PL163884B1 - Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL - Google Patents

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania fluoksetyny albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, korzystnie chlorowodorku, stosowanej jako środek przeciw depresji, to znaczy N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylo-propyloaminy albo jej chlorowodorku, o wzorze 1.

Sposób według wynalazku polega na tym, że zasadę 2-benzoilo-N-benzylo-N-metyloaminy o wzorze 2, którą można wytwarzać w sposób opisany w literaturze, przez katalityczne uwodornienie, przeprowadza się w 1-fenyIo-3^(i^-r^(;t;^lc^;^i^ii^o)-j^i^c^j^an-1-ol o wzorze 3, który następnie selektywnie, przez eteryfikację za pomocą 1-chloro-4-trójfluorometylobenzenu o wzorze 4, w obecności t-butoksydu potasu jako zasady, przeprowadza się w N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-feny!o-propyloaminę, którą ewentualnie przekształca się w znany sposób w kwaśną sól addycyjną fluoksetyny, korzystnie w chlorowodorek fluoksetyny.

Uwodornienie związku o wzorze 2 przeprowadza się korzystnie w obecności katalizatora Pd/C albo Pd-Pt/C, w obecności wody albo rozpuszczalnika organicznego, np. octanu etylu, przy ciśnieniu wodoru 1 · 105 - 20 · K^Pa w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 50°C.

Eteryfikację związku o wzorce 3 przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w N-metylopirolidonie w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 80°C, w obecności t-butoksydu potasu jako zasady.

Fluoksetyna, której efekt farmakologiczny jest oparty na efekcie hamowania na serotoninę (5HT) in vivo i która jest dlatego stosowana jako skuteczny środek przeciw depresji, jest związkiem poprzednio dobrze znanym. Wytwarzanie fluoksetyny zostało więc opisane wcześniej między innymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 314081 iw brytyjskim opisie patentowym nr 2060618.

W sposobie wytwarzania fluoksetyny, opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 314081 stosuje się chlorowodorek /3-dwumetyloaminopropiofenonu jako związek wyjściowy, który po wydzieleniu zasady poddaje się uwodornieniu za pomocą boroetanu, B2H 6. Utworzoną w reakcji N,N-dwumetylo-3-hydroksy-3-fenylopropyloaminę poddaje się reakcji z

163 884 chlorkiem tionylu w kwasie chlorowodorowym, otrzymując N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloaminę. Ten związek jest N-odmetylowany za pomocą cyjanobromku, przy czym otrzymuje się N-metylo-N-cyjano-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-fenylopropyloaminę jako produkt. Grupę N-cyjanową usuwa się z tego związku przez destylowanie go pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin w temperaturze 130°C w mieszaninie KOH i glikolu etylenowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem i fazę eterową odparowuje się do sucha. Pozostałość, to znaczy fluoksetynę, można dalej oczyszczać przez przekrystalizowanie albo przekształcić w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny.

Brytyjski opis patentowy nr 2 060 618 cytuje dwa opisy patentowe, z których ostatni odnosi się do wytwarzania fluoksetyny. W tym drugim procesie N-metylo-3-hydroksy-3-fenylopropyloaminę stosuje się jako związek wyjściowy, który poddaje się reakcji z 1-fluoro-4-trójfluorometylobenzenem w obecności wodorku sodu i z dwumetylosulfotlenkiem jako rozpuszczalnikiem. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C, następnie pozostawia do oziębienia do temperatury pokojowej. Oleistą pozostałość wylewa się na mieszaninę lodu i wody, którą ekstrahuje się eterem. Fazę eterową suszy się i eter oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i dodaje się eter-kwas chlorowodorowy, po czym wytrąca się sól-chlorowodorek fluoksetyny. Osad sączy się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.

W porównaniu z wyżej wymienionymi metodami sposób według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania chlorowodorku fluoksetyny w sposób, który jest bardziej korzystny zarówno pod względem technicznym, jak i ekonomicznym. Tak więc najpierw wytwarza się zasadę 2-benzoilo-N-benzylo-N-metyloetyloaminy o wzorze 2 w znany sposób i następnie poddaje ją katalitycznemu uwodornieniu za pomocą Pt/C albo Pd-Pt/C. Reakcję przeprowadza się przy ciśnieniu gazowego wodoru wynoszącym 5 · 10⁵ i w temperaturze 50°C, z etanolem albo octanem etylu jako rozpuszczalnikiem. 1-fenylι^-^^^(ł^--^^tt/jc^^IΏii^o)^-^I^<^^^n-1-oi utworzony w reakcji uwodornienia poddaje się następnie eteryfikacji selektywnie z zastosowaniem 1-chloro-4trójfluorometylobenzenu w N-metylopirolidonie (NMP) w obecności KJ i z t-butoksydem potasu jako zasadą. W ten sposób otrzymuje się bardzo czystą zasadę N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylo-propyloaminy, z wysoką wydajnością, którą przekształca w znany sposób, z prawie teoretyczną wydajnością, w odpowiednią sól addycyjną, to znaczy chlorowodorek fluoksetyny.

Sposób według niniejszego wynalazku ma kilka poważnych zalet dających mu przewagę nad wcześniej opisanymi spsobami. Tak więc w sposobie opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 318 081 stosuje się N,N-dwumetyloaminoetylofenyloketon jako związek wyjściowy, w którym należy przeprowadzić skomplikowane N-odmetylowanie za pomocą cyjanobromku w późniejszym etapie. W sposobie według niniejszego wynalazku najpierw wytwarza się 2-benzoilo-N-benzylo-N-metyloetyloaminę, jej grupę ketonową poddaje się redukcji i jej grupę N-benzylową z łatwością odszczepia się w tym samym etapie reakcji, otrzymując żądany 1-fenylo-3-N-monometyloaminopropanol jako produkt pośredni. W sposobie według wynalazku unika się w ten sposób niewygodnego odmetylowania za pomocą cyjanobromku.

Sposób według niniejszego wynalazku ma również inną poważną zaletę w porównaniu ze sposobem opisanym w powyższym opisie patentowym nr 4 318081, polegającą na tym, że w sposobie według niniejszego wynalazku 1-fenylo-3-N-metyloaminopropanol poddaje się reakcji z p-chlorobenzotrójfluorkiem. Ta reakcja następuje szybko i z dobrą wydajnością, podczas gdy według omawianego opisu patentowego nr 4 314 081 p-trójfluorometylofenol musi być ogrzewany razem z N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloaminą w ciągu nie mniej niż 5 dni w celu uzyskania przynajmniej trochę N,N-dwumetylo-3-p-trójfluorometylofenoksy-3-fenylopropyloaminy. Ponadto wyżej wymienione N-odmetylowame musi być przeprowadzone na tym produkcie pośrednim. W przeprowadzonych doświadczeniach otrzymano w tym postępowaniu maksymalną wydajność wynoszącą 20%, ponieważ grupa hydroksylowa p-trójfluorometylofenolu reaguje bardzo słabo z chloropodstawnikiem N,N-dwumetylo-3-fenylo-3-chloropropyloaminy. Sposób według niniejszego wynalazku jest dlatego lepszy od sposobu znanego z opisu patentowego Stanów

163 884

Zjednoczonych Ameryki nr 4 314081, zarówno z techniczego, jak i ekonomicznego punktu widzenia.

Z drugiej strony, porównując sposób według niniejszego wynalazku ze sposobem opisanym w brytyjskim opisie patentowym nr 206 618 można stwierdzić przede wszystkim, że gdy 1 -fenylo-3-Nmetyloaminopropanol poddaje się eteryfikacji, zgodnie ze sposobem według wynalazku stosuje się p-chlorobenzotrójfluorek, którego cena wynosi tylko 1/10 ceny p-fluorobenzotrójfluorku stosowanego w brytyjskim opisie patentowym nr 2 060 618, lecz pomimo to reaguje on tak samo dobrze. W sposobie według brytyjskiego opisu patentowego stosowanym oddczynnikiem jest wodorek sodu, który jest bardzo skłonny do wybuchu szczególnie, gdy styka się z wilgocią. Reakcja musi być dlatego przeprowadzona w warunkach całkowicie pozbawionych wody; jest to bardzo trudne do osiągnięcia w skali przemysłowej. W sposobie według niniejszego wynalazku wodorek sodu można zastąpić przez t-butoksyd potasu, którego zastosowanie jest całkowicie bezpieczne w skali przemysłowej. Wydajność chlorowodorku fluoksetyny w sposobie według przykładu z brytyjskiego opisu patentowego wynosi zaledwie 63,4%, podczas gdy w sposobie według niniejszego wynalazku uzyskuje się wydajność powyżej 85%. Ponadto duże ilości, to znaczy około 1 mol wodorku sodu na mol 1-fenylo-3-N-metylopropan-1-olu, potrzebne są do eteryfikacji; jest to ryzykowne w odniesieniu do bezpieczeństwa.

W drugim procesie według brytyjskiego opisu patentowego nie ma wzmianki o tym, jak wytwarza się 1-fenylo-3-N-monometyloaminopropanol stosowany jako związek wyjściowy.

Sposób według niniejszego wynalazku ma zatem poważne zalety, zarówno techniczne, jak i ekonomiczne, jak również zalety związane z bezpieczeństwem, w porównaniu ze sposobem opisanym w brytyjskim opisie patentowym nr 2060618.

Zastosowanie t-butoksydu potasu jako zasady według wynalazku zamiast stosowanego według stanu techniki wodorku sodu eliminuje wady związane przede wszystkim z bezpieczeństwem podczas wytwarzania fluoksetyny, z możliwością zastosowania na skalę przemysłową i z małą wydajnością produktu końcowego. Nieoczekiwanie katalityczne uwodornienie /3-aminoketonu według wynalazku powoduje nie tylko redukcję keto-grupy, lecz również jednoczesne odbenzylowanie. Eteryfikacja w obeności t-butoksydu potasu zamiast wodorku sodu daje w sposobie według wynalazku nieoczekiwanie czysty produkt, otrzymywany z wydajnością powyżej 85% i większą. Wysoka czystość produktu reakcji zapewnia również przekształcenie zasady w chlorowodorek fluoksetyny z prawie ilościową wydajnością.

Wynalazek jest zilustrowany za pomocą przykładów.

Przykład I. 1-fenylo-3-N-metyloaminopropan-1-ol.

g (0,158 moli) 2-benzoilo-N-benzylo-N-metyloetyloaminy poddaje się uwodornieniu w autoklawie za pomocą 3-4 g Pt-Pd/C i z octanem etylu jako rozpuszczalnikiem. Reakcja następuje w ciągu 2 godzin przy ciśnieniu wodoru wynoszącym 5 · 10⁵ Pa i w temperaturze 50°C. Po uwodornieniu odsącza się katalizator, stosując filtr ciśnieniowy. Octan etylu oddestylowuje się z otrzymanego roztworu pod ciśnieniem normalnym w taki sposób, że temperatura mieszaniny wynosi w końcu 130-135°C. Pozostałość z destylacji pozostawia się do oziębienia do temperatury 70°C, następnie dodaje się do tego kroplami 100 ml heptanu.

Następnie mieszaninę najpierw oziębia się do temperatury 25°C, i gdy produkt zaczyna krystalizować, mieszaninę oziębia się dalej do temperatury 5-10°C i kontynuuje mieszanie jeszcze w ciągu godziny. W końcu osad odsącza się i przemywa dwukrotnie za pomocą 30 ml zimnego heptanu. Osad suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Wydajność wynosi 22,2g 1-fenylo-3-N-metyloaminopropan-1-olu (85% wydajności teoretycznej).

Analiza: 1H-NMR (CDCl 3): 7.2 (multiplet 5H); 4.8 (quartet 1H); w przybliżeniu 4.0 (singlet 1H); 2.7 (multiplet 2H); 2.3 (singlet 3H); 1.7 (multiplet 2H).

Przykład II. N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylo-propyloamina.

150 ml N-metylopirolidonu i 18,5 g (0,152 moli) t-butoksydu potasu przenosi się do naczynia reakcyjnego z osłoną gazową N2 i miesza się w ciągu 15 minut. Do mieszaniny dodaje się 25 mg (0,152 moli) 1-fenylo-3-N-metyloaminopropanolu, 0,3 g jodku potasu i 36,0g (0,199 moli) pchlorobenzotrójfluorku, i kontynuuje się mieszanie w ciągu 6 godzin w temperaturze 80°C. Roz163 884 twór oziębia się do temperatury 25°C i dodaje się 300 ml wody. Następnie roztwór ekstrahuje się dwa razy za pomocą 200 ml toluenu. Warstwy toluenowe łączy się i przemywa pięć razy za pomocą 100 ml wody. Toluen suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 42 g (90% wydajności teoretycznej) bardzo czystej zasady N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3fenylopropyloaminy jako pozostałość po odparowaniu.

Zasadę przekształca się w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny, z prawie ilościową wydajnością. Temperatura topnienia = 154-155°C.

Analiza: 1H-NMR (CDCb): 7.4 (dublet 2H); 7.3 (multiplet 5H); 6.9 (dublet 2H); 5.3 (dwa dublety 1H); 2.7 (triplet 2H); 2.4 (singlet 3H); 2.2 (multiplet 1H);,2.0 (multiplet 1H); 1.4 (singlet (1H).

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że zasadę 2-benzoilo-N-benzylo-N-metyloetyloaminy o wzorze 2, przez katalityczne uwodornienie, przeprowadza się w 1-fenylo-3-(N-metyloaminojpropan-1-ol o wzorze 3, który następnie selektywnie, przez eteryfikację za pomocą l-chloro-4trójfluorometylobenzenu o wzorze 4, w obecności t-butoksydu potasu jako zasady, przeprowadza się w N-metylo-3-(p-trójfluorometylofenoksy)-3-fenylo-propyloaminę, którą ewentualnie przekształca się w znany sposób w kwaśną sól addycyjną fluoksetyny, korzystnie w chlorowodorek fluoksetyny.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie związku o wzorze 2 przeprowadza się w obecności katalizatora Pd/C albo Pd-Pt/C.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie przeprowadza się w obecności wody albo rozpuszczalnika organicznego, korzystnie octanu etylu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie przeprowadza się przy ciśnieniu wodoru 1 · 10^s-20· 10⁵Pa, w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze 50°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że eteryfikację związku o wzorze 3 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w N-metylopirolidonie, w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze 80°C.