) * 1967-12-18 1978-07-11 Pennwalt Corporation Anorectic adamantane derivatives and method of using the same
JPS5581841A (en) * 1978-12-15 1980-06-20 Kao Corp 1-(1-aminoalkyl)tricyclo 4.3.1.12,5 undecane

Also Published As

Publication number Publication date
CA1220198A (en) 1987-04-07
NO852039L (no) 1985-11-25
AU569987B2 (en) 1988-02-25
ATE51395T1 (de) 1990-04-15
FI852040L (fi) 1985-11-24
NZ212157A (en) 1988-04-29
DK231985D0 (da) 1985-05-23
PT80515B (pt) 1987-11-11
SU1327786A3 (ru) 1987-07-30
HUT38896A (en) 1986-07-28
ES8700223A1 (es) 1986-10-16
ES543383A0 (es) 1986-10-16
AU4266885A (en) 1985-11-28
US4551552A (en) 1985-11-05
MX160131A (es) 1989-12-06
GR851257B (no) 1985-11-25
DK170331B1 (da) 1995-08-07
IL75281A (en) 1988-06-30
IE58285B1 (en) 1993-08-25
EP0162444A2 (en) 1985-11-27
EP0162444B1 (en) 1990-03-28
IE851273L (en) 1985-11-23
NO161217C (no) 1989-07-19
FI852040A0 (fi) 1985-05-22
ZA853892B (en) 1987-01-28
FI85010B (fi) 1991-11-15
HU194155B (en) 1988-01-28
IL75281A0 (en) 1985-09-29
JPS60255754A (ja) 1985-12-17
JPH0635423B2 (ja) 1994-05-11
FI85010C (fi) 1992-02-25
DE3576819D1 (de) 1990-05-03
DK231985A (da) 1985-11-24
PT80515A (en) 1985-06-01
EP0162444A3 (en) 1986-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5166437A (en) Process for the preparation of fluoxetine
CA2010410C (en) Process for the preparation of a valuable drug
NO327634B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av L-fenylephrine-hydroklorid
NO161217B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av rimantadin.
US4625062A (en) Process for producing 4-alkoxyanilines
US2414031A (en) Production of secondary amines from nitrogen compounds
NO146198B (no) Mellomprodukt for fremstilling av 5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-ind-2-en-3-yl-eddiksyre
US2388608A (en) Production of secondary amines from nitrogen compounds
US5041669A (en) Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines
US6958418B2 (en) Process for preparing vanillylamine hydrochloride
CN111170932A (zh) 一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法
JPH07138210A (ja) アミノプロパン誘導体の製造方法
JPH0670012B2 (ja) 2−又は3−アミノメチルピペリジンの製造法
CN115073309A (zh) 一种邻羟基苄胺的制备方法
CN112574001A (zh) 一种间叔丁基苯酚的制备方法
CN115521238A (zh) 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法
CA2461574C (en) Process for preparing vanillylamine hyrochloride
US5175368A (en) Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines
JPH08295644A (ja) 9−フルオレニルメタノールの製法
JPH0637481B2 (ja) ピペリジンの製造方法
JPS6075462A (ja) Ν−アルキルデカヒドロイソキノリンの製造方法
JPH0656750A (ja) アリールエチルアミンを選択的に製造する方法
JPH03112945A (ja) オクタメチレンジアミンの製造方法
JPH04295450A (ja) アリールアルキルアミンのハイドロクロライド塩の製造方法
JPS60120843A (ja) 1−(4−イソプロピルフエニル)エチルアミンの製造方法