DK170331B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin Download PDFInfo
- Publication number
- DK170331B1 DK170331B1 DK231985A DK231985A DK170331B1 DK 170331 B1 DK170331 B1 DK 170331B1 DK 231985 A DK231985 A DK 231985A DK 231985 A DK231985 A DK 231985A DK 170331 B1 DK170331 B1 DK 170331B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- kpa
- rimantadine
- ketoxime
- pressure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NOWUKHMRBUCWRA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-adamantyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=NO)C)C3 NOWUKHMRBUCWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 ketone oxime Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DACIGVIOAFXPHW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)C)C3 DACIGVIOAFXPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SQUGMPZYVBNHMQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-adamantyl)propan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(C)=NO)C3 SQUGMPZYVBNHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
- C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Forging (AREA)
Description
o v i DK 170331 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til frem- stilling af rimantadin, især en lavtemperatur- og lavtryksmetode, ved hvilken der gås ud fra 1-adamantyl-methylketoxim.
Farmaceutiske præparater indeholdende a-methyl-1-5 -adamantan-methylamin eller hydrochloridsaltet deraf (begge forbindelser betegnes her rimantadin) er nyttige som an-tivirale midler til dyr. Rimantadin og beslægtede forbindelser, der kan anvendes som antivirale midler, er først blevet beskrevet af Pritchard i US patentskrifterne nr.
10 3.352.912 og nr. 3.592.934. I begge patentskrifter beskri ves fremstillingen af rimantadin ud fra den tilsvarende ketonoxim ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid. Denne • fremstilling er også beskrevet af Aldrich et al. i J. Med.
Chem., 1£, 535 (1971). Skønt denne fremgangsmåde er til-15 fredsstillende i laboratoriet, bevirker de høje omkostninger, der er forbundet med det nævnte reduktionsmiddel, og faren ved håndtering deraf i stor målestok, at fremgangsmåden ikke er attraktiv som en kommerciel proces.
I US patentskrift nr. 3.489.802 beskriver Brake 20 fremstillingen af rimantadin ved reduktiv aminering af den tilsvarende acetylforbindelse. Ved denne fremgangsmåde omsættes acetylforbindelsen, hydrogen, ammoniak og katalysator (cobalt, ruthenium eller nikkel) ved temperaturer op til 250°C, f.eks. 140-250°C, og ved tryk op til ca.
25 103.500 kPa, f.eks. fra ca. 3.450 kPa. til ca. 13.800 kPa.
Denne proces ville i kommerciel skala kræve dyrt og specielt udstyr til reduktiv aminering.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin er beskrevet af Polis og Grava i US patentskrift 30 nr. 3.852.352. Der er her tale om en Leuckart-Wallach-re-aktion, ved hvilken der fremstilles rimantadin ved omsætning af 1-adamantyl-methylketon med ammoniumformiat, formamid eller en blanding af formamid eller acetamid med myresyre. Generelt er udbytterne lave (op til 82 vægtprocent), * 35 og oparbejdningen er besværlig.
2 0 DK 170331 B1 I US patentskrift nr. 4.100.179 beskriver Shetty reduktion af l-adamantyl-2-propanon-oxim med hydrogen ved ca. 265 kPa over Pt02 i eddikesyre. Pt02 som katalysator har imidlertid adskillige ulemper, f.eks. lavere udbytte, 5 højere omkostninger og langsommere reaktion, hvilket gør det utilfredsstillende at anvende Pt02 ved fremstillingen af rimantadin.
Der er således behov for en fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin^ved hvilken der opnås et højt ud-10 bytte, kun kræves lave omkostninger og opnås en sikkerhedsmæssigt tilfredsstillende reaktion.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin ved reduktion af 1-adamantyl-methy.lketoxim, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 15 ketoximen reduceres ved kontakt mellem en opløsning deraf og hydrogen i nærværelse af en platin-på-carbon-katalysator ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C og et tryk på fra ca. 170 til ca. 1500 kPa.
Opfindelsen angår således en lavtemperatur- og lav-20 tryksproces til fremstilling af rimantadin i høje udbytter ud fra 1-adamantyl-methylketoxim i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema: CH- N-OH C^3 j*H2 25
. p ^ P
Udgangs-ketoximen kan fremstilles ved enhver i teknikken kendt· metode. Eksempelvis kan den fremstilles ved at omsætte 1-adamantyl-methylketon med hydroxylamin-hydro-35 chlorid som beskrevet i eksempel 11 i US patentskrift nr.
DK 170331 B1 3 0 % 3.352.912. Ketonen er kommercielt tilgængelig, eller den kan fremstilles som angivet i litteraturen. 3
Den platin-på-carbon-katalysator, der anvendes ved den her omhandlede hydrogeneringsproces, kan være en hvil-5 ken som helst af de mange velkendte katalysatorer af denne art. Selv om den bestemte sammensætning af katalysatoren ikke menes at være kritisk, har det vist sig, at en særlig anvendelig katalysator er 5 vægtprocent platinmetal på carbon black-partikler, forhandlet af Johnson Matthey Inc. un-10 der betegnelsen Type 18MA. I almindelighed kan sådanne katalysatorer indeholde fra ca. 2 til ca. 20 vægtprocent platin på carbon, beregnet på den totale vægt af katalysatoren.
Hydrogeneringsreaktionen udføres ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C, fortrinsvis fra ca. 10 15 til ca. 30°C, og ved et tryk i området fra ca. 170 kPa til ca. 1500 kPa. Det har vist sig, at reaktionen bekvemt udføres ved stuetemperatur og ved et tryk på fra ca. 170 kPa til ca. 790 kPa. Som ved de fleste reaktioner kan reaktionstiden nedsættes ved en forøgelse af temperatur og tryk. Det-20 te bør imidlertid ikke gøres i en sådan grad, at reaktionen kan unddrage sig kontrol, eller at udbyttet af produkt formindskes. Ved reaktioner i stor målestok har det vist sig at være mest bekvemt at anvende et begyndelsestryk på ca.
170 kPa og at forøge hydrogentrykket til ca. 790 kPa, efter 25 at den indledende exotherme reaktion er klinget af. Ved udførelse af reaktionen i overensstemmelse med de foretrukne betingelser er der blevet opnået udbytter på over 95%, beregnet på udgangs-ketoximen.
Egnede opløsningsmidler for hydrogeneringen er pro-30 tiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, fortrinsvis ethanol, methanol, propanol og isopropanol. Det foretrækkes, at opløsningens pH-værdi ligger i det sure område, dvs. en pH--værdi fra 1 til 5. En lille mængde af en vilkårlig syre, der ikke interfererer med reaktionen, kan således sættes 35 til reaktionsblandingen. Mineralsyrer såsom saltsyre fore- 0 DK 170331 B1 4 trækkes på grund af deres lave pris. Der kan imidlertid også anvendes organiske syrer såsom eddikesyre. Alternativt kan en organisk syre, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, anvendes som opløsningsmiddel. Iseddikesyre er det foretruk-5 ne opløsningsmiddel.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende udførelseseksempler, i hvilke dele og procentmængder er angivet efter vægt.
10 Eksempel 1 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 0,35 g 5%'s Pt/C, 1,9 g 1-adamantyl-methylketoxim, 230 ml ethanol og 2,0 ml koncentreret saltsyre. Kolben renses med hydrogen, hvorpå hydrogeneringsreaktionen initieres. Trykket indstil-15 les på 234 kPa ved omgivelsernes temperatur, og omsætningen gennemføres natten over. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med 50 ml ethanol. Den kombinerede ethanol-opløsning destilleres til tørhed under vakuum. Det tilbageblevne faste stof opløses i 70 ml vand og ekstraheres to 20 gange med 50 ml ether. Etherlaget bortkastes. Det vandige lag gøres basisk til en pH-værdi på 10-13 med natriumhydroxid og ekstraheres to gange med 100 ml ether. Etherlaget tørres over kaliumhydroxid og magnesiumsulfat, som fjernes ved filtrering. Det tørrede etherlag behandles med hy-25 drogenchloridgas, og der udfældes rimantadin-hydrochlorid.
Det faste stof opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,6 g rimantadin-hydrochlorid (75%'s udbytte).
Eksempel 2 30 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 8,0 g 1-adamantyl-methylketoxim, 200 ml iseddikesyre og 2,8 g 5%'s Pt/C. Hydrogeneringen fortsættes natten over ved et tryk på 270 kPa og ved omgivelsernes temperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og eddikesyreopløsningen kon-35 centreres til en trediedel af det oprindelige rumfang 0 DK 170331 B1 5 ved vakuumdestillation. Der sættes 200 ml vand til denne koncentrerede eddikesyreopløsning, og den gøres basisk med natriumhydroxid, hvorved der fås en mælkeagtig opløsning. Denne mælkeagtige opløsning ekstraheres tre gange med 5 100 ml methylenchlorid. Det kombinerede methylenchloridlag tørres derpå over magnesiumsulfat, som fjernes ved filtrering. Methylenchloridopløsningen destilleres under vakuum, hvorved der fås 7,1 g af klar, flydende, fri rimantadin-base (96%*s udbytte).
10
Eksempel 3 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 13,7 g • 1-adamantyl-methylketoxim, 4,0 g 5%’s Pt/C og 200 ml iseddikesyre. Kolben renses med hydrogen, og hydrogeneringen 15 fortsættes i 2,25 timer under et hydrogentryk på 200-240 kPa ved stuetemperatur. Hydrogenoptagelsen standser efter det nævnte tidsrum, men kolben henstilles natten over. Katalysatoren fjernes, og iseddikesyreopløsningen koncentreres til ca. en trediedel af det oprindelige rumfang ved vakuumde-20 stillation. Der tilsættes 150 ml vand, og blandingen gøres basisk med natriumhydroxid, hvorved der fås en mælkeagtig opløsning. Denne mælkeagtige opløsning ekstraheres to gange med 100 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over magnesiumsulfat, der fjernes ved filtrering.
25 Den klare methylenchloridopløsning behandles med hydrogen-chloridgas, og der dannes et hvidt, fast stof. Den fremkomne blanding behandles med 100 ml ethylacetat, og der dannes yderligere fast stof. Det faste stof opsamles ved filtrering, og der fås i alt 11,4 g rimantadin-hydrochlorid (75%'s ud-30 bytte).
Eksempel 4
En blanding bestående af 4,0 g 5%'s Pt/C, 16,0 g 1— -adamantyl-methylketoxim og 100 ml iseddikesyre anbringes i 35 en Parr-hydrogeneringskolbe. Systemet renses med hydrogen DK 170331 B1 6 0 under et tryk på 240 kPa ved stuetemperatur. Hydrogeneringen fortsættes natten over. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtratet koncentreres til en trediedel af dets oprindelige rumfang ved 72°C under vakuum (10-20 mmHg) .
5 Til denne koncentrerede eddikesyreopløsning sættes der 400 ml ethylacetat. Hydrogenchloridgas bobles ind i ethyl-acetatopløsningen, og der udfældes et hvidt, fast stof.
Det hvide, faste stof opsamles ved filtrering, hvorved der fås 17,1 g rimantadin-hydrochlorid (96%'s udbytte).
10
Sammenligningseksempel 2,0 g 1-adamantyl-methylketoxim opløses i 200 ml * ethanol og blandes med 1,0 ml koncentreret saltsyre. Denne opløsning hældes ud i en Parr-hydrogeneringskolbe, og der 15 tilsættes 1,0 g Pt09. Hydrogenering under et tryk på 240 kPa ved stuetemperatur forløber langsomt. Efter to dages hydrogenering fjernes katalysatoren. Filtratet destilleres til tørhed, og der sættes 100 ml vand til remanensen. Det uopløselige materiale fjernes ved filtrering, 20 og det vandige lag gøres basisk med natriumhydroxid. Det vandige lag ekstraheres med ether, og etherlaget skilles fra. Etherlaget tørres derpå over kaliumhydroxid-pellets og dernæst over magnesiumsulfat. Den fremkomne etheropløs-ning destilleres til fjernelse af opløsningsmidlet, hvor-25 ved der fås 1,0 g fri rimantadin-base (54%'s udbytte).
Pt02 er ikke ønskeligt til kommerciel anvendelse, hvilket fremgår af dette sammenligningseksempel, på grund af langsom hydrogenering og et lavt udbytte. Desuden er en Pt02~ dyrere end en Pt/C-katalysator.
30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin ved reduktion af 1-adamantyl-methylketoxim, kendeteg- 5 net ved, at ketoximen reduceres ved kontakt mellem en opløsning deraf og hydrogen i nærværelse af en platin-på-car-bon-katalysator ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C og et tryk på fra ca. 170 kPa til ca. 1500 kPa.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at der anvendes en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 30°C og et tryk i området fra ca. 170 kPa til ca. ‘ 790 kPa.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg ne t ved, at ketoximopløsningen er ketoximen opløst i en syre eller ketoximen opløst i et syrnet protisk opløsningsmiddel .
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som syren anvendes iseddikesyre, og at der som det protiske opløsningsmiddel anvendes ethanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at katalysatoren er fra ca. 4 til ca. 6 vægtprocent platin afsat på partikler af carbon black.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 30 ved, at ketoximen er opløst i eddikesyre, og at det ønskede produkt udvindes fra reaktionsblandingen. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61337484 | 1984-05-23 | ||
| US06/613,374 US4551552A (en) | 1984-05-23 | 1984-05-23 | Process for preparing rimantadine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK231985D0 DK231985D0 (da) | 1985-05-23 |
| DK231985A DK231985A (da) | 1985-11-24 |
| DK170331B1 true DK170331B1 (da) | 1995-08-07 |
Family
ID=24457071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK231985A DK170331B1 (da) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551552A (da) |
| EP (1) | EP0162444B1 (da) |
| JP (1) | JPH0635423B2 (da) |
| AT (1) | ATE51395T1 (da) |
| AU (1) | AU569987B2 (da) |
| CA (1) | CA1220198A (da) |
| DE (1) | DE3576819D1 (da) |
| DK (1) | DK170331B1 (da) |
| ES (1) | ES8700223A1 (da) |
| FI (1) | FI85010C (da) |
| GR (1) | GR851257B (da) |
| HU (1) | HU194155B (da) |
| IE (1) | IE58285B1 (da) |
| IL (1) | IL75281A (da) |
| MX (1) | MX160131A (da) |
| NO (1) | NO161217C (da) |
| NZ (1) | NZ212157A (da) |
| PT (1) | PT80515B (da) |
| SU (1) | SU1327786A3 (da) |
| ZA (1) | ZA853892B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5019482A (en) * | 1987-08-12 | 1991-05-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Polymer/oxime ester/coumarin compound photosensitive composition |
| US5326643A (en) * | 1991-10-07 | 1994-07-05 | International Business Machines Corporation | Adhesive layer in multi-level packaging and organic material as a metal diffusion barrier |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
| WO2013034707A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Use of adamantane derivatives for the treatment of actinic keratosis |
| ES2843724T3 (es) | 2015-11-30 | 2021-07-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonistas de NMDAR para el tratamiento de la angiogénesis tumoral |
| RU2635991C2 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-11-17 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Способ получения римантадина гидрохлорида |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
| FR5758M (da) * | 1964-07-24 | 1968-02-05 | ||
| US4100170A (en) * | 1967-12-18 | 1978-07-11 | Pennwalt Corporation | Anorectic adamantane derivatives and method of using the same |
| JPS5581841A (en) * | 1978-12-15 | 1980-06-20 | Kao Corp | 1-(1-aminoalkyl)tricyclo 4.3.1.12,5 undecane |
-
1984
- 1984-05-23 US US06/613,374 patent/US4551552A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-20 AU AU42668/85A patent/AU569987B2/en not_active Ceased
- 1985-05-21 DE DE8585106207T patent/DE3576819D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 GR GR851257A patent/GR851257B/el unknown
- 1985-05-21 EP EP85106207A patent/EP0162444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 AT AT85106207T patent/ATE51395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 CA CA000481949A patent/CA1220198A/en not_active Expired
- 1985-05-21 SU SU853915007A patent/SU1327786A3/ru active
- 1985-05-22 ES ES543383A patent/ES8700223A1/es not_active Expired
- 1985-05-22 HU HU851938A patent/HU194155B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 MX MX6143A patent/MX160131A/es unknown
- 1985-05-22 IL IL75281A patent/IL75281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 JP JP60108477A patent/JPH0635423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-22 ZA ZA853892A patent/ZA853892B/xx unknown
- 1985-05-22 FI FI852040A patent/FI85010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 NO NO852039A patent/NO161217C/no unknown
- 1985-05-22 PT PT80515A patent/PT80515B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 NZ NZ212157A patent/NZ212157A/en unknown
- 1985-05-22 IE IE127385A patent/IE58285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 DK DK231985A patent/DK170331B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL75281A (en) | 1988-06-30 |
| EP0162444A2 (en) | 1985-11-27 |
| IL75281A0 (en) | 1985-09-29 |
| FI85010B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85010C (fi) | 1992-02-25 |
| PT80515A (en) | 1985-06-01 |
| NZ212157A (en) | 1988-04-29 |
| ATE51395T1 (de) | 1990-04-15 |
| ES8700223A1 (es) | 1986-10-16 |
| NO852039L (no) | 1985-11-25 |
| DK231985D0 (da) | 1985-05-23 |
| HUT38896A (en) | 1986-07-28 |
| HU194155B (en) | 1988-01-28 |
| ES543383A0 (es) | 1986-10-16 |
| EP0162444B1 (en) | 1990-03-28 |
| IE58285B1 (en) | 1993-08-25 |
| US4551552A (en) | 1985-11-05 |
| SU1327786A3 (ru) | 1987-07-30 |
| CA1220198A (en) | 1987-04-07 |
| AU4266885A (en) | 1985-11-28 |
| EP0162444A3 (en) | 1986-11-26 |
| ZA853892B (en) | 1987-01-28 |
| JPH0635423B2 (ja) | 1994-05-11 |
| NO161217C (no) | 1989-07-19 |
| MX160131A (es) | 1989-12-06 |
| JPS60255754A (ja) | 1985-12-17 |
| AU569987B2 (en) | 1988-02-25 |
| NO161217B (no) | 1989-04-10 |
| FI852040A0 (fi) | 1985-05-22 |
| IE851273L (en) | 1985-11-23 |
| DE3576819D1 (de) | 1990-05-03 |
| GR851257B (da) | 1985-11-25 |
| FI852040L (fi) | 1985-11-24 |
| DK231985A (da) | 1985-11-24 |
| PT80515B (pt) | 1987-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5166437A (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| HUP0800762A2 (en) | Process for the preparation of trans-4-amino-cyclohexyl aceticacid-ethyl-ester hydrochloric salt | |
| IL92802A (en) | Process for the preparation of n-methyl-3- (p-tri-fluoromethylphenoxy)- o-phenyl-propyl amine | |
| DK170331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin | |
| CA1319707C (en) | Process for the preparation of serinol | |
| US4067905A (en) | Preparation of 2-amino-n-butanol | |
| US4474986A (en) | Preparation of propafenone | |
| JPH07138210A (ja) | アミノプロパン誘導体の製造方法 | |
| CN116410138B (zh) | 一种砜吡草唑中间体的合成方法 | |
| CN111233685B (zh) | 一种外消旋d/l-叔亮氨酸的制备方法 | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| EP0482607B1 (en) | Process of producing 2-aminothiazole | |
| CN115368250B (zh) | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| JP2762106B2 (ja) | ３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| US3101367A (en) | alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides | |
| SU392063A1 (ru) | Способ получения 2,4-диаминофенилалкиловых спиртов | |
| US2762813A (en) | Process of producing piperidine compounds | |
| KR950002831B1 (ko) | 고순도 파라-아미노페놀의 제조방법 | |
| CN115521238A (zh) | 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法 | |
| JP4869537B2 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オールの製法 | |
| CN112574001A (zh) | 一种间叔丁基苯酚的制备方法 | |
| JPH0229067B2 (da) | ||
| JPH0713045B2 (ja) | ２．５−ジフルオロフェノ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |