JP2002308851A - ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 - Google Patents
６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法Info
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- JP2002308851A JP2002308851A JP2001114825A JP2001114825A JP2002308851A JP 2002308851 A JP2002308851 A JP 2002308851A JP 2001114825 A JP2001114825 A JP 2001114825A JP 2001114825 A JP2001114825 A JP 2001114825A JP 2002308851 A JP2002308851 A JP 2002308851A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗アレルギー剤として有用な、塩酸エピナス
チンを工業的に製造する際の重要な中間体である、６−
アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンについて、簡便で、安全な工業的な製造方法を提
供すること。 【解決手段】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、６−
スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンへ誘導した後、得られた該化合物を水素化し、６−
スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとし、次いで該生成物よりス
クシンイミド基をヒドラジン分解させることを特徴とす
る６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンの製造方法である。
チンを工業的に製造する際の重要な中間体である、６−
アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ア
ゼピンについて、簡便で、安全な工業的な製造方法を提
供すること。 【解決手段】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、６−
スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンへ誘導した後、得られた該化合物を水素化し、６−
スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとし、次いで該生成物よりス
クシンイミド基をヒドラジン分解させることを特徴とす
る６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンの製造方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成中間
化合物として重要な、６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法に係り、詳
細には、工業的な規模で簡便な反応手段により、目的と
する６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンを収率よく製造し得る方法に関す
る。
化合物として重要な、６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法に係り、詳
細には、工業的な規模で簡便な反応手段により、目的と
する６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンを収率よく製造し得る方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】下記式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹・湿疹等のアレ
ルギー性疾患治療薬として臨床的に広く使用されている
式（Ａ）で示される塩酸エピナスチン（化学名：３−ア
ミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ、
ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩）の重要
な中間体であり、塩酸エピナスチンは、式（Ｉ）の化合
物にブロムシアンを反応させる、環化反応、次いで塩酸
塩への造塩により製造されている（特公平３−６６３１
１号）。
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹・湿疹等のアレ
ルギー性疾患治療薬として臨床的に広く使用されている
式（Ａ）で示される塩酸エピナスチン（化学名：３−ア
ミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ、
ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩）の重要
な中間体であり、塩酸エピナスチンは、式（Ｉ）の化合
物にブロムシアンを反応させる、環化反応、次いで塩酸
塩への造塩により製造されている（特公平３−６６３１
１号）。
【０００３】
【化１】
【０００４】したがって、６−アミノメチル−６，１１
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）は、塩酸エ
ピナスチンの製造において極めて重要な中間体である
が、これまでに提案されている当該化合物の製造方法
は、工業的な製造方法として、必ずしも満足し得るもの
ではなかった。例えば、特公平３−６６３１１号公報に
記載される６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法にあっては、６−クロ
ロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、ジメチル
スルホキシド中シアン化ナトリウムと処理して６−シア
ノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとした後、水
素化リチウムアルミニウムにより還元することにより製
造している。
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）は、塩酸エ
ピナスチンの製造において極めて重要な中間体である
が、これまでに提案されている当該化合物の製造方法
は、工業的な製造方法として、必ずしも満足し得るもの
ではなかった。例えば、特公平３−６６３１１号公報に
記載される６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法にあっては、６−クロ
ロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、ジメチル
スルホキシド中シアン化ナトリウムと処理して６−シア
ノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとした後、水
素化リチウムアルミニウムにより還元することにより製
造している。
【０００５】この製造方法における反応は、低収率であ
り、かつ、工業的には危険を伴うシアン化ナトリウムを
大量に使用しなければならないこと、さらに、シアノ基
の還元において工業的な還元手段としては不向きな、水
素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を使用しな
ければならの等の問題点があった。また、このような特
殊な化合物を使用することは、取りも直さず工場施設に
特殊な環境を必要とするものであり、工業的な製造方法
として非経済的なものである。
り、かつ、工業的には危険を伴うシアン化ナトリウムを
大量に使用しなければならないこと、さらに、シアノ基
の還元において工業的な還元手段としては不向きな、水
素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を使用しな
ければならの等の問題点があった。また、このような特
殊な化合物を使用することは、取りも直さず工場施設に
特殊な環境を必要とするものであり、工業的な製造方法
として非経済的なものである。
【０００６】したがって、本発明目的化合物（Ｉ）であ
る６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンは、医療上極めて有用な抗アレルギー剤：
塩酸エピナスチンの重要な合成中間体であり、その簡易
な工業的製造方法の開発が望まれていた。
る６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンは、医療上極めて有用な抗アレルギー剤：
塩酸エピナスチンの重要な合成中間体であり、その簡易
な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【０００７】かかる製造方法の一つとして特開平４−３
４６９８８号には、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを水素化し、該生成物をヒド
ラジン次いでブロモシアノーゲンと反応させ、生成した
塩基を塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エピナスチン
の製造方法が開示されている。該製造方法により行われ
る式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造は、上記したシ
アン化ナトリウム等の使用を回避したものであり、塩酸
エピナスチンの工業的製造方法として優れたものであ
る。しかしながら、フタルイミド誘導体が各種溶媒に溶
けにくいので、次工程の反応仕込み作業がしずらい、更
にジヒドロ体での精製が難しい等の傾向があり、より簡
便な６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの工業的製造方法の開発が要求され
ていた。
４６９８８号には、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを水素化し、該生成物をヒド
ラジン次いでブロモシアノーゲンと反応させ、生成した
塩基を塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エピナスチン
の製造方法が開示されている。該製造方法により行われ
る式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造は、上記したシ
アン化ナトリウム等の使用を回避したものであり、塩酸
エピナスチンの工業的製造方法として優れたものであ
る。しかしながら、フタルイミド誘導体が各種溶媒に溶
けにくいので、次工程の反応仕込み作業がしずらい、更
にジヒドロ体での精製が難しい等の傾向があり、より簡
便な６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの工業的製造方法の開発が要求され
ていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、エピナスチンを工業的に製造する際の重要な中間体
である、６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンについて、簡便で、安全な工業的な
製造方法を提供することを課題とする。
は、エピナスチンを工業的に製造する際の重要な中間体
である、６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンについて、簡便で、安全な工業的な
製造方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに本発明者らは鋭意検討した結果、フタルイミドに代
えて、コハク酸イミドを使用し製造を行ったところ、極
めて簡便な操作方法で、収率よく、工業的に目的とする
６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンを製造することができることを見出し、本
発明を完成させるに至った。
めに本発明者らは鋭意検討した結果、フタルイミドに代
えて、コハク酸イミドを使用し製造を行ったところ、極
めて簡便な操作方法で、収率よく、工業的に目的とする
６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンを製造することができることを見出し、本
発明を完成させるに至った。
【００１０】したがって、本発明は、式（ＩＩ）で示さ
れる６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンにコハク酸イミドを反応させ、６−スクシンイミド
メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）
へ誘導した後、得られた該化合物（ＩＩＩ）を水素化
し、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）とし、次い
で該生成物（ＩＶ）よりスクシンイミド基をヒドラジン
分解させることを特徴とする６−アミノメチル−６，１
１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の製造方
法である。
れる６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンにコハク酸イミドを反応させ、６−スクシンイミド
メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）
へ誘導した後、得られた該化合物（ＩＩＩ）を水素化
し、６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）とし、次い
で該生成物（ＩＶ）よりスクシンイミド基をヒドラジン
分解させることを特徴とする６−アミノメチル−６，１
１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の製造方
法である。
【００１１】そのなかでも、本発明は、６−クロロメチ
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩ）にコハ
ク酸イミドを反応させ、６−スクシンイミドメチル−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）へ誘導する
反応を、不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸化物およびア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下行う、上記した６−ア
ミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンの製造方法でもある。
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩ）にコハ
ク酸イミドを反応させ、６−スクシンイミドメチル−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）へ誘導する
反応を、不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸化物およびア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下行う、上記した６−ア
ミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンの製造方法でもある。
【００１２】また本発明は、６−スクシンイミドメチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）を６−
スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導する水素化反
応を、ジメチルホルムアミド中、ギ酸の存在下、パラジ
ウム−炭素触媒により常圧下に水素添加して行う、上記
した６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法でもある。
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＩＩ）を６−
スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（ＩＶ）へ誘導する水素化反
応を、ジメチルホルムアミド中、ギ酸の存在下、パラジ
ウム−炭素触媒により常圧下に水素添加して行う、上記
した６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法でもある。
【００１３】さらにまた本発明は、６−スクシンイミド
メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン（ＩＶ）よりスクシンイミド基をヒドラジ
ン分解させ、目的とする式（Ｉ）で示される６−アミノ
メチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
へ誘導する反応を、アルカリ水溶液中、抱水ヒドラジン
により行う、上記した６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法である。
メチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン（ＩＶ）よりスクシンイミド基をヒドラジ
ン分解させ、目的とする式（Ｉ）で示される６−アミノ
メチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
へ誘導する反応を、アルカリ水溶液中、抱水ヒドラジン
により行う、上記した６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法である。
【００１４】本発明が提供する６−アミノメチル−６，
１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の製造
方法においては、上記した方法の少なくとも一つ、また
はその全てを使用することを特徴とする。
１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｉ）の製造
方法においては、上記した方法の少なくとも一つ、また
はその全てを使用することを特徴とする。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下に本発明を、さらに詳細に説
明する。本発明の製造方法を、具体的化学反応式で示せ
ば以下のようにまとめられる。
明する。本発明の製造方法を、具体的化学反応式で示せ
ば以下のようにまとめられる。
【００１６】
【化２】
【００１７】すなわち本発明の第一工程は、式（ＩＩ）
で示される６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、式（ＩＩ
Ｉ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導する反応である。
で示される６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、式（ＩＩ
Ｉ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導する反応である。
【００１８】当該反応は、好ましくは、不活性溶媒中、
アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲン化物
の存在下、使用した不活性溶媒の還流温度付近に加熱す
ることにより、効率良く実施することができる。ここで
使用する不活性溶媒とは、当該反応に影響を与えない不
活性溶媒であればいずれも使用することができ、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶
媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓ
ｏ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を使用することがで
き、なかでもアセトニトリルを使用するのが特に好まし
い。
アルカリ金属炭酸化物およびアルカリ金属ハロゲン化物
の存在下、使用した不活性溶媒の還流温度付近に加熱す
ることにより、効率良く実施することができる。ここで
使用する不活性溶媒とは、当該反応に影響を与えない不
活性溶媒であればいずれも使用することができ、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶
媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓ
ｏ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を使用することがで
き、なかでもアセトニトリルを使用するのが特に好まし
い。
【００１９】本反応において使用するアルカリ金属炭酸
化物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をあげ
ることができ、また、アルカリ金属ハロゲン化物として
は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を好ましく使
用することができる。なかでもアルカリ金属炭酸化物と
して炭酸カリウムを使用し、アルカリ金属ハロゲン化物
としてヨウ化カリウムを使用するのが特に好ましい。反
応は、用いる溶媒の沸点近くの温度に加熱し、還流させ
ることにより実施でき、ほぼ定量的に、目的とする式
（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導することができ
る。
化物としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をあげ
ることができ、また、アルカリ金属ハロゲン化物として
は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を好ましく使
用することができる。なかでもアルカリ金属炭酸化物と
して炭酸カリウムを使用し、アルカリ金属ハロゲン化物
としてヨウ化カリウムを使用するのが特に好ましい。反
応は、用いる溶媒の沸点近くの温度に加熱し、還流させ
ることにより実施でき、ほぼ定量的に、目的とする式
（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導することができ
る。
【００２０】次いで、本発明の第二工程は、上記で得ら
れた式（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの二重結合を還元
し、式（ＩＶ）で示される６−スクシンイミドメチル−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンへ誘導する水素化反応工程である。本水素化反応は、
好ましくは、工業的に汎用性のあるパラジウム−炭素に
よる接触還元が用いられる。この場合、使用するパラジ
ウム−炭素触媒の活性を高めるために、ギ酸、酢酸等の
有機酸を添加するのが好ましく、なかでも特にギ酸を添
加するのが好ましい。当該接触還元は溶媒の存在下に行
われ、そのような溶媒としては、反応に直接の影響を与
えないものであれば、どのような溶媒でも使用すること
ができる。かかる溶媒としては、水、酢酸、アルコール
系溶媒、エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド系のアミド系溶媒、あるいはこれらの
混合溶媒を使用することができる。
れた式（ＩＩＩ）で示される６−スクシンイミドメチル
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの二重結合を還元
し、式（ＩＶ）で示される６−スクシンイミドメチル−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンへ誘導する水素化反応工程である。本水素化反応は、
好ましくは、工業的に汎用性のあるパラジウム−炭素に
よる接触還元が用いられる。この場合、使用するパラジ
ウム−炭素触媒の活性を高めるために、ギ酸、酢酸等の
有機酸を添加するのが好ましく、なかでも特にギ酸を添
加するのが好ましい。当該接触還元は溶媒の存在下に行
われ、そのような溶媒としては、反応に直接の影響を与
えないものであれば、どのような溶媒でも使用すること
ができる。かかる溶媒としては、水、酢酸、アルコール
系溶媒、エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド系のアミド系溶媒、あるいはこれらの
混合溶媒を使用することができる。
【００２１】当該水素化反応の反応時間、反応温度は、
用いる溶媒等により異なり、特に限定されるものではな
いが、本発明者らの検討によれば、特に溶媒としてジメ
チルホルムアミドを使用し、反応温度を７０〜９０℃程
度に加熱することにより、常圧下での接触還元が可能で
あることを見いだした。この反応条件は、特に工業的な
製造方法としては、特殊な反応容器、反応設備等を必要
とするものでない点で、特に優れたものであるといえ
る。
用いる溶媒等により異なり、特に限定されるものではな
いが、本発明者らの検討によれば、特に溶媒としてジメ
チルホルムアミドを使用し、反応温度を７０〜９０℃程
度に加熱することにより、常圧下での接触還元が可能で
あることを見いだした。この反応条件は、特に工業的な
製造方法としては、特殊な反応容器、反応設備等を必要
とするものでない点で、特に優れたものであるといえ
る。
【００２２】当該水素化反応の後処理としては、反応溶
液より使用した触媒を濾別した後、反応液に水を注入す
ることにより、目的とする式（ＩＶ）で示される６−ス
クシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを結晶として、高収率で単離し
得ることが判明した。したがって、溶媒の濃縮、抽出等
の煩雑な操作を必要としない点でも、本発明方法はまた
優れたものであるといえる。
液より使用した触媒を濾別した後、反応液に水を注入す
ることにより、目的とする式（ＩＶ）で示される６−ス
クシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを結晶として、高収率で単離し
得ることが判明した。したがって、溶媒の濃縮、抽出等
の煩雑な操作を必要としない点でも、本発明方法はまた
優れたものであるといえる。
【００２３】以上のようにして得られた式（ＩＶ）で示
される６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、そのスクシン
イミド基をアミノ基に誘導する第三工程により、本発明
の目的化合物である式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ変
換される。
される６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、そのスクシン
イミド基をアミノ基に誘導する第三工程により、本発明
の目的化合物である式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ変
換される。
【００２４】本第三工程は、有機化学上一般的に使用さ
れているヒドラジン分解法により実施することができ
る。具体的には、式（ＩＶ）で示される６−スクシンイ
ミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンを、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール等のグリコール系高沸点溶媒中、抱水ヒド
ラジンと２０〜３５％程度の水酸化ナトリウム水溶液あ
るいは水酸化カリウム水溶液等のアルカリ溶液との混合
液と処理することにより実施することができる。
れているヒドラジン分解法により実施することができ
る。具体的には、式（ＩＶ）で示される６−スクシンイ
ミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンを、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール等のグリコール系高沸点溶媒中、抱水ヒド
ラジンと２０〜３５％程度の水酸化ナトリウム水溶液あ
るいは水酸化カリウム水溶液等のアルカリ溶液との混合
液と処理することにより実施することができる。
【００２５】当該ヒドラジン分解反応の反応温度、反応
時間は特に限定されないが、例えば、反応溶媒としてエ
チレングリコールを使用し、アルカリ溶媒として水酸化
ナトリウム水溶液を使用した場合には、反応温度として
１００〜１５０℃程度で加熱処理することにより実施す
ることができる。
時間は特に限定されないが、例えば、反応溶媒としてエ
チレングリコールを使用し、アルカリ溶媒として水酸化
ナトリウム水溶液を使用した場合には、反応温度として
１００〜１５０℃程度で加熱処理することにより実施す
ることができる。
【００２６】反応終了後の処理としては、抽出、転溶、
溶媒留去、造塩等、有機化学上一般的に汎用させる精製
手段を用いて、目的とする式（Ｉ）で示される６−アミ
ノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンを、高収率で得ることができる。以上のようにして製
造される本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される
６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンは、遊離塩基として結晶化することが困難
であることより、通常の造塩操作を用いてフマル酸塩と
して収率よく単離生成することができる。
溶媒留去、造塩等、有機化学上一般的に汎用させる精製
手段を用いて、目的とする式（Ｉ）で示される６−アミ
ノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンを、高収率で得ることができる。以上のようにして製
造される本発明の目的化合物である式（Ｉ）で示される
６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンは、遊離塩基として結晶化することが困難
であることより、通常の造塩操作を用いてフマル酸塩と
して収率よく単離生成することができる。
【００２７】なお、本発明の製造方法において使用され
る出発化合物である式（ＩＩ）で示される６−クロロメ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、例えば、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３：３５−３９（１９７
０）に記載されている方法で、簡便に製造することがで
きる。
る出発化合物である式（ＩＩ）で示される６−クロロメ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、例えば、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３：３５−３９（１９７
０）に記載されている方法で、簡便に製造することがで
きる。
【００２８】本発明は、抗アレルギー剤として有用な塩
酸エピナスチンを製造する場合の重要な合成中間体であ
る式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの、工業的に応用し得
る、安全で、簡便な操作による製造方法を提供するもの
であり、かくして製造された式（Ｉ）で示される６−ア
ミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンは、次いでブロムシアンと反応させて環化反応を行
うことにより、エピナスチンに誘導することができる。
酸エピナスチンを製造する場合の重要な合成中間体であ
る式（Ｉ）で示される６−アミノメチル−６，１１−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの、工業的に応用し得
る、安全で、簡便な操作による製造方法を提供するもの
であり、かくして製造された式（Ｉ）で示される６−ア
ミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンは、次いでブロムシアンと反応させて環化反応を行
うことにより、エピナスチンに誘導することができる。
【００２９】
【実施例】以下に、本発明を実施例ならびに参考例によ
り、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
にのみに限定されるものではなく、その目的に照らし、
種々の変更も、また本発明の技術的範囲内に包含される
べきものである。
り、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
にのみに限定されるものではなく、その目的に照らし、
種々の変更も、また本発明の技術的範囲内に包含される
べきものである。
【００３０】実施例１：６−スクシンイミドメチル−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 アセトニトリル３００ｍＬに６−クロロメチル−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３０．０ｇ（０．１２４ｍ
ｏｌ）、コハク酸イミド１２．３ｇ（０．１２４ｍｏ
ｌ）、無水炭酸カリウム２０．７ｇ（０．１５０ｍｏ
ｌ）およびヨウ化カリウム１．０ｇ（０．００６ｍｏ
ｌ）を加え、約４時間加熱還流を行った。反応終了後、
反応液を冷却し、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。濃縮物をトルエン１５０ｍＬに溶解させ、水６０ｍ
Ｌで２回洗浄をした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、６−スクシンイミドメチル−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを３７．８ｇ（収率：
定量的）得た。
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 アセトニトリル３００ｍＬに６−クロロメチル−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３０．０ｇ（０．１２４ｍ
ｏｌ）、コハク酸イミド１２．３ｇ（０．１２４ｍｏ
ｌ）、無水炭酸カリウム２０．７ｇ（０．１５０ｍｏ
ｌ）およびヨウ化カリウム１．０ｇ（０．００６ｍｏ
ｌ）を加え、約４時間加熱還流を行った。反応終了後、
反応液を冷却し、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。濃縮物をトルエン１５０ｍＬに溶解させ、水６０ｍ
Ｌで２回洗浄をした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、６−スクシンイミドメチル−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを３７．８ｇ（収率：
定量的）得た。
【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４６３，１７
０５，１６２４，１４２２，１３９９，１３３２，１２
５４，１１７４，７６３．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７８（４Ｈ，
ｓ），３．５９（２Ｈ、ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），
７．０６〜７．５２（８Ｈ，ｍ）．
０５，１６２４，１４２２，１３９９，１３３２，１２
５４，１１７４，７６３．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７８（４Ｈ，
ｓ），３．５９（２Ｈ、ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），
７．０６〜７．５２（８Ｈ，ｍ）．
【００３２】実施例２：６−スクシンイミドメチル−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンの製造 ジメチルホルミアミド１５０ｍＬに、上記の実施例１で
得た６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン３０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）、ギ酸
３．０ｇおよび５％パラジウム−炭素３．０ｇを加え、
７５〜８０℃に加熱して、常圧下にて接触還元を行っ
た。水素の吸収が停止した後、反応液を冷却し、触媒を
濾別した。触媒をジメチルホルムアミド３０ｍＬで洗浄
し、合せた濾液と洗浄液に水３００ｍＬを加えると結晶
が析出した。析出した結晶を濾取し、水１８０ｍＬで洗
浄後８０℃にて乾燥を行い、目的とする６−スクシンイ
ミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピン２７．２ｇ（収率：９０％）を、融
点１５５〜１５８℃の結晶として得た。
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンの製造 ジメチルホルミアミド１５０ｍＬに、上記の実施例１で
得た６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピン３０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）、ギ酸
３．０ｇおよび５％パラジウム−炭素３．０ｇを加え、
７５〜８０℃に加熱して、常圧下にて接触還元を行っ
た。水素の吸収が停止した後、反応液を冷却し、触媒を
濾別した。触媒をジメチルホルムアミド３０ｍＬで洗浄
し、合せた濾液と洗浄液に水３００ｍＬを加えると結晶
が析出した。析出した結晶を濾取し、水１８０ｍＬで洗
浄後８０℃にて乾燥を行い、目的とする６−スクシンイ
ミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピン２７．２ｇ（収率：９０％）を、融
点１５５〜１５８℃の結晶として得た。
【００３３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８４，１７
０１，１６０４，１４９４，１４２７，１４０１，１３
１９，１１６４，７５９．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７４（４Ｈ，
ｓ），３．８０，４．４９（２Ｈ，ｄ），４．１４（２
Ｈ、ｔ），４．２３（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，
ｔ），６．４１〜７．２５（８Ｈ，ｍ）．
０１，１６０４，１４９４，１４２７，１４０１，１３
１９，１１６４，７５９．１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．７４（４Ｈ，
ｓ），３．８０，４．４９（２Ｈ，ｄ），４．１４（２
Ｈ、ｔ），４．２３（１Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，
ｔ），６．４１〜７．２５（８Ｈ，ｍ）．
【００３４】実施例３：６−アミノメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 エチレングリコール１６０ｍＬに、上記の実施例２で得
た６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン２０．０ｇ（０．０６
５ｍｏｌ）、抱水ヒドラジン６．５ｇ（０．１３０ｍｏ
ｌ）および２８％水酸化ナトリウム水溶液１８．６ｇ
（０．１３０ｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２４時間加
熱した。反応終了後、反応液を冷却し、水８０ｍＬを加
え、クロロホルム８０ｍＬにて３回抽出した。抽出液を
合せ、飽和食塩水８０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧留去し、得られた
油状物をメタノール８０ｍＬに溶解し、フマル酸７．６
ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加えると直ちに結晶が析出す
る。冷却後、結晶を濾取し、メタノール２０ｍＬにて洗
浄し、６０℃にて乾燥を行い、６−アミノメチル−６，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの
フマル酸塩を２０．０ｇ（収率：９０％）結晶として得
た。本品の機器分析データは、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒ
ｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４０（１）：４４０−４
４６（１９９０）に記載の標品の機器分析データと完全
に一致した。
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造 エチレングリコール１６０ｍＬに、上記の実施例２で得
た６−スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン２０．０ｇ（０．０６
５ｍｏｌ）、抱水ヒドラジン６．５ｇ（０．１３０ｍｏ
ｌ）および２８％水酸化ナトリウム水溶液１８．６ｇ
（０．１３０ｍｏｌ）を加え、１３０℃にて２４時間加
熱した。反応終了後、反応液を冷却し、水８０ｍＬを加
え、クロロホルム８０ｍＬにて３回抽出した。抽出液を
合せ、飽和食塩水８０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧留去し、得られた
油状物をメタノール８０ｍＬに溶解し、フマル酸７．６
ｇ（０．０６５ｍｏｌ）を加えると直ちに結晶が析出す
る。冷却後、結晶を濾取し、メタノール２０ｍＬにて洗
浄し、６０℃にて乾燥を行い、６−アミノメチル−６，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの
フマル酸塩を２０．０ｇ（収率：９０％）結晶として得
た。本品の機器分析データは、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒ
ｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４０（１）：４４０−４
４６（１９９０）に記載の標品の機器分析データと完全
に一致した。
【００３５】参考例：３−アミノ−９，１３Ｂ−ジヒド
ロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］
アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造 １５．９ｇの臭化シアンを含む１２５ｍＬのテトラヒド
ロフラン溶液を５℃以下まで冷却し、この溶液に、実施
例３で得た６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３３．６ｇの遊離塩基
を含むエタノール溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終
了後、反応液を室温まで加温して、室温下に一夜攪拌を
行った。反応終了後、反応液に５００ｍＬのエーテルを
添加し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に
溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を再び薄めた塩酸に加温し
て溶解させた後、水冷し、析出した結晶を濾取し、減圧
乾燥を行い、３０．０ｇ（収率：７０．０％）の３−ア
ミノ−９，１３Ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エ
ピナスチン）を得た。本品の機器分析データは、標品の
塩酸エピナスチンと完全に一致した。
ロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］
アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造 １５．９ｇの臭化シアンを含む１２５ｍＬのテトラヒド
ロフラン溶液を５℃以下まで冷却し、この溶液に、実施
例３で得た６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン３３．６ｇの遊離塩基
を含むエタノール溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終
了後、反応液を室温まで加温して、室温下に一夜攪拌を
行った。反応終了後、反応液に５００ｍＬのエーテルを
添加し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に
溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶を再び薄めた塩酸に加温し
て溶解させた後、水冷し、析出した結晶を濾取し、減圧
乾燥を行い、３０．０ｇ（収率：７０．０％）の３−ア
ミノ−９，１３Ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，
ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エ
ピナスチン）を得た。本品の機器分析データは、標品の
塩酸エピナスチンと完全に一致した。
【００３６】
【発明の効果】以上記載のように、本発明は、極めて簡
便で、かつ安全な、式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製
造方法を提供するものであり、かくして提供される式
（Ｉ）の化合物は、臭化シアンによる環化反応で、医療
上極めて有用な抗アレルギー剤である塩酸エピナスチン
に変換される。
便で、かつ安全な、式（Ｉ）で示される６−アミノメチ
ル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製
造方法を提供するものであり、かくして提供される式
（Ｉ）の化合物は、臭化シアンによる環化反応で、医療
上極めて有用な抗アレルギー剤である塩酸エピナスチン
に変換される。
【００３７】これまでかかる式（Ｉ）で示される化合物
は、工業的に問題となるシアン化ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウムを使用して製造されていたが、本発
明はかかる危険な試薬を一切使用することなく、工業的
に安全な製造方法を提供するものであり、また、操作も
簡便であり、高収率で目的をする式（Ｉ）で示される６
−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法であることより、その医
療上の有用性は多大なものである。
は、工業的に問題となるシアン化ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウムを使用して製造されていたが、本発
明はかかる危険な試薬を一切使用することなく、工業的
に安全な製造方法を提供するものであり、また、操作も
簡便であり、高収率で目的をする式（Ｉ）で示される６
−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法であることより、その医
療上の有用性は多大なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平井 康夫 富山県富山市八日町326番地 ダイト株式 会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C034 DS01
Claims (5)
- 【請求項１】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、６−
スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンへ誘導した後、得られた該化合物を水素化し、６−
スクシンイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンとし、次いで該生成物よりス
クシンイミド基をヒドラジン分解させることを特徴とす
る６−アミノメチル−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］アゼピンの製造方法。 - 【請求項２】 ６−クロロメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］アゼピンにコハク酸イミドを反応させ、６−
スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンへ誘導する反応を、不活性溶媒中、アルカリ金属炭
酸化物およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下行う請
求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 ６−スクシンイミドメチル−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを６−スクシンイミドメチル−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンへ誘導する水素化反応を、ジメチルホルムアミド中、
ギ酸の存在下、パラジウム−炭素触媒により常圧下に水
素添加して行う、請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項４】 ６−スクシンイミドメチル−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンよりスク
シンイミド基をヒドラジン分解させ、６−アミノメチル
−６，１１−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンへ誘導
する反応を、グリコール系高沸点溶媒−アルカリ水溶液
の混合溶媒中、抱水ヒドラジンにより行う、請求項１に
記載の製造方法。 - 【請求項５】 請求項２ないし４のいずれかに記載の方
法の少なくとも一つまたはその全てを使用する、請求項
１に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001114825A JP2002308851A (ja) | 2001-04-13 | 2001-04-13 | ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001114825A JP2002308851A (ja) | 2001-04-13 | 2001-04-13 | ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002308851A true JP2002308851A (ja) | 2002-10-23 |
Family
ID=18965820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001114825A Pending JP2002308851A (ja) | 2001-04-13 | 2001-04-13 | ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002308851A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103509025A (zh) * | 2012-06-29 | 2014-01-15 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 |
| JP2014511347A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-05-15 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | ２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法 |
| JP2015227293A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 日本曹達株式会社 | ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法 |
| CN114835712A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 重庆恩联生物科技有限公司 | 依匹斯汀的合成方法 |
-
2001
- 2001-04-13 JP JP2001114825A patent/JP2002308851A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014511347A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-05-15 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | ２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法 |
| CN103509025A (zh) * | 2012-06-29 | 2014-01-15 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 |
| JP2015227293A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 日本曹達株式会社 | ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法 |
| CN114835712A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-08-02 | 重庆恩联生物科技有限公司 | 依匹斯汀的合成方法 |
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