JPS60255754A - リマンタジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はりマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ　）の
製造方法およびより詳細には１−アダマンチルメチルケ
トオキシムを出発物質とする低温低圧製造方法に関する
。

従来の技術 α−メチルづ一アダマンタンメチルアミンまたはその塩
酸塩（本明細書においてはいずれもリマンタジンと記す
。）を含有する薬学的組成物は動物の有用な抗ビールス
剤である。抗ビールス剤として有用なりマンタジンおよ
び関連の化合物はプリツチャード氏（Ｐｒｉｔｃｈａｒ
ｄ　）により米国特許第３，３５２，９１２号および第
３，５９２，９３４号明細書に記載されて開示されてい
る。いずれの特許明細書も相当するケトンオキ７ムを水
素化アルミニウムリチウムで還元することによるリマン
タジンの製造が記載されている。この製造はまたアルド
リツヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ　）氏ほかの、Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１４　、５３５　（１９７１
）にも記載されている。この手順は実験室では満足すべ
きものであるが、この還元剤のコストが高くまたそれを
大規模に取り扱うことには危険が伴うためここ方法は商
業的方法としては魅力のないものとなっている。

ブレイク氏（Ｂｒａｋｅ　）は米国特許第３，４８９，
８０２号明細書に、相当するアセチル化合物の還元アミ
ノ化によるリマンタジンの製造を記載している。この方
法では、前記アセチル化合物、水素、アンモニアおよび
触媒（コバルト、ルテニウムまたはニッケルンを２５０
℃までの温度、例えば１４０〜２５０℃、また１　５，
０００　ｐＳｉ　ｉでの圧力例えば５００〜２０００ｐ
ｓｉで反応させる。この方法を商業規模で行うには高価
で特別な還元アミン化装置が必要である。

別のリマンタジン製造方法がポリス氏（ｐｏｌｉｓ）お
よびグラバ氏（Ｇｒａｖａ　）により米国特許第５．８
５２，５５２号明細書に記載されている。これはＬｅｕ
ｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応であシ、１−アダマン
チルメチルケトンを蟻酸アンモニウム、ホルムアミドま
た祉ホルムアミドまたはアセトアミドの蟻酸との混合物
と反応させることによりリマンタジンを製造するもので
ある。一般に収率は低く（８２重量％以下）でありまた
後処理も複雑である。

シエテイ氏（８ｈｅｔｔｙ　）は米国特許第４，１００
，１７０号明細書に酢酸中ｐｔｏ２を用いて４０　ｐｓ
ｉｇで１−アダマンチル−２−グロパノンオキシムヲ水
素で還元することを記載している。しかしながら触媒と
してのｐｔｏ２にはいくつかの欠点があり、例えば収率
が比較的低く、コストが割高であり、また反応が比較的
遅いなどの欠点があるだめリマンタジンの製造に用いる
には満足し得ないものとなっている。

これらから当技術分野では高収率、低コストでかつ安全
なりマンタジン製造方法が必要とされている。

本発明の概要 本発明によれば、１−アダマンチルメチルケトオキシム
の溶液を炭素に担持された白金の存在下に約１０〜６０
℃の範囲の温度および約２５〜２１５　ｐｓｉａ　（１
７０〜１５００ＫＰａ　）の圧力で水素と接触させるこ
とにより該ケトオキシムを還元することよりなる１−ア
ダマンチルメチルケトオキシムの還元によるリマンタジ
ンの製造方法が提供される。

本明細書において用いられるｐｓｉａとは、ボンド／平
方インチ絶対圧のことであり、またＫＰａけキロパスカ
ル単位の圧力のことである。

本発明の詳細な説明 本発明の方法は次の反応式に従って１−アダマンチルメ
チルケトオキシムから高収率でリマンタジンを製造する
ための低温低圧法を提供するものである。すなわち、 出発物質のケトオキシふけ当該技術において知られる任
意の手ＪＩ［従って製造できる。例えばそれは米国特許
第３，３５２，９１２号明細書の実施例１１に示されて
いるように１−アダマンチルメチルケトンをヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させることにより製造できる。そ
のケトンは商業的に入手でき、あるいは従来方法により
製造することができる。

本発明の水素添加方法に用いられる炭素担持白金触媒は
この種触媒として周知の多くのもののうちのいかなるも
のであってもよい。触媒の特定組成が臨界的であるとは
思われないが、特に有用な触媒はジョンソン・マッセイ
°インノーボレーテッド（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｈ
ｅｙ　Ｉｎｃ、）社からタイプ（ＴＹｐｅ）１８ＭＡの
商品名で市販されているカーボンブラック粒子に５重量
％の白金金属を担持させたものである。一般にかがる触
媒は触媒の総重量の約２〜２０重′Ｉｋ％の炭素担持白
金を含みうる。

水素添加反応は約１０〜６０℃、好ましくは約１０〜６
０℃の範囲の温度および約２５〜２１５ｐｓｉａ（１７
０〜１５００ＫＰａ）の範囲の圧力で行われる。

反応は室温および約２５〜１１５　ｐｓｉａ（１７０〜
７９０ＫＰａ　）の圧力で行うのが好都合である。大部
分の反応についてそうであるよう忙、温度および圧力を
高めることによって反応時間を短縮できる。しかしなが
ら、これは、反応が制御し得なくなるか、生成物の収率
の低下をきたす程まで行われるべきではない。大規模反
応においては、約２５　ｐｓｉａ　（１７０ＫＰａ　）
の初期圧力を用いそしてその水素圧を初期発熱がおさま
った後に約１１５　ｐｓｉａ　（７９０ＫＰａ　）　ｉ
で上けるのが極めて好都合である。それら好ましい条件
にしたがって反応を行うことによって出発物質ケトオキ
シム基準で９５％を超える収率が得られた。

水素添加に適した溶媒はプロチック溶媒例えばアルコー
ル、好ましくけエタノール、メタノール、プロパツール
およびイングロパノールなどである。溶液は酸性側すな
わち１〜５のｐＨとするのが好ましい。すなわち反応を
妨げない任意の酸を反応混合物に少量添加できる。ＨＣ
Ｉなどの鉱酸は低コストのため好ましいが酢酸などの有
機酸を用いることもできる。あるいＦｉ、また有機酸、
例えば酢酸またはプロピオン酸などを溶媒として用いて
もよい。氷酢酸は好ましい溶媒である。

本発明は次の実施例によって更に理解することができる
。実施例中部およびパーセントは重量基準である。

実施例１ Ｐａｒｒ水素添加フラスコ中ＫＯ，５５１／の５　％　
Ｐｖ／ｃ。

１．９ｇの１−アダマンチルメチルケトオキシへ２３０
νのエタノールおよび２．　Ｑ　ｍｌの濃塩酸を入れた
。そのフラスコを水素でパージし、次いで水素添加反応
を開始した。圧力は周囲温度で３４ｐｓｉａ　（２５４
ＫＰａ　）に設定し、そして反応を一夜行った。触媒を
Ｐ遍により除きそして５０Ｒ１のエタノールで洗浄した
。合一したエタノール溶液を真空蒸発乾個した。残留す
る白色固体を７０１７の水に溶解しそして５０νのエー
テルで２回抽出した。エーテル層は捨てた。水層を水酸
化ナトリウムでｐＨ１０〜１６の塩基性としそして１０
０ｇのエーテルで２回抽出した。そのエーテル層を水酸
化カリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥しそれを濾
過によシ除去した。乾燥したエーテル層を塩化水素ガス
で処理するとりマンタジ／塩酸塩が沈殿した。固体を戸
集し乾燥して１．６ｇのりマンタジ／塩酸塩を得た（収
率　７５９６　ン　。

実施例２ ｐａｒｒ水素添加フラスコ中Ｋ　８．　ＯＦの１−アダ
マンチルメチルケトオキシム、２００ｍの氷酢酸および
２．８ｇの５　％　Ｐｔ／Ｃを入れた。　５９　ｐｐｉ
ａ（２７０ＫＰａ）および周囲温度で水素添加を一夜続
けた。触媒を戸去しそしてその酢酸溶液を真空蒸留によ
りもとの容量の２まで濃縮した。２００ｄの水をこの濃
酢酸溶液に添加しそしてそれを水酸化ナトリウムで塩基
性にするとミルク様溶液が得られた。そのミルク様溶液
を１００ｄの塩化メチレンで６回抽出した。合一した塩
化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそれを戸去
した。その塩化メチレン溶液を真空蒸留して７、１　ｇ
の透明液体のりマンタジン遊離塩基を得た（収率９６チ
ノ。

実施例３ Ｐａｒｒ水素添加フラスコに１５．７ｇの１−アダマン
チルメチルケトオキシム、４．０＃の５％Ｐ　ｔ／Ｃお
よび２００ｄの氷酢酸を入れた。そのフラスコを水素で
パージしそして３０〜５５ｐｓｉａ（２００〜２４０　
ＫＰａ　）の水素圧下に室温で水素添加を２．２５時間
続けた。水素吸収はこの時間経過後に止んだがフラスコ
社−夜放置した。触媒を除去しそしてその酢酸溶液を真
空蒸留によりもとの容量の約２まで濃縮した。１５０１
／の水を添加しそしてその混合物を水酸化ナトリウムで
塩基性にするとミルク様溶液が得られた。そのミルク様
溶液を１００−の・塩化メチレンで２回抽出した。その
塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し後者を
戸去した。透明な塩化メチレン溶液を塩化水素ガスで処
理すると白色固体が形成された。この混合物を１００ｄ
の酢酸エチルで処理すると更に固体が形成された。その
固体を炉集し、全部で１１．４．９のりマンタジン塩酸
塩が得られた（収率７５％）。

実施例４ ４．０ｇの５　％　ｐｔ、／ｃ　、１６．０ｇの１−７
ダマンチルメチルケトオキシムおよび１００１１ｔの氷
酢酸よシなる混合物をＰａｒｒ水素添加フラスコに入れ
た。

その系を５５　ｐａｌａ　（２４０ＫＰａ　）および室
温で水素によシパージした。水素添加は一夜継続した。

触媒を濾過しそしてそのν液を真空（１０〜２０＃Ｉｍ
）下に７２℃でもとの容量の％に濃縮した。この濃酢酸
溶液に４００１の酢酸エチルを添加した。塩化水素ガス
をその酢酸エチル溶液に吹き込むと白色固体が沈殿した
。その白色固体を戸集して１７．　Ｉ　Ｉ！のりマンタ
ジン塩酸塩を得た（収率９６％）。

対照例 ２．０ｉの１−アダマンチルメチルケトオキシムを２０
０ｄのエタノールに溶解しそして１．０ｊｌｌの濃塩酸
と混合した。この溶液をＰａｒｒ水素添加フラスコに注
ぎそして１．０ｇのｐｔｏ２を添加した。

３５　ｐｓｉａ　（２４０ＫＰａ）下および室温での水
素添加はゆっくりと進行した。２日間水素添加を行った
後触媒を除去した。Ｆ液を蒸発乾個しそしてその残留物
に１００１の水を添加した。不溶物質をｐ別しそして水
層を水酸化ナトリウムで塩基性にした。水層をエーテル
で抽出しそしてエーテル層を分離した。そのエーテル層
を次いで水酸化カリウムペレット、次に硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。得られたエーテル溶液を蒸留して溶媒
を除くと１．０９のりマンタジン遊離塩基が得られた（
収率５４チ）。

この対照例かられかるようにｐｔｏ２は、水素添加が遅
くしかも低収率なので商業的使用には望ましくない。そ
の上ｐｔｏ２は炭素担持白金触媒よりも高価である。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ノ１−アダマンチルメチルケトオキシムの還元による
   リマンタジンの製造方法において、この１−アダマンチ
   ルメチルケトオキシムの溶液を炭素に担持された白金の
   存在下に約１０〜６ＱＣの範囲の温度および約２５〜２
   １５ｐｓｉａ（１７０〜１５００ＫＰａ）の圧力で水素
   と接触させることによシ該ケトオキシムを還元すること
   よりなる改良を特徴とする上記の製造方法１．２）温度
   が約１０〜６０℃の範囲にありそして圧力が約２５ｐｓ
   ｉａ　（１７０ＫＰａ　）−約１１５　ｐｓｉ、ａ（７
   ９０ＫＰａ）の範囲にある特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３）ケトオキシム溶液が酸に溶解されたケトオキシムお
   よび酸性化されたプロトン溶媒に溶解されたケトオキシ
   ムの群から選択される特許請求の範囲第２項記載の方法
   。 ４）　酸が氷酢酸であシそしてプロトン溶媒がエチルア
   ルコールである特許請求の範囲第６項記載の方法。 ５）触媒がカーボンブラック粒子に沈着された約４〜６
   重量％の白金である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６）１−アダマンチルメチルケトオキシムの還元による
   リマンタジンの製造方法において、加圧反応帯域におい
   て１−アダマンチルメチルケトオキシムの酢酸中の溶液
   を炭素に担持された白金触媒の存在下に約１０〜５０℃
   の範囲の温度および約２５〜１１５ｐｓｉａ　（１７０
   −７９０ＫＰａ　）の範囲の圧力で水素と接触させそし
   て得られた反応混合物からりマンタジンを回収すること
   よりなる改良を特徴とする特許の製造方法。