CN111484417B - 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法。该方法利用4‑三氟甲基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯乙酸先与酰氯化试剂生成相应酰氯，然后进行傅克反应环合，随后与N,N‑二正丁基‑β‑氨基丙酸酯缩合，最后经还原、芳构、成盐得到卤泛曲林盐酸盐。本发明方法原料价廉易得，成本低；反应条件易于实现，工艺流程和操作安全简便，废水量产生少，绿色环保；中间体稳定性好，反应活性和选择性高，副反应少，所制备卤泛曲林盐酸盐杂质少、纯度和产率高。

Description

一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
卤泛曲林又名卤泛群，英文名halofantrine，CAS号为69756-53-2。卤泛曲林盐酸盐的结构式如下：
Figure BDA0001958389410000011
疟疾是一种人类历史上严重危害人类健康的传染病，随着医学的发展，人类逐渐掌握了各种治疗方法。但在21世纪，仍然有很多人深受其害，仅在2016年就有两亿一千两百万疟疾病例报告，其中429000人死亡，疟疾至今仍然是人类健康的大敌。卤泛曲林是由SMITHKLINEBEECHAM公司于1984年上市的抗疟药，是具有裂殖体杀灭活性的菲甲醇衍生物，对于治疗恶性疟疾具有明显的疗效。
现有技术中，卤泛曲林主要有以下制备方法：
1、W.T.Colwel等人于1972年发表于Journal of Medicinal Chemistry(15(7),pp.771-775)，是以1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸为原料制备卤泛曲林。先将原料1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸用硼烷在四氢呋喃中还原为1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇，再在吡啶中使用四乙酸铅将其氧化为1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，再经过与乙炔基锂反应，产物与二正丁基胺缩合，最后经过四氢铝锂还原，得到卤泛曲林游离碱。反应过程描述为以下合成路线1。
Figure BDA0001958389410000021
此条路线较长，收率低，且使用了硼烷、四乙酸铅、乙炔锂和四氢铝锂等危险性高、价格昂贵的试剂，安全性差，废水多，无论从安全、环保还是经济的角度都不利于工业化生产。
2、中国专利文献CN1772726A以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲乙酮为原料，与强碱反应得到高活性的钠盐，再与N,N-二正丁基亚甲基碘化铵缩合得到曼尼希碱，然后还原得卤泛曲林游离碱，进而与盐酸反应成盐得到卤泛曲林盐酸盐，曼尼希反应缩合收率85％，总收率68％。反应过程描述为以下合成路线2。
Figure BDA0001958389410000022
上述合成路线2在反应过程中使用了大量的强碱氢化钠，操作安全性差。
纵观上述两条合成路线，均以已构建好的菲环化合物作为起始原料，而菲环的合成同样是制约卤泛曲林工业化生产的一个重要因素。
上述所用原料菲环1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸的制备方法如合成路线3。以2,4-二氯苯甲醛和2-硝基-4-三氟甲基苯乙酸为起始物料，与乙酸酐、碳酸钾65℃共热24h，盐酸酸化结晶，得到缩合中间体，将此中间体在碱性环境下用硫酸亚铁还原，最后再使用亚硝酸异戊酯、铜催化环合生成1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸。
Figure BDA0001958389410000031
由合成路线3可见，现有制备菲环的方法使用了硫酸亚铁还原硝基，同时用铜催化成环，在这一路线中，不可避免的会产生大量的含铁离子废水，更会产生含重金属铜离子的废水，造成废水难以处理；另外，最后一步反应为自由基反应，会产生大量的聚合副产物，造成收率偏低，成本升高，对于工业化生产造成困难。
综上所述，现有卤泛曲林的合成方法存在废水量大、原料成本高、反应安全性低、收率低，构建菲环的过程中产生含铁离子和铜离子废水、自由基反应收率低、杂质多等问题。因此，设计一条操作安全简便、成本低、绿色环保、高产率、高纯度的卤泛曲林的合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低；反应条件易于实现，工艺流程和操作安全简便，废水量产生少，绿色环保；中间体稳定性好，反应活性和选择性高，副反应少，所制备卤泛曲林盐酸盐杂质少、纯度和产率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酸；
式Ⅲ化合物：4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酰氯；
式Ⅳ化合物：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲；
式Ⅴ化合物：N,N-二正丁基-β-氨基丙酸酯；
式Ⅵ化合物：3-三氟甲基-6，8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲；
式Ⅰ化合物：卤泛曲林盐酸盐。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应制备式Ⅲ化合物；
Figure BDA0001958389410000041
(2)通过使式Ⅲ化合物经傅克反应制备式Ⅳ化合物；
Figure BDA0001958389410000042
(3)通过使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物缩合制备式Ⅵ化合物；
Figure BDA0001958389410000043
其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。
(4)通过使式Ⅵ化合物还原羰基为羟基、盐酸酸化芳构制备得到卤泛曲林盐酸盐(I)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和酰氯化试剂的酰氯化反应是于溶剂A中进行的。
优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、光气、双光气、三光气或三氯氧磷；所述酰氯化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
优选的，所述酰氯化反应温度为20-120℃；进一步优选的，所述酰氯化反应温度为30-60℃。酰氯化反应时间为2-10小时；进一步优选的，酰氯化反应时间为3-5小时。
优选的，式Ⅲ化合物的制备包括步骤：将式Ⅱ化合物、溶剂A混合得混合液；向混合液中滴加酰氯化试剂，0.5-3小时滴毕后，20-120℃下进行酰氯化反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物的傅克反应是于溶剂B中、催化剂1的存在下进行的。
优选的，所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷或硝基苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化剂1为路易斯酸催化剂或质子酸催化剂；进一步优选的，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氯化钛或四氯化锡,所述质子酸催化剂为硫酸或磷酸；所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-6.0):1；进一步优选的，所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
优选的，所述傅克反应温度为-20-60℃；进一步优选的，所述傅克反应温度为30-50℃。傅克反应时间为2-10小时；进一步优选的，傅克反应时间为3-5小时。
优选的，式Ⅳ化合物的制备包括步骤：将溶剂B1、催化剂1混合得混合液；向混合液中滴加式Ⅲ化合物和溶剂B2的混合液，0.5-3小时滴毕后，-20-60℃下进行傅克反应；溶剂B1、溶剂B2和溶剂B相同，溶剂B1、溶剂B2的质量和与溶剂B的质量相同，溶剂B1和溶剂B2的质量比为2-4:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂C中、碱的作用下进行的。
优选的，所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(8-13):1。
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺或三乙胺；所述碱与式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-3)：1：(0.9-1.5)；进一步优选的，所述碱与式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.9-2)：1：(1.0-1.3)。
优选的，所述缩合反应温度为0-120℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为30-70℃。缩合反应时间为0.5-10小时；进一步优选的，缩合反应时间为1-4小时。
优选的，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：将溶剂C1和碱混合得混合液；向混合液中滴加式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物和溶剂C2的混合溶液，0.5-3小时滴毕后，0-120℃进行缩合反应；溶剂C1、溶剂C2和溶剂C相同，溶剂C1、溶剂C2的质量和与溶剂C的质量相同，溶剂C1和溶剂C2的质量比为3-5:1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，卤泛曲林盐酸盐(I)的制备包括步骤：于溶剂D中，式Ⅵ化合物经催化加氢还原或化学还原剂还原羰基为羟基，然后加入盐酸酸化芳构制备卤泛曲林盐酸盐(I)。
优选的，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或水中一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(4-15):1；进一步优选的，所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化加氢还原所用催化剂为钯炭或兰尼镍，钯碳中钯的质量含量为0.5-10％，兰尼镍中镍的质量含量为50％；进一步优选为钯炭；所述催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的0.5-25％；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的0.5％-5.0％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的5％-25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的1％-3％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的10％-15％。
优选的，所述催化加氢还原反应温度为10-70℃，氢气压力为0.4-1.0MPa；进一步优选的，所述催化加氢还原反应温度为30-50℃，氢气压力为0.4-0.9MPa。所述催化加氢还原反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述催化加氢还原反应时间为3-6小时。
优选的，所述化学还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷；所述化学还原剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.6-1.5):1。
优选的，所述化学还原剂还原反应温度为40-80℃。化学还原剂还原反应时间为2-5小时。
优选的，所述盐酸酸化芳构是使用质量浓度为30-40％的盐酸水溶液；所述盐酸和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.1-2.5:1。
优选的，所述酸化芳构反应温度为15-30℃。酸化芳构反应时间为1-4小时。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)步骤(2)中，傅克反应结束后，所得反应液冷却至0-5℃，然后加至0-5℃的3wt％盐酸中，分层，水层用溶剂B萃取2次，合并有机相；所得有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，纯水洗涤2次，然后蒸馏脱去溶剂；向剩余物中加入甲醇、活性炭，50-55℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液经重结晶、过滤、干燥即得式Ⅳ化合物；
(2)步骤(3)中，缩合反应结束后，所得反应液中加入水，用酸中和体系pH至5.0-6.0，分层，所得水相用萃取剂萃取2次，合并有机相；将所得有机相减压浓缩蒸干有机溶剂即得式Ⅵ化合物；或者所得有机相减压浓缩蒸干后，向剩余物中加入异丙醇、活性炭，70-75℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液经重结晶、过滤、干燥，得式Ⅵ化合物。
本发明的反应过程描述为以下合成路线4：
Figure BDA0001958389410000061
Figure BDA0001958389410000071
其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的卤泛曲林盐酸盐的制备方法。该方法利用4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酸先与酰氯化试剂生成相应酰氯，然后进行傅克反应环合，随后与N,N-二正丁基-β-氨基丙酸酯缩合，最后还原、芳构、成盐得到卤泛曲林盐酸盐。
2、本发明充分利用原料结构和反应特点来设计反应路线，利用原料4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酸经酰氯化后进行分子内傅克反应，羧酸的酰氯化反应和分子内傅克反应是所设计路线单元操作的唯一反应官能团，反应选择性专一，操作简单，易于进行，目标产物收率高；傅克反应产物的亚甲基因为邻位羰基和趋于形成大π键共轭的作用，易于形成碳负离子，进而与N,N-二正丁基-β-氨基丙酸酯缩合，缩合反应易于进行。缩合产物经过加氢，酸化完成芳构和成盐。本发明方法步骤简单，反应条件易于实现，工艺流程和操作安全简便，不使用重金属催化剂等，废水量产生少，绿色环保；避免了传统路线构建菲环过程中的自由基反应的弊端，中间体结构稳定，易于纯化分离；反应活性和选择性高，副反应少，所制备卤泛曲林盐酸盐杂质少、纯度和产率高，产率可达91.3％，利于绿色工业化生产。
3、本发明方法原料价廉易得，原料4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酸既可市购亦可按现有方法由4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)甲苯经氯代、氰化、水解制备，原料N,N-二正丁基-β-氨基丙酸酯可市购亦可按现有方法由丙烯酸酯和二正丁基胺经缩合制得，避免使用硼烷、四乙酸铅、乙炔锂和四氢铝锂等危险性高、价格昂贵的试剂，成本较低，操作安全，有利于产业化延申和工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中，气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；液相检测使用岛津液相色谱仪进行反应监控、纯度检测和外标法定量分析，仪器型号为LC-20AT，色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm)，流动相为乙腈:水＝3:1体积比，检测波长为280nm。
实施例1：4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酰氯(Ⅲ)的制备
向装有搅拌、温度计、回流冷凝管和20％NaOH水溶液的尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入350克二氯甲烷，69.8克(0.2摩尔)4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酸(Ⅱ)，20-30℃下滴加27.5克(0.23摩尔)氯化亚砜，滴加时间1小时，此后35-40℃搅拌反应4小时，蒸馏回收溶剂和过量氯化亚砜。得到72.5克无色透明液体4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酰氯(Ⅲ)，气相纯度99.6％，收率98.2％。
实施例2：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20％NaOH水溶液的尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克二氯甲烷，20.0克(0.15摩尔)无水三氯化铝，冷却，于5-10℃滴加36.7克(0.1摩尔)实施例1所得4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酰氯(Ⅲ)和50克二氯甲烷的混合溶液，1小时滴加完毕，此后，35至40℃搅拌反应3小时。冷却至0-5℃，将所得液体慢慢加至0-5℃的200克3％盐酸中，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克二氯甲烷，将合并的有机相依次用50克饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，纯水洗涤2次，每次50克，有机相蒸馏脱去溶剂，向剩余物中加入150克甲醇，0.5克活性炭，50-55℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液重结晶，过滤，干燥，得到32.0克3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)，液相纯度98.9％，收率95.6％。
实施例3：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲醇，22.5克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，升温至50至55℃，在此温度下滴加33.1克(0.1摩尔)实施例2所得3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)和21.5克(0.1摩尔)N,N-二正丁基-β-氨基丙酸甲酯(V1)以及50克甲醇的混合溶液，1小时滴加完毕，此后在此温度下保温2小时；将物料减压蒸馏蒸干甲醇，加入50克水和200克二氯甲烷，用醋酸中和pH值为5.0-6.0，分出有机相，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，减压浓缩蒸干溶剂，向剩余物中加入200克异丙醇，0.5克活性炭，70-75℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液重结晶，过滤，干燥，得到49.9克3-三氟甲基-6，8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)，液相纯度99.2％，收率96.2％。
实施例4：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲苯，22.5克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，升温至60至65℃，在此温度下滴加33.1克(0.1摩尔)实施例2所得3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)和21.5克(0.1摩尔)N,N-二正丁基-β-氨基丙酸甲酯(V1)以及50克甲苯的溶液，1小时滴加完毕，此后在此温度下保温2小时；加入50克水，用20％盐酸中和pH值为5.0-6.0，分出有机相，水层用甲苯萃取2次，每次50克，合并有机相，减压浓缩蒸干溶剂，得50.5克3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)，液相纯度99.2％，收率97.3％。
实施例5：卤泛曲林盐酸盐(I)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升不锈钢高压釜中，加入300克无水乙醇，51.4克(0.1摩尔)实施例4方法所得3-三氟甲基-6，8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)，1.0克钯质量含量为5％的钯碳催化剂，氮气置换三次后通入氢气，保持氢气压力为0.5-0.8MPa，45-50℃反应5小时。降温至室温后，氮气置换三次,开釜，过滤除去催化剂，将滤液转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入12.5(0.12mol)35％盐酸，20-25℃搅拌3小时，过滤、干燥得52.0白色卤泛曲林盐酸盐(I)固体，含量99.7％，收率96.0％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
9.12(s,1H),8.82(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),4.50(t,1H),2.56(t,2H),2.36(t,4H),2.0(s,1H),1.89(q,2H),1.39(m,4H),1.33(m,4H),0.96(t,6H)。
实施例6：卤泛曲林盐酸盐(I)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入300克无水乙醇，51.4克(0.1摩尔)实施例4方法所得3-三氟甲基-6，8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)，3.0克(0.08摩尔)硼氢化钠，55-60℃搅拌反应4小时。降温至室温后，加入20.0(0.19mol)35％盐酸，20-25℃搅拌3小时，过滤、干燥得51.1白色卤泛曲林盐酸盐(I)固体，含量99.6％，收率94.3％。
对比例1：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和20％NaOH水溶液的尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，36.7克(0.1摩尔)实施例1中所得的4-三氟甲基-2-(3,5-二氯苯基)苯乙酰氯(Ⅲ)，20.0克(0.15摩尔)无水三氯化铝，35至40℃搅拌反应3小时，冷却至0-5℃，将所得液体慢慢加至0-5℃的200克3％盐酸中，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克二氯甲烷，将合并的有机相依次用50克饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，纯水洗涤2次，每次50克，减压蒸馏脱去溶剂，向剩余物中加入150克甲醇，0.5克活性炭，50-55℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液重结晶，过滤，干燥，得到20.9克3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)，液相纯度98.9％，收率62.5％。
由本对比例对比可知，式Ⅲ化合物以滴加的方式加入反应体系，有利于目标产物收率的提高。
对比例2：3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克甲醇，22.5克(0.11摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，33.1克(0.1摩尔)实施例2所得3-三氟甲基-6,8-二氯-9-酮-10-氢菲(Ⅳ)，21.5克(0.1摩尔)N,N-二正丁基-β-氨基丙酸甲酯(V1)，升温至50至55℃，在此温度下保温反应2小时；将物料减压蒸馏蒸干甲醇，加入50克水和200克二氯甲烷，用醋酸中和pH值为5.0-6.0，分出有机相，水层用二氯甲烷萃取2次，每次50克，合并有机相，减压浓缩蒸干溶剂，向剩余物中加入200克异丙醇，0.5克活性炭，70-75℃搅拌脱色半小时，趁热过滤，滤液重结晶，过滤，干燥，得29.3克3-三氟甲基-6，8-二氯-9-酮-10-[3-(二正丁基胺基)乙基-1-酮基]-10-氢菲(Ⅵ)，液相纯度99.2％，收率56.6％。
由本对比例对比可知，式Ⅳ化合物和式V1化合物以滴加的方式加入反应体系，有利于目标产物收率的提高。

Claims (14)

1.一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应制备式Ⅲ化合物；
Figure FDA0003565916620000011
(2)通过使式Ⅲ化合物经傅克反应制备式Ⅳ化合物；
Figure FDA0003565916620000012
(3)通过使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物缩合制备式Ⅵ化合物；
Figure FDA0003565916620000013
其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基；
(4)通过使式Ⅵ化合物还原羰基为羟基、盐酸酸化芳构制备得到卤泛曲林盐酸盐(I)。
2.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和酰氯化试剂的酰氯化反应是于溶剂A中进行的。
3.根据权利要求2所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、光气、双光气、三光气或三氯氧磷；所述酰氯化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
c、所述酰氯化反应温度为20-120℃；
d、式Ⅲ化合物的制备包括步骤：将式Ⅱ化合物、溶剂A混合得混合液；向混合液中滴加酰氯化试剂，0.5-3小时滴毕后，20-120℃下进行酰氯化反应。
4.根据权利要求3所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应温度为30-60℃。
5.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物的傅克反应是于溶剂B中、催化剂1的存在下进行的。
6.根据权利要求5所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷或硝基苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述催化剂1为路易斯酸催化剂或质子酸催化剂；所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-6.0):1；
c、所述傅克反应温度为-20-60℃；
d、式Ⅳ化合物的制备包括步骤：将溶剂B1、催化剂1混合得混合液；向混合液中滴加式Ⅲ化合物和溶剂B2的混合液，0.5-3小时滴毕后，-20-60℃下进行傅克反应；溶剂B1、溶剂B2和溶剂B相同，溶剂B1、溶剂B2的质量和与溶剂B的质量相同，溶剂B1和溶剂B2的质量比为2-4:1。
7.根据权利要求6所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述路易斯酸催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氯化钛或四氯化锡,所述质子酸催化剂为硫酸或磷酸；所述催化剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
b、所述傅克反应温度为30-50℃。
8.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物的缩合反应是于溶剂C中、碱的作用下进行的。
9.根据权利要求8所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(5-15):1；
b、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺或三乙胺；所述碱与式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-3)：1：(0.9-1.5)；
c、所述缩合反应温度为0-120℃；
d、式Ⅵ化合物的制备包括步骤：将溶剂C1和碱混合得混合液；向混合液中滴加式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物和溶剂C2的混合溶液，0.5-3小时滴毕后，0-120℃进行缩合反应；溶剂C1、溶剂C2和溶剂C相同，溶剂C1、溶剂C2的质量和与溶剂C的质量相同，溶剂C1和溶剂C2的质量比为3-5:1。
10.根据权利要求9所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱与式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.9-2)：1：(1.0-1.3)；
b、所述缩合反应温度为30-70℃。
11.根据权利要求1所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，卤泛曲林盐酸盐(I)的制备包括步骤：于溶剂D中，式Ⅵ化合物经化学还原剂还原羰基为羟基，然后加入盐酸酸化芳构制备卤泛曲林盐酸盐(I)。
12.根据权利要求11所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇或水中一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(4-15):1；
b、所述化学还原剂为氢气时，还原所用催化剂为钯炭或兰尼镍，钯碳中钯的质量含量为0.5-10％，兰尼镍中镍的质量含量为50％；所述催化剂的质量是式Ⅵ化合物质量的0.5-25％；
c、所述化学还原剂为氢气时，还原反应温度为10-70℃，氢气压力为0.4-1.0MPa；
d、所述化学还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷时，所述化学还原剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.6-1.5):1；
e、所述化学还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷时，所述还原反应温度为40-80℃。
13.根据权利要求12所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、钯炭催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的0.5％-5.0％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅵ化合物质量的5％-25％；
b、所述化学还原剂为氢气时，还原反应温度为30-50℃，氢气压力为0.4-0.9MPa。
14.根据权利要求11所述的卤泛曲林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述盐酸酸化芳构是使用质量浓度为30-40％的盐酸水溶液；所述盐酸和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.1-2.5:1；
b、所述酸化芳构反应温度为15-30℃。
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Synthesis, Microsome-Mediated Metabolism, and Identification of Major Metabolites of Environmental Pollutant Naphtho[8,1,2-ghi]chrysene;Arun K. Sharma等;《Chem. Res. Toxicol.》;20081231;1154–1162 *

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Denomination of invention: A preparation method of halogenated Qulin hydrochloride

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20220517

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537

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