DK170331B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin - Google Patents

Description

o v i DK 170331 B1

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til frem- stilling af rimantadin, især en lavtemperatur- og lavtryksmetode, ved hvilken der gås ud fra 1-adamantyl-methylketoxim.

Farmaceutiske præparater indeholdende a-methyl-1-5 -adamantan-methylamin eller hydrochloridsaltet deraf (begge forbindelser betegnes her rimantadin) er nyttige som an-tivirale midler til dyr. Rimantadin og beslægtede forbindelser, der kan anvendes som antivirale midler, er først blevet beskrevet af Pritchard i US patentskrifterne nr.

10 3.352.912 og nr. 3.592.934. I begge patentskrifter beskri ves fremstillingen af rimantadin ud fra den tilsvarende ketonoxim ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid. Denne • fremstilling er også beskrevet af Aldrich et al. i J. Med.

Chem., 1£, 535 (1971). Skønt denne fremgangsmåde er til-15 fredsstillende i laboratoriet, bevirker de høje omkostninger, der er forbundet med det nævnte reduktionsmiddel, og faren ved håndtering deraf i stor målestok, at fremgangsmåden ikke er attraktiv som en kommerciel proces.

I US patentskrift nr. 3.489.802 beskriver Brake 20 fremstillingen af rimantadin ved reduktiv aminering af den tilsvarende acetylforbindelse. Ved denne fremgangsmåde omsættes acetylforbindelsen, hydrogen, ammoniak og katalysator (cobalt, ruthenium eller nikkel) ved temperaturer op til 250°C, f.eks. 140-250°C, og ved tryk op til ca.

25 103.500 kPa, f.eks. fra ca. 3.450 kPa. til ca. 13.800 kPa.

Denne proces ville i kommerciel skala kræve dyrt og specielt udstyr til reduktiv aminering.

En anden fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin er beskrevet af Polis og Grava i US patentskrift 30 nr. 3.852.352. Der er her tale om en Leuckart-Wallach-re-aktion, ved hvilken der fremstilles rimantadin ved omsætning af 1-adamantyl-methylketon med ammoniumformiat, formamid eller en blanding af formamid eller acetamid med myresyre. Generelt er udbytterne lave (op til 82 vægtprocent), * 35 og oparbejdningen er besværlig.

2 0 DK 170331 B1 I US patentskrift nr. 4.100.179 beskriver Shetty reduktion af l-adamantyl-2-propanon-oxim med hydrogen ved ca. 265 kPa over Pt02 i eddikesyre. Pt02 som katalysator har imidlertid adskillige ulemper, f.eks. lavere udbytte, 5 højere omkostninger og langsommere reaktion, hvilket gør det utilfredsstillende at anvende Pt02 ved fremstillingen af rimantadin.

Der er således behov for en fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin^ved hvilken der opnås et højt ud-10 bytte, kun kræves lave omkostninger og opnås en sikkerhedsmæssigt tilfredsstillende reaktion.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin ved reduktion af 1-adamantyl-methy.lketoxim, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 15 ketoximen reduceres ved kontakt mellem en opløsning deraf og hydrogen i nærværelse af en platin-på-carbon-katalysator ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C og et tryk på fra ca. 170 til ca. 1500 kPa.

Opfindelsen angår således en lavtemperatur- og lav-20 tryksproces til fremstilling af rimantadin i høje udbytter ud fra 1-adamantyl-methylketoxim i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema: CH- N-OH C^3 j*H2 25

. p ^ P

Udgangs-ketoximen kan fremstilles ved enhver i teknikken kendt· metode. Eksempelvis kan den fremstilles ved at omsætte 1-adamantyl-methylketon med hydroxylamin-hydro-35 chlorid som beskrevet i eksempel 11 i US patentskrift nr.

DK 170331 B1 3 0 % 3.352.912. Ketonen er kommercielt tilgængelig, eller den kan fremstilles som angivet i litteraturen. 3

Den platin-på-carbon-katalysator, der anvendes ved den her omhandlede hydrogeneringsproces, kan være en hvil-5 ken som helst af de mange velkendte katalysatorer af denne art. Selv om den bestemte sammensætning af katalysatoren ikke menes at være kritisk, har det vist sig, at en særlig anvendelig katalysator er 5 vægtprocent platinmetal på carbon black-partikler, forhandlet af Johnson Matthey Inc. un-10 der betegnelsen Type 18MA. I almindelighed kan sådanne katalysatorer indeholde fra ca. 2 til ca. 20 vægtprocent platin på carbon, beregnet på den totale vægt af katalysatoren.

Hydrogeneringsreaktionen udføres ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C, fortrinsvis fra ca. 10 15 til ca. 30°C, og ved et tryk i området fra ca. 170 kPa til ca. 1500 kPa. Det har vist sig, at reaktionen bekvemt udføres ved stuetemperatur og ved et tryk på fra ca. 170 kPa til ca. 790 kPa. Som ved de fleste reaktioner kan reaktionstiden nedsættes ved en forøgelse af temperatur og tryk. Det-20 te bør imidlertid ikke gøres i en sådan grad, at reaktionen kan unddrage sig kontrol, eller at udbyttet af produkt formindskes. Ved reaktioner i stor målestok har det vist sig at være mest bekvemt at anvende et begyndelsestryk på ca.

170 kPa og at forøge hydrogentrykket til ca. 790 kPa, efter 25 at den indledende exotherme reaktion er klinget af. Ved udførelse af reaktionen i overensstemmelse med de foretrukne betingelser er der blevet opnået udbytter på over 95%, beregnet på udgangs-ketoximen.

Egnede opløsningsmidler for hydrogeneringen er pro-30 tiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, fortrinsvis ethanol, methanol, propanol og isopropanol. Det foretrækkes, at opløsningens pH-værdi ligger i det sure område, dvs. en pH--værdi fra 1 til 5. En lille mængde af en vilkårlig syre, der ikke interfererer med reaktionen, kan således sættes 35 til reaktionsblandingen. Mineralsyrer såsom saltsyre fore- 0 DK 170331 B1 4 trækkes på grund af deres lave pris. Der kan imidlertid også anvendes organiske syrer såsom eddikesyre. Alternativt kan en organisk syre, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, anvendes som opløsningsmiddel. Iseddikesyre er det foretruk-5 ne opløsningsmiddel.

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende udførelseseksempler, i hvilke dele og procentmængder er angivet efter vægt.

10 Eksempel 1 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 0,35 g 5%'s Pt/C, 1,9 g 1-adamantyl-methylketoxim, 230 ml ethanol og 2,0 ml koncentreret saltsyre. Kolben renses med hydrogen, hvorpå hydrogeneringsreaktionen initieres. Trykket indstil-15 les på 234 kPa ved omgivelsernes temperatur, og omsætningen gennemføres natten over. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med 50 ml ethanol. Den kombinerede ethanol-opløsning destilleres til tørhed under vakuum. Det tilbageblevne faste stof opløses i 70 ml vand og ekstraheres to 20 gange med 50 ml ether. Etherlaget bortkastes. Det vandige lag gøres basisk til en pH-værdi på 10-13 med natriumhydroxid og ekstraheres to gange med 100 ml ether. Etherlaget tørres over kaliumhydroxid og magnesiumsulfat, som fjernes ved filtrering. Det tørrede etherlag behandles med hy-25 drogenchloridgas, og der udfældes rimantadin-hydrochlorid.

Det faste stof opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,6 g rimantadin-hydrochlorid (75%'s udbytte).

Eksempel 2 30 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 8,0 g 1-adamantyl-methylketoxim, 200 ml iseddikesyre og 2,8 g 5%'s Pt/C. Hydrogeneringen fortsættes natten over ved et tryk på 270 kPa og ved omgivelsernes temperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og eddikesyreopløsningen kon-35 centreres til en trediedel af det oprindelige rumfang 0 DK 170331 B1 5 ved vakuumdestillation. Der sættes 200 ml vand til denne koncentrerede eddikesyreopløsning, og den gøres basisk med natriumhydroxid, hvorved der fås en mælkeagtig opløsning. Denne mælkeagtige opløsning ekstraheres tre gange med 5 100 ml methylenchlorid. Det kombinerede methylenchloridlag tørres derpå over magnesiumsulfat, som fjernes ved filtrering. Methylenchloridopløsningen destilleres under vakuum, hvorved der fås 7,1 g af klar, flydende, fri rimantadin-base (96%*s udbytte).

10

Eksempel 3 I en Parr-hydrogeneringskolbe anbringes der 13,7 g • 1-adamantyl-methylketoxim, 4,0 g 5%’s Pt/C og 200 ml iseddikesyre. Kolben renses med hydrogen, og hydrogeneringen 15 fortsættes i 2,25 timer under et hydrogentryk på 200-240 kPa ved stuetemperatur. Hydrogenoptagelsen standser efter det nævnte tidsrum, men kolben henstilles natten over. Katalysatoren fjernes, og iseddikesyreopløsningen koncentreres til ca. en trediedel af det oprindelige rumfang ved vakuumde-20 stillation. Der tilsættes 150 ml vand, og blandingen gøres basisk med natriumhydroxid, hvorved der fås en mælkeagtig opløsning. Denne mælkeagtige opløsning ekstraheres to gange med 100 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over magnesiumsulfat, der fjernes ved filtrering.

25 Den klare methylenchloridopløsning behandles med hydrogen-chloridgas, og der dannes et hvidt, fast stof. Den fremkomne blanding behandles med 100 ml ethylacetat, og der dannes yderligere fast stof. Det faste stof opsamles ved filtrering, og der fås i alt 11,4 g rimantadin-hydrochlorid (75%'s ud-30 bytte).

Eksempel 4

En blanding bestående af 4,0 g 5%'s Pt/C, 16,0 g 1— -adamantyl-methylketoxim og 100 ml iseddikesyre anbringes i 35 en Parr-hydrogeneringskolbe. Systemet renses med hydrogen DK 170331 B1 6 0 under et tryk på 240 kPa ved stuetemperatur. Hydrogeneringen fortsættes natten over. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtratet koncentreres til en trediedel af dets oprindelige rumfang ved 72°C under vakuum (10-20 mmHg) .

5 Til denne koncentrerede eddikesyreopløsning sættes der 400 ml ethylacetat. Hydrogenchloridgas bobles ind i ethyl-acetatopløsningen, og der udfældes et hvidt, fast stof.

Det hvide, faste stof opsamles ved filtrering, hvorved der fås 17,1 g rimantadin-hydrochlorid (96%'s udbytte).

10

Sammenligningseksempel 2,0 g 1-adamantyl-methylketoxim opløses i 200 ml * ethanol og blandes med 1,0 ml koncentreret saltsyre. Denne opløsning hældes ud i en Parr-hydrogeneringskolbe, og der 15 tilsættes 1,0 g Pt09. Hydrogenering under et tryk på 240 kPa ved stuetemperatur forløber langsomt. Efter to dages hydrogenering fjernes katalysatoren. Filtratet destilleres til tørhed, og der sættes 100 ml vand til remanensen. Det uopløselige materiale fjernes ved filtrering, 20 og det vandige lag gøres basisk med natriumhydroxid. Det vandige lag ekstraheres med ether, og etherlaget skilles fra. Etherlaget tørres derpå over kaliumhydroxid-pellets og dernæst over magnesiumsulfat. Den fremkomne etheropløs-ning destilleres til fjernelse af opløsningsmidlet, hvor-25 ved der fås 1,0 g fri rimantadin-base (54%'s udbytte).

Pt02 er ikke ønskeligt til kommerciel anvendelse, hvilket fremgår af dette sammenligningseksempel, på grund af langsom hydrogenering og et lavt udbytte. Desuden er en Pt02~ dyrere end en Pt/C-katalysator.

30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af rimantadin ved reduktion af 1-adamantyl-methylketoxim, kendeteg- 5 net ved, at ketoximen reduceres ved kontakt mellem en opløsning deraf og hydrogen i nærværelse af en platin-på-car-bon-katalysator ved en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 60°C og et tryk på fra ca. 170 kPa til ca. 1500 kPa.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at der anvendes en temperatur i området fra ca. 10 til ca. 30°C og et tryk i området fra ca. 170 kPa til ca. ‘ 790 kPa.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg ne t ved, at ketoximopløsningen er ketoximen opløst i en syre eller ketoximen opløst i et syrnet protisk opløsningsmiddel .

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som syren anvendes iseddikesyre, og at der som det protiske opløsningsmiddel anvendes ethanol.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at katalysatoren er fra ca. 4 til ca. 6 vægtprocent platin afsat på partikler af carbon black.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 30 ved, at ketoximen er opløst i eddikesyre, og at det ønskede produkt udvindes fra reaktionsblandingen. 35