FI85010B - Foerfarande foer framstaellning av rimantadin. - Google Patents

Description

1 85010

Menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää rimantadiinin valmistamiseksi ja erikoisesti alhaisessa lämpötilassa ja alhaisessa paineessa suoritettavaa valmistusmenetelmää käyttämällä lähtöaineena 1-adamantyylimetyyli-ketoksiimia.

5 Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät a -metyyli-1- adamantaanimetyyliamiinia tai sen hydrokloridisuolaa (kumpaakin nimitetään tässä rimantadiiniksi) ovat käyttökelpoisia virusten vastaisia aineita eläimissä. Rimantadiinia ja sitä lähellä olevia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia virusten vastaili) sinä aineina, on selostanut ensimmäiseksi Pritschart US-paten- teissa 3 352 912 ja 3 592 934. Molemmissa patenteissa selostetaan rimantadiinin valmistusta vastaavasta ketonioksiimista pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä. Tätä valmistusta ovat selostaneet myös Aldrich ym., J. Med. CHem., 14, 535 (1971).

15 Vaikkakin tämä menetelmä on tyydyttävä laboratoriossa, tämän pelkistysaineen korkea hinta ja sen käsittelyn vaarallisuus suuressa mittakaavassa tekevät tämän menetelmän sopimattomaksi taloudellisena menetelmänä.

Brake selostaa US-patentissa 3 489 802 rimantadiinin val-20 mistusta suorittamalla vastaavat asetyyliyhdisteen pelkistys- aminointi. Tässä menetelmässä asetyyliyhdisteen, vedyn, ammoniakin ja katalyytin (koboltti, ruteeni tai nikkeli) annetaan reagoida enintään 250°C:n, esim. 140 - 250°C:n lämpötilassa ja paineiden ollessa enintään 15 000 psi (105 000 kPa), esim.

25.· 500 - 2 000 psi (3 500 - 13 800 kPa). Taloudellisessa mittakaa vassa tämä menetelmä vaatisi kallista, erityistä palkistysami-nointilaitteistoa.

Erästä toista rimantadiinin valmistumenetelmää ovat selostaneet Polis ja Grava US-patentissa 3 852 352. Tämä on Leuckart-3.0.: Wallach-reaktio, jossa rimantadiinia valmistetaan antamalla • 1-adamantyylimetyyliketonin reagoida ammoniumformiaatin, forma- midin tai asetamidin ja muurahaishapon seoksen kanssa. Saannot ·.· ’ ovat tavallisesti alhaiset (enintään 82 paino-%) ja jalostus aikaa vievää.

2 85010

Shetty selostaa US-patentissa 4 100 170 1-adamantyyli-2-propanonioksiimin pelkistystä vedyllä 40 psiam 280 kPa:n paineessa Pt02:lla etikkahapossa. Katalyyttinä PtC^Ha on, kuitenkin useita haittapuolia kuten alhainen saanto, korkea 5 hinta ja hitaampi reaktio, jotka tekevät sen epätyydyttäväksi käytettäväksi rimantadiinin valmistuksessa.

Rimantadiinin valmistamiseksi alalla on tarpeen menetelmä, joka antaa suuren saannon, on halpa ja varma.

Tämän keksinnön mukaisesti sen kohteena on menetelmä ri-10 mantadiinin valmistamiseksi pelkistämällä 1-adamantyylimetyyli-ketoksiimia, parannuksen ollessa tunnettu siitä, että ketoksii-mi pelkistetään saattamalla ketoksiimin liuos kosketuksiin vedyn kanssa hiilellä olevan platina-katalyytin läsnäollessa lämpötilan ollessa noin 10 - 60°C ja paineen ollessa noin 15 25 - 215 psia (170 - 1 500 kPa).

Tämän keksinnön kohteena on alhaisessa lämpötilassa ja paineessa suoritettava menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi suurin saannoin l-ad&mantyylimetyyliketoksiimista seuraavan reakt kaavion mukaisesti 20 CH_ N-OH CH NH, \Ci/

- P^ P

Ketoksiimi-lähtöainetta voidaan valmistaa minkä tahansa 3q alalla tunnetun menetelmän mukaisesti. Sitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 1-adamantyylimetyyliketonin reagoida hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kuten on esitetty US-patentin 3 352 912 esimerkissä 11. Ketonia on saatavissa : kaupallisena tuotteena tai sitä voidaan valmistaa tunnetulla : 35 tavalla.

li 3 85010

Keksinnön mukaisessa hydrausmenetelmässä käytettävä metallinen platina-hiilellä-katalyytti voi olla mikä tahansa monista hyvin tunnetuista sellaisista katalyyteistä. Joskaan katalyytin erityisellä yhdistelmällä ei uskota olevan ratkaisevaa 5 merkitystä, erityisen käyttökelpoiseksi katalyytiksi on todettu 5 paino-% platinametallia hiilimusta-osasilla, jota myy Johnson Matthey Inc. nimellä Type 18MA. Yleensä sellaisissa katalyyteissä voi olla noin 2-20 paino-% platinaa hiilellä katalyytin kokonaispainosta laskien.

10 Hydrausreaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 10 - 60°C, edullisesti noin 10 - 30°C, ia paineen ollessa rajoissa noin 25-215 psia (170-1500 kpa). On todettu, että reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa huoneen lämpötilassa ja paineen ollessa noin 25-115 psia (170-790 kPa).Kuten 15 useimpien reaktioiden yhteydessä reaktioaikaa voidaan lyhentää lisäämällä lämpötilaa ja painetta. Näitä ei kuitenkaan pitäisi lisätä siinä määrin, öttä menetetään reaktion hallinta tai tuotteen saanto pienenee. Suurimittakaavaisten reaktioiden yhteydessä tarkoituksenmukaisimmaksi on todettu noin 20 25 psia (170 kPa)-alkupaineen käyttö ja vetypaineen lisäämi nen noin 115 psia (790 kPa)-painetta vastaavaksi alun eksoter-misyyden päätyttyä. Suorittamalla reaktio edullisten olocuh teiden mukaisesti on saatu yli 95 %:n saantoja,ketoksiimi-läh-töaineesta laskien.

'·.; 25 Hydrauksessa sopivia liuottimia ovat proottiset liuotti- y. met kuten alkoholit, edullisesti etanoli, metanoli, propanoli •ja isopropanoli. On edullista, että liuos on happamella puo-lella, so. pH on 1 - 5. Täten reaktioseokseen voidaan lisätä pieni määrä mitä tahansa happoa, joka ei häiritse reaktiota.

30 Epäorgaaniset hapot kuten HC1 ovat halvan hintansa vuoksi edullisia; kuitenkin voidaan käyttää myös orgaanisia happoja : kuten etikkahappoa. Vaihtoehtoisesti orgaanista happoa kuten etikkahappoa tai propionihappoa voidaan käyttää liuottimena. Edullinen liuotin on jääetikkahappo.

4 85010

Keksintöä voidaan selventää edelleen viittaamalla seu-raaviin esimerkkeihin,jossa osat ja prosentit ovat paino-osia ja -prosentteja.

Esimerkki 1 5 Parr'in hydrauspulloon pantiin 0,35 g 5-paino-%:ista

Pt/C-katalyyttiä, 1,9 g 1-adamantyylimetyyliketoksiimia, 230 ml etanolia ja 2,0 ml väkevää suolahappoa. Pullo huuhdeltiin vedyllä ja sitten käynnistettiin hydrausreaktio. Paine säädettiin arvoon 34 psia (234 kPa) ympäristön lämpötilassa 10 ja reaktion suorittaminen jatkui yön ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin 50 ml:11a etanolia. Yhdistetty etanoliliuos tislattiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt valkea kiinteä aine liuotettiin 70 ml:aan vettä, ja uutettiin kaksi kertaa 50 ml:n kanssa eetteriä. Eetterikerros hävitettiin. 15 Vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10-13 natriumhydroksi-dilla ja uutettiin kahdesti 100 ml:11a eetteriä.Eetterikerros kuivattiin kaliumhydroksidilla ja magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla. Kuivattua eetterikerrosta käsiteltiin kloorivetykaasun kanssa ja saostui rimantadiini-hydroklo-20 ridia. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 g rimantadiini-hydrokloridia (saanto 75 %).

Esimerkki 2

Parr'in hydrauspulloon pantiin 8,0 g 1-adamantyylimetyyli-25 ketoksiimia, 2-0 ml jääetikkahappoa, ja 2,8 g 5-%:ista

Pt/C-katalyyttiä. Hydrausta jatkettiin yön ajan 39 psia:n (270 kPa) paineessa ja ympäristön lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja etikkahappoliuos konsentroitiin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan tislaamalla 30 vakuumissa. Tähän väkevään etikkahappoliuokseen lisättiin vettä, 200 ml, ja liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi11a, jolloin muodostui maitomainen liuos. Maitomainen liuos uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetty metylee-nikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, joka poistet-35 tiin suodattamalla. Metyleenikloridiliuos tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,1 g kirkasta nestemäistä vapaata rimanta-diini-emästä, (saanto 96 %).

li 5 85010

Esimerkki 3

Parr'in hydrayspulloon pantiin 13,7 g 1-adamantyylimetyy-ketoksiimia, 4,0 g 5-%:ista Pt/C-katalyyttiä ja 200 ml jää-etikkahappoa. Pullo huuhdeltiin vedyllä ja hydrausta jatket -5 tiin 2,25 tuntia 30-35 psia:n (200-240 kPa) vetypaineessa huoneen lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua vedyn sitoutuminen päättyi, mutta pullo jätettiin paikoilleen yön ajaksi. Katalyytti poistettiin ja etikkahappoliuos konsentroitiin noin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan tislaamalla 10 vakuumissa. Lisättiin vettä, 150 ml, ja seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksdilla, jolloin saatiin maitomaista liuosta. Maitomainen liuos uutettiin kahdesti 100 ml:11a metyleeniklo-ridia. Metyläenikloridiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla. Kirkasta metyleenikloridiliuos-15 ta käsiteltiin kloorivetykaasun kanssa ja muodostui valkeata kiinteätä aineita. Seosta käsiteltiin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja muodostui lisää kiinteätä ainetta. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla; saatiin kaikkiaan 11,4 g riman-tadiini-hydrokloridia (saanto 75 %).

20 Esimerkki 4

Seos, jossa oli 4,0 g 5-%:ista Pt/C-katalyyttiä, 16,0 g 1-adcmantyylimetyyliketoksiimia ja 100 ml jääetikkahappoa, pantiin Parr'in hydrauspulloon. Yhdistelmä huuhdeltiin vedyllä 35 psia:n (240 kPa) paineessa huoneen lämpötilassa. Hydrausta 25 jatkettiin yön ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan 72°C:ssa vakuumissa (10-20 mm). Tähän konsentroituun etikka-happoliuokseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen johdettiin kuplina kloorivetykaasua ja sa-30 ostui valkeata kiinteätä ainetta. Valkea kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 17,1 g rimantadiini-hydrokloridia (saanto 96 %).

6 85010

Kontrolliesimerkki 1-adamantyylimetyyliketoksiimia, 2,0 g, liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja sekoitettiin 1,0 ml:n kanssa väkevää suolahappoa. Tämä liuos kaadettiin Parr'in hydrauspulloon, ja 5 lisättiin 1,0 g PtC>2. Hydrautuminen 35 psia:n (240 kPa ) paineessa ja huoneen lämpötilassa edistyi hitaasti. Kaksipäiväisen hydrauksen jälkeen katalyytti poistettiin. Suodos tislattiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 100 ml vettä. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja vesikerros tehtiin 10 emäksiseksi natriumhydroksidi11a. Vesikerros uutettiin eetterillä ja eetterikerros erotettiin.Eetterikerros kuivattiin sitten kaliumhydroksidi-pallosilla ja sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Saatu eetteriliuos tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 1,0 g rimantadiinia vapaana emäksenä 15 (saanto 54 %).

PtC>2 ei ole toivottavaa kaupallisesti käytettäväksi, kuten voidaan havaita tästä kontrolliesimerkistä, hitaasta hydrautumisesta ja alhaisesta saannosta johtuen. Lisäksi Pt02 on kalliimpaa kuin platinahiilellä-katalyytti.

I:

Claims (5)

7 85010

1. Menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi pelkistämällä 1-admantyyliketoksiinia, tunnettu siitä, 5 että oksiimi pelkistetään saattamalla ketoksiiniliuos kosketukseen vedyn kanssa metallista platinaa käsittävän hiilellä olevan katalysaattorin läsnäollessa lämpötilassa 10 - 60 °C ja paineessa 170 - ISOOkPa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että lämpötila on 10 - 30 °C ja paine on 170 - 790 kPa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ketoksiimiliuos on ketok-siimi liuotettuna happoon tai ketoksiimi liuotettuna hap- 15 pameksi tehtyyn proottiseen liuottimeen.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on jääetikkahappo ja proottinen liuotin on etyylialkoholi.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori käsittää 4-6 paino-% metallista platinaa seostettuna hiilimustaosasilla. 8 85010