JPS6144866B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な生理学的活性１・２・４・５−
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン類、それらの製造法、およびそれらを含有す
る医薬組成物に関する。 本発明に従う新規１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンは一般
式 〔式中、R1は水素原子またはフエニル基であり、 R2は水素原子、直鎖または分枝鎖のアルキル
基、炭素原子３ないし６個を有するアルケニル基
炭素原子１ないし４個を有するアシル基、アルキ
ル基が炭素原子２ないし５個を有するアセトアミ
ドアルキル基の場合を除いてはアルキルおよびア
ルコキシ基が炭素原子１ないし５個を有するヒド
ロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノアル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、シアノアルキル、アルコキシアセチル、カル
バモイルアルキル、アセトアミドアルキル、アル
コキシカルボニルアルキルまたは（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イルオキシ）アルキル基で
あり、 R4は水素原子、炭素原子１ないし４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１ないし４個を有す
るアルキル基、またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１ないし４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１ないし４個を有するアルキル基であり、 記号R1ないしR8の少なくとも１つは水素以外
のものである〕の化合物である。 １・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン系（）は未置換のもの
であつても化学における最近の取得物であり、何
故ならそれは３・４−ジヒドロ−２（1H）−ナフ
タレノンのシユミツト転位〔クヌニアンツ（I.L.
Knunyants）およびフアブリシユヌイ（B.P.
Fabrichnyi）、ダクラズウイ、アカデミイ、ナウ
カ、エス、エス、エス、エル（Doklady Akad.
Nauk S.S・S.R）68、（1949）、523−６、参照〕 で生成し、そして融点109−110度Ｃ（水から再結
晶の後）を有する生成物として1949年に始めて記
載されたけれども、この生成物は実際には混合物
であつたことが最近証明されたからである〔コス
ト（A.N.Kost）およびスタンケビシウス（A.P.
Stankevicius）、ケミストリー、オブ、ザ、ヘテ
ロサイクリツク、コンパウンズ（Chem、Het.
Compounds）、７／９（1971）、1288−92参照〕。
同じ反応を取扱つているフランス特許明細書第
1472930号はまた、融点として混合物のそれを与
えている。A.P.StankeviciusおよびA.N.Kostの
仕事（ソビエト特許明細書第190365号）、そして
A.N.KostおよびA.P.Stankeviciusの論文（上
記）が発表されるまで所望のラクタムに明白に導
く方法は知られていなかつた： 四塩化炭素から再結晶の後、かく得られた１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オンは融点135−136度Ｃを有した。 それらソビエトの著者等の仕事は基本の二環系
のどのような置換誘導体も報告していない。 1958年に、ブラソン（H.A.Bruson）等〔ザ、
ジヤーナル、オブ、ジ、アメリカン、ケミカル、
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、80、（1958）、
3633−36〕は１・１・５・５−テトラメチル誘導
体を得ることの可能性を記載し、一方1970年に、
ムカルジー（P.C.Mukharji）等〔インデイア
ン、ジヤーナル、オブ、ザ、ケミストリー
（Indian J.Chem.）８、（1970）、225−９および
318−24〕は炭素および水素分析のみに基づい
て、彼等は次の誘導体 を対応の３・４−ジヒドロ−２（1H）−ナフタレ
ノン類から出発して単離したと述べた。 置換生成物の構造上の証拠は、対応の３・４−
ジヒドロ誘導体からまた製造された１・１−ジメ
チルおよび１・１・５・５−テトラメチル誘導体
に関するコンレイ（R.T.Conley）等の論文
〔ザ、ジヤーナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケ
ミストリー（J.Org.Chem.）28、（1963）、210−
４〕の発表、そして３−（３・４−ジメトキシフ
エニル）−プロピオンアミドをベンズアルデヒ
ド、ｓ−トリオキサンおよびパラアルデヒドで処
理することによつて製造された７−位および８−
位の両方にメトキシ基を有する５種の誘導体に関
するウイツテキンド（R.R.Wittekind）等〔ザ、
ジヤーナル、オブ、ザ、ヘテロサイクリツク、ケ
ミストリー（J.Het.Chem.）、８、（1971）、495−
501〕によるより最近の発表 【式】【式】 があるまで最終的には得られなかつた。 この最後の仕事は、まず従来単離された唯一の
Ｎ−置換誘導体 を記載している。 それは僅か３％の収率で得られ、そしていずれ
にしても意図して製造されたのではなかつた。 ２−位および４−位が置換した誘導体が存在し
ないこともまた認められる。 更に、このように合成された１・２・４・５−
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン類の薬理学的性質はそれら著者等によつては
試験されておらず、彼等は一般にそれらを対応の
２・３・４・５−テトラヒドロ−1H−２−ベン
ズアゼピン類の合成における中間体として製造し
た（A.N.Kost等、上記；R.R.Witteklnd等、上
記；参照）。 本発明が関係する化合物の製造のためには、β
−ナフトールから出発するソビエトの著者等よつ
て使用された方法は１−位に置換基を導入するこ
とができず、そして更に出発物質の入手困難性の
見地において非常に少ない興味しかないことが認
められなければならない。他方、Wittekindの方
法はベンゼン環上に電子供与基を有するフエニル
プロピオンアミド類に限定されるようである。 本発明に従う１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン類は、次の
方法の１つにより製造できる： (a) 次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ意味
を有し、それら記号の少なくとも１つは水素原
子以外のものであり、そしてAlkはC1−C4アル
キル基を示す〕に従い、式（）のアルキル２
−R4−３−R4−３−（４−R8−５−R7−２−シ
アノフエニル）−プロピオネートの接触水素化
による。 (b) 次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ意味
を有し、それら信号の少なくとも１つは水素原
子以外のものであり、そしてAlkはC1−C4アル
キルである〕に従い、式（）のアルキル２−
R4−３−R5−３−（４−R8−５−R7−２−シア
ノフエニル）プロペノエートの接触水素化によ
る。 (c) 次式 〔式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、
それら記号の少なくとも１つは水素原子以外の
ものである〕に従い、式（）の２−R4−３
−R5−Ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエニル
−プロピオンアミドを三塩化アルミニウムと反
応させることによる。 (d) 次式 〔式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、
一方R7はC1−C4−アルコキシ基である〕に従
い、ベンズアルデヒドをポリリン酸（PPA）
の存在において式（）の２−R4−３−R5−
３−（３−R7−フエニル）−プロピオンアミド
と反応させることによる。 (e) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、R2は炭素原子３ないし６個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニ
ル基、炭素原子１ないし４個を有するアシル
基、すべてのアルキルおよびアルコキシ基が炭
素原子１ないし５個を有するアルコキシルアル
キル基、モノ−またはジアルキルアミノアルキ
ル基、シアノアルキル基、アルコキシアセチル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、または
（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキ
シ）アルキル基であり、一方Halはハロゲン原
子たとえば塩素または臭素を示し、そしてMe
はアルカリ金属原子である〕に従い、式（）
の１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オンのアルカリ金属誘導
体を式（）のR2ハライドと反応させること
による。 (f) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、alkは炭素原子１ないし５個を有
するアルキレン基を示し、そしてalk′は炭素原
子１ないし５個を有するアルキル基を示す〕に
従い、式（）の２−アルコキシカルボニルア
ルキル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オンをアンモニア
と反応させることによる。 (g) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記に示し
たと同じ意味を有し、そしてalkは炭素原子１
ないし５個を有するアルキレン基である〕に従
い、式（）の２〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イルオキシ）アルキル〕−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンの水性酸媒質中における加水分
解による。 (h) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有する〕に従い、式（）の１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンを塩基の存在において過剰のア
クリロニトリルと反応させることによる。 (i) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、そしてalkは炭素原子１ないし４
個を有するアルキレン基を示す〕に従い、無水
酢酸中ラネーニツケルおよび無水酢酸ナトリウ
ムの存在における式（XI）の２−シアノアルキ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オンの水素化による。 (j) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、そしてalkは炭素原子１ないし５
個を有するアルキレン基を示す〕に従い、式
（XI）の２−シアノアルキル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンの酸性媒質中における加水分解によ
る。 (k) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有する〕に従い、塩基の存在において式
（）の１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オンを過剰のホルム
アルデヒドと反応させることによる。 本発明に従う化合物は価値ある医薬性質を有
し、そして特に記憶過程および低酸素型攻撃
（hypoxic type agressions）に対する保護活性を
有する。従つて、それらの第一の用途は、老人精
神科、即ち老人性細胞変性ばかりでなくまた単発
または繰返しの血管偶発症状の結果としての脳に
対する酸素供給の減少に基づく記憶障害によつて
特徴づけられる場である〔ハチンスキー（V.C.
Hachinski）、ランセツト（Lancet）、、
（1974）、207〕。更に、本発明に従う化合物は、た
とえば脳血管または心臓血管の障害、外傷後また
は中毒の昏睡、記憶障害、精神集中の困難等の予
防および治療のような多くの他の臨床適用におい
て有用である。 記憶過程に対する作用は脊髄固定（spinal
fixation）の時間の減少によつて特に示され、そ
の１試験は臨床生理病理学と良い関連において薬
理学的反応性を賦与されている記憶の基本的モデ
ルとして文献〔ジウルゲア（C.Giurgea）および
ムラビエフ−レスイセ（F.Mouravieff−
Lesuisse）、アーカイブズ、オブ、ジ、インター
ナシヨナル、フアーマコダイナミツクス（Arch.
Int.Pharmacodyn.）、191／２、（1971）、279〕に
記載されている。ラツトにおいて、小脳の一側性
病変の後に後肢の姿勢非対称性（apostural
asymmetry）が存在する。この非対称性は、も
しも動物が充分に長い時間この状態にあるなら
ば、脊髄切断（spinal section）の後でさえも、
持続しうる。背髄切断時間と呼ばれるこの時間は
実験条件下に45分間である。他方、もしも脊髄切
断がこの時間の経過前、たとえば非対称性発現の
35分後に行なわれるならば、後者は消失する。偽
薬で処置された動物はそれらの条件下にこの非対
称性を維持しない。逆に、脊髄を35分後に行なつ
たときに、ラツトに非対称性を維持しうる（従つ
て脊髄固定を達成しうる）生成物は活性であると
みなされる。 それらの条件下、本発明に従う化合物、たとえ
ば２−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ａ）、２−カルバモイルメチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン（化合物Ｂ）、および５−フエニル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｃ）は、次の効果を導
く： 17.5、22および23.7mg/Kgの用量でそれぞれ腹
腔内に投与された化合物Ａ、ＢおよびＣ（３つの
すべての場合0.1ミリモル／Kg）は、それぞれ、
動物５匹中３匹、４匹中２匹および５匹中４匹
で、35分後に脊髄固定を導く。 同じ条件下に、ピラセタム（piracetam）は30
mg/Kg（0.2ミリモル／Kg）の用量で活性であり、
その用量で動物９匹中４匹に脊髄固定を導く
（C.Giurgea and F.Mouravieff−Lesuisse、上
記）。 記憶過程に対する作用はまた、ラツトにおける
他の型の記憶保持を改善する化合物の能力によつ
て実証される。我々の実験室で開発されそしてこ
の目的に使用される活性回避試験（the active
avoidance test）の原理は、次のように記載しう
る：増加するそして測定した圧力にさらしたラツ
トの肢の引つこめ反応（the withdrawal
reaction）を観察する。引つこめ反応が導かれる
圧力は反応閾値と呼ばれる。後者はグラムで表わ
され、従つて動物の肢に適用したとき、引つこめ
を生ずる最小圧力に相当する。それは使用した装
置の目盛りから直接読みとられる。24時間後に試
験したとき、対照動物は先の試験の明らかな保持
を示さず、回避は前日のそれと比較しうる刺激の
強度で導かれる。逆に、記憶過程に対し陽性効果
の化合物（たとえば、ピラセタム）で処置された
動物は著しい程度の保持を示し：ラツトが回避の
反射によつて反応する刺激は対照動物より統計的
に低い。１試験当り最低20匹のラツト（処置動物
10匹および対照動物10匹）を使用し、活性用量は
刺激を110ｇ以下に低下させる最小用量と限定さ
れる。 本発明に従う化合物、即ち２−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ａ）、７−メトキシ−
２−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ｄ）、４−メチル−２−ペンチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン（化合物Ｅ）、および８−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｆ）の皮下投与は、そ
れら条件下に次の表に示した効果を導く。この
表は、本発明に従う化合物がこの試験において
ピラセタムに勝る活性を発揮することを示す。 【表】 【表】 タム
1.5 120
3.5 90 3.5 0.025
＊ 刺激(gで表わす)は、最初の刺激の24時間
後に回避反応を開始する。
他方、低酸素型攻撃に対する保護は、短かい作
用時間を有するクラーレ作用剤、即ちオキシジペ
ントニウム クロライド〔ブレバトナール
（Brevatonal）〕によつて誘導される致死の減少に
よつて実証される。使用した用量において、この
クラーレ作用剤は呼吸抑制をもたらし、それはつ
いで低酸素−高炭酸徴候をもたらす。この短かい
低酸素期間の間に脳を保護しうる化合物は生存を
確実にする。本化合物をマウス10匹からなる群に
クラーレ作用剤投与の１時間前に投与し；それと
同時に、マウス10匹の対照群にクラーレ作用剤に
先立ち生理的塩溶液を与える。各化合物につき、
生存マウスの比率を“フイツシヤーの正確な確率
試験（Fisher exact probability test）”により
生成対照マウスの比率と比較する。ブレバトナー
ル試験と呼ばれるこの試験はまた我々の実験室で
開発された。 本発明に従う化合物、即ち２−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ａ）、２・４−ジメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン（化合物Ｇ）、２−イ
ソブチル−４−メチル−１・２・４・５−テトラ
ヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
（化合物Ｈ）、７−クロロ−２−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン（化合物Ｊ）、８−クロロ−２−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オン（化合物Ｋ）および
８−メチル−２−ペンチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン（化合物Ｌ）の腹腔内投与（i.p.）は、それら
条件下に、次の表に示す効果を導く。この表
から、本発明に従う化合物は同じ用量でピラセタ
ムに勝る活性を有することを知ることができる： 【表】 LD50はラツトにおいて腹腔内で決定し、そし
てスペアマン−カーバー（Spearman−Karber）
の方法〔フイネー（D.J.Finney）、スタチスチカ
ル、メソオズ、イン、バイオロジカル、アツセイ
（Statistical Methods in Biological Assay）、グ
リフイン社（Griffin＆Co.）ロンドン市、出版、
1952年、524頁〕を使用して計算した。例示の目
的で、上記の化合物ＡのLD50は760mg/Kgであ
る。 本発明に従う化合物は、固体または液体の賦形
剤または担体との混合において、経口、経皮また
は経腸的に投与しうる。 従つて、経口投与の場合には、使用される形は
固体または液体でありえ、そして、通常の医薬賦
形剤または担体との混合におけるゼラチンカプセ
ル、被覆または非被覆の錠剤、丸剤、溶液または
懸濁液として提供されうる。錠剤用担体は、なか
んずく、乳糖、バレイシヨデンプン、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、セルロースおよびセル
ロース誘導体、シヨ糖、シリカ、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ポリエチレングリコール類およびポリビニ
ールピロリドン、同時にまた各種の着色物質およ
び賦香剤を包含する。 経皮投与のためには、賦形剤または担体は、経
皮的に受容しうる滅菌液体、たとえば水またはポ
リビニールピロリドンの溶液、あるいは油たとえ
ばピーナツ油でなければならない。 経腸投与のためには、賦形剤または担体は、通
常坐剤基剤成分、たとえばカカオ脂またはセミ−
グリセライド類の混合物である。 投与の形は有利には適当な投与単位の形であ
る。錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、バイアルお
よび坐剤は、好ましくは本発明に従う活性化合物
50ないし500mgの単位用量を含有し、そして溶液
および懸濁液は好ましくは本発明に従う活性化合
物１ないし20重量％を含有する。 以下の実施例は本発明を説明する目的で示す。 実施例中に示した本発明に従うすべての化合物
の化学構造は、各々の場合、赤外スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析、および質量分析
によつて確認した。 例 １〔(a)法〕 ８−クロロ−４−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン 無水メタノール１中のメチル３−（４−クロ
ロ−２−シアノフエニル）−２−メチルプロピオ
ネート39.2ｇ（0.16モル）の溶液を、２容オー
トクレーブに導入する。Ｗ−５ラネーニツケル約
５ｇを加え、そして混合物を水素圧（初期圧力
3.5バール）下に24時間撹拌する。反応混合物を
過し、触媒をクロロホルムで洗滌し、そして溶
媒を真空中で除去する。得られた残渣を小量のジ
エチルエーテルで洗滌し；白色の固体が分離し、
それを去し、そしてメタノールから再結晶す
る。収率：８−クロロ−４−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オンの理論量の26％。融点184−185度
Ｃ。 元素分析値 C11H12ClNO（分子量209.6）として 計算値：C63.1％ H5.77％ N6.68％ 測定値 63.1％ 5.76％ 6.65％ 次に化合物が同様の方法で製造される： 【表】 【表】 例１で出発物質として使用したメチル３−（４
−クロロ−２−シアノフエニル）−２−メチルプ
ロピオネートは新規である。それはメチル３−
（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチル
プロピオネート132ｇ（0.45モル）、シアン化第一
銅61.5ｇ（0.68モル）、ピリジン51mlおよびベン
ゾニトリル１mlの混合物を撹拌しながら220度Ｃ
で加熱することによつて得ることができる。つい
で反応混合物をトルエンに数回取り、活性炭上で
過し、そして液を蒸発乾固する。最後に得ら
れた油状残渣を蒸留により精製する。沸点116−
120度Ｃ／0.6mmHg。メチル３−（４−クロロ−２
−シアノフエニル）−２−メチル−プロピオネー
ト78.4ｇ（理論量の73％）が得られる。 元素分析値 C12H12ClNO2（分子量237.7）とし
て 計算値 C60.7％ H5.05％ 測定値 60.7％ 5.03％ ゲル浸透（gel permeation）クロマトグラフイ
（GPC）による純度：97％ 次に新規化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記工程で出発物質として使用されるメチル３
−（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチ
ルプロピオネートもまた新規である。それは３−
（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチル
プロピオン酸をベンゼン溶液中でチオニルクロラ
イドと撹拌しながら還流温度で反応させ、かく形
成した酸クロライドをついでベンゼン溶液中でメ
タノールと反応させることによつて得られる。溶
媒を真空中で除去した後、残留油を蒸留によつて
精製する。沸点116−118度Ｃ／0.1mmHg。収率：
メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−
２−メチルプロピオネートの理論量の60％。 元素分析値 C11H12BrClO2（分子量291.5）とし
て 計算値：C45.3％ H4.14％ 測定値： 45.5％ 4.0 ％ GPC純度：98％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記工程で出発物質として使用される３−（２
−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチルプ
ロピオン酸もまた新規である。それはジエチル
（２−ブロモ−４−クロロベンゼン）メチル−マ
ロネートを水アルコール性溶液中の水酸化カリウ
ムで還流温度においてケン化し、ついで形成した
ジ酸を165度Ｃに加熱することにより脱炭酸させ
ることによつて得られる。全工程収率は、油の形
におけるものである３−（２−ブロモ−４−クロ
ロフエニル）−２−メチルプロピオン酸の論理量
の79％である。 元素分析値 C10H10BrClO2（分子量277.5）とし
て 計算値：C43.3％ H3.60％ 測定値： 42.9％ 3.40％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記表の最後から２番目の化合物（R4、
R7、R8＝Ｈ、R5＝CH3）は文献中に記載されてい
る〔クレイン（J.Klein）等、J.Org.Chem.22
（1957）、1019−21、参照〕。 上記工程で出発物質として使用されるジエチル
（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチル−マ
ロネートもまた新規である。２−ブロモ−４−ク
ロロベンジル ブロマイドをジエチル メチル−
マロネートのナトリウム塩のエタノール溶液に撹
拌しつつゆつくり加えることによつて製造され
る。反応は氷浴中で冷却しながら行ない、そして
還流下に３時間加熱することによつて完了させ
る。液体が得られ、それを真空中蒸留により精製
する、沸点135−145度Ｃ／0.15mmHg。収率：ジ
エチル（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチ
ル−マロネートの理論量の57％。 元素分析値 C15H18BrClO4（分子量377.6）とし
て 計算値：C47.7％ H4.77％ 測定値： 48.0％ 4.50％ GPC純度：99％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記表の最後から２番目の化合物（R4、
R7、R8＝Ｈ、R5＝CH3）は文献中に記載されてい
る〔J.Klein等、J.Org.Chem.22、（1957）、1019
−27、参照〕。 上記工程で使用される２−ブロモ−４−クロロ
ベンジルブロマイドはドイツ公開特許第1944335
号中に記載されている。それは僅かに過剰量の臭
素を２−ブロモ−４−クロロトルエンに紫外線照
射下に160度Ｃで滴下することによつて得られ
る。液体の形における２−ブロモ−４−クロロベ
ンジル ブロマイドが真空中蒸留により単離され
る。沸点142−144度Ｃ／12mmHg。収率：理論量
の55％。 ２つの次の化合物が同様の方法で製造される。
第１のものは文献中に記載されており〔スプニフ
スキー（J.V.Supniewski等、J.Am.Chem.Soc.
48、（1926）、516、参照〕、他方第２のものは新規
である： −２−ブロモベンジルブロマイド。沸点121−123
度Ｃ／12mmHg。収率：理論量の63％ −２−ブロモ−５−クロロベンジルブロマイド。
沸点154度Ｃ／12mmHg。融点67−68度Ｃ（ヘキ
サンから再結晶の後）。収率：理論量の41％。 ベンゼン環がメトキシ基を含有しているとき、
ブロム化は、ベンゾイルパーオキサイドの存在
下、Ｎ−ブロモサクシンイミドを使用して、四塩
化炭素中還流下に行なわれる。たとえば、２−ブ
ロモ−５−メトキシトルエンから出発して固体生
成物が得られ、それはシクロヘキサンから再結晶
により精製できる。沸点87−89度Ｃ。収率は２−
ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイドの理論
量の59％である。この化合物は文献中に記載され
ている〔ブレスロウ（R.Breslow）等、J.Am.
Chem.Soc.90（1968）4051−55〕。 元素分析値 C8H8Br2O（分子量280.0）として 計算値：C34.3％ H2.85％ Br57.1％ 測定値： 34.4％ 2.90％ 57.2％ 上記２−ブロモ−ベンジルブロマイド類の代り
に使用される１−ブロモ−２−（１−ブロモエチ
ル）−ベンゼンは、メチル基がR5として導入され
るとき（表の最後の２つの化合物を見よ）、ま
た新規化合物である。それはピリジンの存在にお
ける三臭化リンとｏ−ブロモ−α−メチルベンジ
ルアルコールとの反応によつて製造される。反応
は乾燥ベンゼン中において、氷浴中冷却しなが
ら、激しく撹拌した反応媒質中にアルコールをゆ
つくり添加することによつて行なわれる。有機層
を分離し、乾燥しそして真空中で蒸留した後、１
−ブロモ−２−（１−ブロモエチル−ベンゼンが
液体として理論量の75％の収率で得られる。沸点
124度Ｃ／12mmHg。 例 ２〔(b)法〕 ８−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン 乾燥メタノール１中のメチル トランス−２
−シアノ−４−メチル−シンナメート27ｇ（0.13
モル）の溶液を２容オートクレーブ中に導入す
る。Ｗ−５ラネーニツケル約５ｇを加え、そして
混合物を水素圧（初期圧力3.5バール）下に17時
間撹拌する。反応混合物を過し、触媒をクロロ
ホルムで洗滌し、そして溶媒を真空中で除去す
る。得られた赤色残渣を２−プロパノール約20ml
で洗滌し、ついで熱２−プロパノールに取り、そ
の後溶液を活性炭上で脱色する。再結晶の後、８
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オン12.4ｇ（理論量
の53％）が得られる、融点174−175度Ｃ。 元素分析値 C11H13NO（分子量175.1）として 計算値：C75.4％ H7.43％ N7.99％ 測定値： 75.4％ 7.51％ 8.02％ 例２において出発物質として使用されるメチル
トランス−２−シアノ−４−メチル−シンナメー
トは新規化合物である。それはメチル トランス
−２−ブロモ−４−メチル−シンナメート60ｇ
（0.23モル）、シアン化第一銅31.7ｇ（0.35モル）、
ピリジン27mlおよびベンゾニトリル0.5mlの混合
物を、撹拌しつつ220度Ｃで１時間加熱すること
によつて得ることができる。反応混合物をトルエ
ンに取り、活性炭上で過し、ついで蒸発乾固す
る。同系列の操作をジエチルエーテルで行なう。
残留固体のメタノールからの再結晶の後、結晶性
固体のメチル トランス−２−シアノ−４−メチ
ル−シンナメート27.3ｇ（理論量の58％）が得ら
れる、融点95−96度Ｃ。 元素分析値 C12H11NO2（分子量201.2）として 計算値：C71.6％ H5.51％ N6.95％ 測定値： 70.9％ 5.42％ 7.09％ 上記工程で出発物質として使用されるメチル
トランス−２−ブロモ−４−メチル−シンナメー
トもまた新規化合物である。それはトランス−２
−ブロモ−４−メチル−桂皮酸をチオニルクロラ
イドと、ベンゼン溶液中、還流温度において撹拌
しつつ反応させて対応の酸クロライドを得、それ
をついでベンゼン溶液中メタノールと反応させる
ことにより製造される。反応混合物を蒸発乾固し
て、固体のメチル トランス−２−ブロモ−４−
メチル−シンナメートが理論量の99％の収率で得
られる。融点70度Ｃ。 元素分析値 C11H11BrO2（分子量255.1）として 計算値：C51.8％ H4.31％ 測定値： 51.8％ 4.28％ 上記工程で使用される２−ブロモ−４−メチル
−は桂皮酸はムナバーリ（S.Munavalli）および
ウリソン（G.Ourisson）〔ブレタン、ソシエテ、
シミー、ド、フランス（Bull.Soc.Chim.
France）、1964、3103−12）によつて記載され、
そして彼等によつて記載された方法で製造でき
る。この化合物の1H NMRスペクトルはそれがト
ランス配置（DMSO−d6）−CHA＝CHB−
COOCH3系：δA＝7.90、δB＝6.56、ＪAB＝
16H2；δ＝2.33（３、Ｓ、アリールCH3）を有す
ることを示す。 例 ３〔(c)法〕 ５−フエニル−１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン ニトロベンゼン300ml中のＮ−ヒドロキシメチ
ル−３・３−ジフエニル−プロピオンアミド7.7
％（0.030モル）の溶液に塩化アルミニウム8.7ｇ
（0.065モル）を加える。反応混合物を撹拌しつつ
100度Ｃで６時間加熱し、ついで冷却し、そして
濃塩酸５mlを含有する水１中に注入する。ニト
ロベンゼンを水蒸気蒸留により除去し、そして残
渣をクロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ついで蒸発乾固する。残
留固体をシリカカラム上溶出溶媒としてベンゼン
とエタノール（85：15v／ｖ）の混合物を使用す
るクロマトグラフイにより精製し、ついで２−プ
ロパノールから再結晶する。５−フエニル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン2.4ｇ（理論量の34％）が得ら
れる、融点182−183度Ｃ。 元素分析値 C16H15NO（分子量237.3）として 計算値：C81.0％ H6.37％ N5.90％ 測定値： 81.0％ 6.37％ 5.86％ 例３で出発物質として使用されるＮ−ヒドロキ
シメチル−３・３−ジフエニル−プロピオンアミ
ドは新規化合物である。それは過剰のパラホルム
アルデヒドおよび３・３−ジフエニルプロピオン
アミドを、四塩化炭素中、ナトリウムエトキサイ
ドの存在において、還流温度で反応させることに
よつて得られる。還流加熱を２ないし３時間維持
し、ついで反応混合物を蒸発乾固する。得られた
固体Ｎ−ヒドロキシメチル−３・３−ジフエニル
−プロピオンアミドを酢酸エチルから再結晶す
る。融点149−151度Ｃ。収率は理論量の64％であ
る。 元素分析値 C16H17NO2（分子量255.3）として 計算値：C75.3％ H6.71％ N5.49％ 測定値： 75.1％ 6.54％ 5.53％ ３・３−ジフエニルプロピオンアミドは公知化
合物であり；その製造および物理的性質は文献中
に記載されている。 例 ４〔(d)法〕 ７−メトキシ−１−フエニル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン 170度Ｃで加熱することにより均一とした五酸
化リン73ｇおよび85％リン酸43.5mlの混合物に、
氷酢酸104ml中の３−（３−メトキシフエニル）プ
ロピオンアミド9.0ｇ（0.05モル）およびベンズ
アルデヒド5.9ｇ（0.055モル）の溶液を室温で加
える。窒素雰囲気下の撹拌を３日間維持し、つい
で反応混合物を水１中に注入し；沈澱が生成
し、それを過し、水で中性まで洗滌し、そして
乾燥する。クロマトグラフイにより分離しそして
エタノールから再結晶した後、純７−メトキシ−
１−フエニル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン1.5ｇ（理論
量の11％）が得られる、融点185−186度Ｃ。 元素分析値 C17H17NO2（分子量267.3）として 計算値：C76.4％ H6.41％ N5.24％ 測定値： 76.4％ 6.38％ 5.26％ 文献に既に記載されているこの製造に使用され
るアミドは、公知の対応のカルボン酸から公知方
法によつて合成できる。 例 ５〔(e)法〕 ２・８−ジメチル−１・２・４・５−テトラヒ
ドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン ナトリウムヒドリド0.023モルを、ジメチルホ
ルムアミド60ml中の８−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン2.0ｇ（0.011モル）の溶液に撹拌しながら
ゆつくり加え、ついで80度Ｃで80分間加熱する。
反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてヨウ化メチ
ル6.5ｇ（0.046モル）を滴下し、添加の速度は添
加が完了したときに反応混合物の温度が約10度Ｃ
に維持されるように調節し、温度を60度Ｃまでゆ
つくり上昇させ、ついでこの水準に３時間維持す
る。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そして固
体の残渣をクロロホルムで抽出する。有機溶液を
水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、ついで真空中で蒸発乾固する。固体
の残渣をジイソプロピルエーテルに取り、活性炭
上で過し、そしてジイソプロピルエーテルから
再結晶する。２・８−ジメチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンが理論量の55％の収率で得られる。 融点75−76度Ｃ。 元素分析値 C12H15NO（分子量189.2）として 計算値：C76.2％ H7.99％ N7.40％ 測定値： 76.1％ 8.00％ 7.32％ もしもヨウ化メチルを臭化ペンチルに置換する
ならば、８−メチル−２−ペンチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オンが同じ方法で理論量の67％の収率で
得られる。融点95−97度Ｃ（ジイソプロピルエー
テルから再結晶の後）。 元素分析値 C16H23NO2（分子量245.4）として 計算値：C78.3％ H9.44％ N5.70％ 測定値： 78.2％ 9.43％ 5.69％ 次の表、、およびXIに示す化合物は同様
の方法で製造される：使用したR2−ハライドを
各場合について示す： 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 例 ６〔(e)法〕 ８−クロロ−２−（エトキシアセチル）−４−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オン ナトリウムヒドリド0.018モルを、ジメチルホ
ルムアミド60ml中の８−クロロ−４−メチル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オン3.4ｇ（0.016モル）の溶液
に撹拌しながらゆつくり加える。反応混合物を80
度Ｃに15分間加熱し、ついで氷浴中で冷却する。
冷却しながら、エトキシアセチルクロライド2.2
ｇ（0.018モル）を滴下し、ついで反応混合物を
徐々に80度Ｃの温度にもつて行き、そしてこの温
度で３時間維持する。反応混合物をついで冷却
し、真空中で蒸発乾固し、そして残渣をクロロホ
ルムで抽出する。有機溶液を水で２回洗滌し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、ついで真
空中で蒸発乾固する。残留固体をシリカカラム上
溶出溶媒としてベンゼン／エタノール（９：
1v／ｖ）の混合物を使用するクロマトグラフイ
により精製し、そしてそれをついで２−プロパノ
ールから再結晶する。８−クロロ−２−（エトキ
シアセチル）−４−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン2.5ｇ（理論量の52％）が得られる。融点123−
124度Ｃ。 元素分析値 C15H18ClNO3（分子量295.5）とし
て 計算値：C61.0％ H6.14％ N4.74％ 測定値： 61.0％ 6.10％ 4.71％ 次の表XIIに示す化合物が同様の方法で製造され
る： 【表】 例 ７〔(f)法〕 ２−カルバモイルメチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン アンモニアガスを、メタノール250ml中の２−
エトキシカルボニルメチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン2.3ｇ（0.0093モル）の溶液に、氷浴中で冷却
しながら吹き込む。飽和に達したとき、反応混合
物を室温にもつて行き、そして２日間放置する。
それをついで過し、そして溶媒を真空中で除去
する。固体の残渣をエタノールから再結晶して、
２−カルバモイルメチル−１・２・４・５−テト
ラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
を理論量の64％の収率で得る。融点156−158度
Ｃ。 元素分析値 C12H14N2O2（分子量218.2）として 計算値：C66.0％ H6.47％ N12.8％ 測定値： 66.0％ 6.60％ 13.0％ 例 ８〔(g)法〕 ８−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン 20％硫酸150mlを、ジクロメタン50ml中の８−
クロロ−４−メチル−２−〔２−（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル〕−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン2.9ｇ（0.0086モル）の溶液に
激しく撹拌しながら加える。添加が完了したと
き、撹拌を室温で２日間継続する。傾斜の後、有
機層を水で中性まで洗滌し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ついで真空中で蒸発乾固する。固体
残渣をシリカカラム上クロマトグラフイしついで
メタノールから再結晶することによつて精製す
る。８−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オンが理論量の
10％の収率で得られる。融点139−140度Ｃ。 元素分析値 C13H16ClNO2（分子量253.7）とし
て 計算値：C61.5％ H6.35％ N5.51％ 測定値： 61.5％ 6.40％ 5.47％ 例 ９〔(h)法〕 ２−（２−シアノエチル）−５−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズ
アゼピン−３−オン ピリジン10ml中の５−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン６ｇ（0.034モル）およびトリトン
（Triton）Ｂ（ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキサイド）４滴の混合物に、ピリジン2.5
ml中に溶かしたアクリロニトリル２ｇ（0.038モ
ル）を滴下する。反応混合物を80度Ｃに２時間加
熱し、ついで氷水に注入する。それを塩酸でPH４
に酸性化し、そしてクロロホルムで抽出する。有
機層を水で中性まで洗滌し、ついで無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。それを過し、そして溶媒
を真空中で蒸発する。シロツプ状の２−（２−シ
アノエチル）−５−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン８ｇ（ほぼ理論的収率）が得られる。 元素分析値 C4H16N2O（分子量228.3）として 計算値：C73.6％ H7.02％ N12.3％ 測定値： 73.6％ 7.10％ 12.2％ 次に表に示す化合物が同様の方法で製造さ
れる： 【表】 例 10〔(i)法〕 ２−（３−アセトアミドプロピル）−５−メチル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン 無水酢酸220ml中の２−（２−シアノエチル）−
５−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン８ｇ（0.034
モル）の溶液を２容オートクレーブに導入し、
無水酢酸ナトリウム12ｇおよび無水酢酸20mlで２
回洗滌したＷ−５ラネーニツケル約５ｇをそれに
加える。反応混合物を50度Ｃの温度にもつて行
き、ついで水素圧（初期圧3.5バール）下に４時
間撹拌する。反応混合物を過し、触媒を小量の
無水酢酸で洗滌し、そして溶媒を真空中で蒸発す
る。残留油を水に懸濁し、そして混合物のPHを水
酸化ナトリウム水溶液の添加により８に調節す
る。それをクロロホルムで抽出し、そして有機層
を水で洗滌し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾
燥する。過および真空中溶媒の蒸発の後に得ら
れるシロツプをシリカカラム上のクロマトグラフ
イにより精製する。シロツプ状２−（３−アセト
アミドプロピル）−５−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン７ｇ（理論量の74％）が得られる。 元素分析値 C16H22N2O2（分子量274.4）として 計算値：C70.0％ H8.08％ N10.2％ 測定値： 70.1％ 8.10％ 10.1％ 例 11〔(j)法〕 ２−（２−カルバモイルエチル）−４−メチル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン 35％塩酸５ml中の２−（２−シアノエチル）−４
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オン2.1ｇ（0.0092
モル）の溶液を撹拌しながら40度Ｃで30分間加熱
する。反応混合物を水30mlに注入し、そして激し
く撹拌しつつPHを炭酸ナトリウムの添加により９
に調節する。形成した沈澱を水で洗滌し、乾燥
し、ついでジイソプロピルエーテルから再結晶す
る。２−（２−カルバモイルエチル）−４−メチル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン1.5ｇ（理論量の66％）
が得られる。融点168−169度Ｃ。 元素分析値 C14H18N2O2（分子量246.3）として 計算値：C68.3％ H7.36％ N11.4％ 測定値： 68.0％ 7.54％ 10.8％ 例 12〔(k)法〕 シス−４・５−ジメチル−２−ヒドロキシメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オン 92％エタノール50ml中のシス−４・５−ジメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン5.7ｇ（0.030モル）、
35％ホルムアルデヒド水溶液９ml（0.09モル）お
よび水酸化ナトリウム0.05ｇの溶液を撹拌しなが
ら80度Ｃで５時間加熱する。反応混合物を冷却
し、そして溶媒を真空中で蒸発する。得られた油
をクロロホルムに取り、水で数回洗滌し、ついで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中溶媒の
蒸発の後、残留シロツプをジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶により精製する。シス−４・５−
ジメチル−２−ヒドロキシメチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン４ｇ（理論量の61％）が得られる。融点
91−92度Ｃ。 元素分析値 C13H17NO2（分子量219.3）として 計算値：C71.2％ H7.81％ N6.39％ 測定値： 72.4％ 7.56％ 6.44％ 同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オンが理論量の40％の収率で得られ
る。融点109−110度Ｃ（２−プロパノールから再
結晶の後）。 元素分析値 C11H13NO2（分子量191.2）として 計算値：C69.1％ H6.85％ N7.32％ 測定値： 69.6％ 6.90％ 7.37％ 同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オンが理論量の34％の収
率で得られる。融点114−116度Ｃ（アセトンから
再結晶の後）。 元素分析値 C12H15NO2（分子量205.3）として 計算値 C70.2％ H7.36％ N6.82％ 測定値 70.5％ 7.34％ 6.80％
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン類、それらの製造法、およびそれらを含有す
る医薬組成物に関する。 本発明に従う新規１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンは一般
式 〔式中、R1は水素原子またはフエニル基であり、 R2は水素原子、直鎖または分枝鎖のアルキル
基、炭素原子３ないし６個を有するアルケニル基
炭素原子１ないし４個を有するアシル基、アルキ
ル基が炭素原子２ないし５個を有するアセトアミ
ドアルキル基の場合を除いてはアルキルおよびア
ルコキシ基が炭素原子１ないし５個を有するヒド
ロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノアル
キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、シアノアルキル、アルコキシアセチル、カル
バモイルアルキル、アセトアミドアルキル、アル
コキシカルボニルアルキルまたは（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イルオキシ）アルキル基で
あり、 R4は水素原子、炭素原子１ないし４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１ないし４個を有す
るアルキル基、またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１ないし４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１ないし４個を有するアルキル基であり、 記号R1ないしR8の少なくとも１つは水素以外
のものである〕の化合物である。 １・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン系（）は未置換のもの
であつても化学における最近の取得物であり、何
故ならそれは３・４−ジヒドロ−２（1H）−ナフ
タレノンのシユミツト転位〔クヌニアンツ（I.L.
Knunyants）およびフアブリシユヌイ（B.P.
Fabrichnyi）、ダクラズウイ、アカデミイ、ナウ
カ、エス、エス、エス、エル（Doklady Akad.
Nauk S.S・S.R）68、（1949）、523−６、参照〕 で生成し、そして融点109−110度Ｃ（水から再結
晶の後）を有する生成物として1949年に始めて記
載されたけれども、この生成物は実際には混合物
であつたことが最近証明されたからである〔コス
ト（A.N.Kost）およびスタンケビシウス（A.P.
Stankevicius）、ケミストリー、オブ、ザ、ヘテ
ロサイクリツク、コンパウンズ（Chem、Het.
Compounds）、７／９（1971）、1288−92参照〕。
同じ反応を取扱つているフランス特許明細書第
1472930号はまた、融点として混合物のそれを与
えている。A.P.StankeviciusおよびA.N.Kostの
仕事（ソビエト特許明細書第190365号）、そして
A.N.KostおよびA.P.Stankeviciusの論文（上
記）が発表されるまで所望のラクタムに明白に導
く方法は知られていなかつた： 四塩化炭素から再結晶の後、かく得られた１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オンは融点135−136度Ｃを有した。 それらソビエトの著者等の仕事は基本の二環系
のどのような置換誘導体も報告していない。 1958年に、ブラソン（H.A.Bruson）等〔ザ、
ジヤーナル、オブ、ジ、アメリカン、ケミカル、
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、80、（1958）、
3633−36〕は１・１・５・５−テトラメチル誘導
体を得ることの可能性を記載し、一方1970年に、
ムカルジー（P.C.Mukharji）等〔インデイア
ン、ジヤーナル、オブ、ザ、ケミストリー
（Indian J.Chem.）８、（1970）、225−９および
318−24〕は炭素および水素分析のみに基づい
て、彼等は次の誘導体 を対応の３・４−ジヒドロ−２（1H）−ナフタレ
ノン類から出発して単離したと述べた。 置換生成物の構造上の証拠は、対応の３・４−
ジヒドロ誘導体からまた製造された１・１−ジメ
チルおよび１・１・５・５−テトラメチル誘導体
に関するコンレイ（R.T.Conley）等の論文
〔ザ、ジヤーナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケ
ミストリー（J.Org.Chem.）28、（1963）、210−
４〕の発表、そして３−（３・４−ジメトキシフ
エニル）−プロピオンアミドをベンズアルデヒ
ド、ｓ−トリオキサンおよびパラアルデヒドで処
理することによつて製造された７−位および８−
位の両方にメトキシ基を有する５種の誘導体に関
するウイツテキンド（R.R.Wittekind）等〔ザ、
ジヤーナル、オブ、ザ、ヘテロサイクリツク、ケ
ミストリー（J.Het.Chem.）、８、（1971）、495−
501〕によるより最近の発表 【式】【式】 があるまで最終的には得られなかつた。 この最後の仕事は、まず従来単離された唯一の
Ｎ−置換誘導体 を記載している。 それは僅か３％の収率で得られ、そしていずれ
にしても意図して製造されたのではなかつた。 ２−位および４−位が置換した誘導体が存在し
ないこともまた認められる。 更に、このように合成された１・２・４・５−
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン類の薬理学的性質はそれら著者等によつては
試験されておらず、彼等は一般にそれらを対応の
２・３・４・５−テトラヒドロ−1H−２−ベン
ズアゼピン類の合成における中間体として製造し
た（A.N.Kost等、上記；R.R.Witteklnd等、上
記；参照）。 本発明が関係する化合物の製造のためには、β
−ナフトールから出発するソビエトの著者等よつ
て使用された方法は１−位に置換基を導入するこ
とができず、そして更に出発物質の入手困難性の
見地において非常に少ない興味しかないことが認
められなければならない。他方、Wittekindの方
法はベンゼン環上に電子供与基を有するフエニル
プロピオンアミド類に限定されるようである。 本発明に従う１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン類は、次の
方法の１つにより製造できる： (a) 次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ意味
を有し、それら記号の少なくとも１つは水素原
子以外のものであり、そしてAlkはC1−C4アル
キル基を示す〕に従い、式（）のアルキル２
−R4−３−R4−３−（４−R8−５−R7−２−シ
アノフエニル）−プロピオネートの接触水素化
による。 (b) 次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ意味
を有し、それら信号の少なくとも１つは水素原
子以外のものであり、そしてAlkはC1−C4アル
キルである〕に従い、式（）のアルキル２−
R4−３−R5−３−（４−R8−５−R7−２−シア
ノフエニル）プロペノエートの接触水素化によ
る。 (c) 次式 〔式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、
それら記号の少なくとも１つは水素原子以外の
ものである〕に従い、式（）の２−R4−３
−R5−Ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエニル
−プロピオンアミドを三塩化アルミニウムと反
応させることによる。 (d) 次式 〔式中、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、
一方R7はC1−C4−アルコキシ基である〕に従
い、ベンズアルデヒドをポリリン酸（PPA）
の存在において式（）の２−R4−３−R5−
３−（３−R7−フエニル）−プロピオンアミド
と反応させることによる。 (e) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、R2は炭素原子３ないし６個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニ
ル基、炭素原子１ないし４個を有するアシル
基、すべてのアルキルおよびアルコキシ基が炭
素原子１ないし５個を有するアルコキシルアル
キル基、モノ−またはジアルキルアミノアルキ
ル基、シアノアルキル基、アルコキシアセチル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、または
（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキ
シ）アルキル基であり、一方Halはハロゲン原
子たとえば塩素または臭素を示し、そしてMe
はアルカリ金属原子である〕に従い、式（）
の１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オンのアルカリ金属誘導
体を式（）のR2ハライドと反応させること
による。 (f) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、alkは炭素原子１ないし５個を有
するアルキレン基を示し、そしてalk′は炭素原
子１ないし５個を有するアルキル基を示す〕に
従い、式（）の２−アルコキシカルボニルア
ルキル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オンをアンモニア
と反応させることによる。 (g) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記に示し
たと同じ意味を有し、そしてalkは炭素原子１
ないし５個を有するアルキレン基である〕に従
い、式（）の２〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イルオキシ）アルキル〕−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンの水性酸媒質中における加水分
解による。 (h) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有する〕に従い、式（）の１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼ
ピン−３−オンを塩基の存在において過剰のア
クリロニトリルと反応させることによる。 (i) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、そしてalkは炭素原子１ないし４
個を有するアルキレン基を示す〕に従い、無水
酢酸中ラネーニツケルおよび無水酢酸ナトリウ
ムの存在における式（XI）の２−シアノアルキ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オンの水素化による。 (j) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有し、そしてalkは炭素原子１ないし５
個を有するアルキレン基を示す〕に従い、式
（XI）の２−シアノアルキル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンの酸性媒質中における加水分解によ
る。 (k) 次式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記と同じ
意味を有する〕に従い、塩基の存在において式
（）の１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オンを過剰のホルム
アルデヒドと反応させることによる。 本発明に従う化合物は価値ある医薬性質を有
し、そして特に記憶過程および低酸素型攻撃
（hypoxic type agressions）に対する保護活性を
有する。従つて、それらの第一の用途は、老人精
神科、即ち老人性細胞変性ばかりでなくまた単発
または繰返しの血管偶発症状の結果としての脳に
対する酸素供給の減少に基づく記憶障害によつて
特徴づけられる場である〔ハチンスキー（V.C.
Hachinski）、ランセツト（Lancet）、、
（1974）、207〕。更に、本発明に従う化合物は、た
とえば脳血管または心臓血管の障害、外傷後また
は中毒の昏睡、記憶障害、精神集中の困難等の予
防および治療のような多くの他の臨床適用におい
て有用である。 記憶過程に対する作用は脊髄固定（spinal
fixation）の時間の減少によつて特に示され、そ
の１試験は臨床生理病理学と良い関連において薬
理学的反応性を賦与されている記憶の基本的モデ
ルとして文献〔ジウルゲア（C.Giurgea）および
ムラビエフ−レスイセ（F.Mouravieff−
Lesuisse）、アーカイブズ、オブ、ジ、インター
ナシヨナル、フアーマコダイナミツクス（Arch.
Int.Pharmacodyn.）、191／２、（1971）、279〕に
記載されている。ラツトにおいて、小脳の一側性
病変の後に後肢の姿勢非対称性（apostural
asymmetry）が存在する。この非対称性は、も
しも動物が充分に長い時間この状態にあるなら
ば、脊髄切断（spinal section）の後でさえも、
持続しうる。背髄切断時間と呼ばれるこの時間は
実験条件下に45分間である。他方、もしも脊髄切
断がこの時間の経過前、たとえば非対称性発現の
35分後に行なわれるならば、後者は消失する。偽
薬で処置された動物はそれらの条件下にこの非対
称性を維持しない。逆に、脊髄を35分後に行なつ
たときに、ラツトに非対称性を維持しうる（従つ
て脊髄固定を達成しうる）生成物は活性であると
みなされる。 それらの条件下、本発明に従う化合物、たとえ
ば２−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ａ）、２−カルバモイルメチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン（化合物Ｂ）、および５−フエニル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｃ）は、次の効果を導
く： 17.5、22および23.7mg/Kgの用量でそれぞれ腹
腔内に投与された化合物Ａ、ＢおよびＣ（３つの
すべての場合0.1ミリモル／Kg）は、それぞれ、
動物５匹中３匹、４匹中２匹および５匹中４匹
で、35分後に脊髄固定を導く。 同じ条件下に、ピラセタム（piracetam）は30
mg/Kg（0.2ミリモル／Kg）の用量で活性であり、
その用量で動物９匹中４匹に脊髄固定を導く
（C.Giurgea and F.Mouravieff−Lesuisse、上
記）。 記憶過程に対する作用はまた、ラツトにおける
他の型の記憶保持を改善する化合物の能力によつ
て実証される。我々の実験室で開発されそしてこ
の目的に使用される活性回避試験（the active
avoidance test）の原理は、次のように記載しう
る：増加するそして測定した圧力にさらしたラツ
トの肢の引つこめ反応（the withdrawal
reaction）を観察する。引つこめ反応が導かれる
圧力は反応閾値と呼ばれる。後者はグラムで表わ
され、従つて動物の肢に適用したとき、引つこめ
を生ずる最小圧力に相当する。それは使用した装
置の目盛りから直接読みとられる。24時間後に試
験したとき、対照動物は先の試験の明らかな保持
を示さず、回避は前日のそれと比較しうる刺激の
強度で導かれる。逆に、記憶過程に対し陽性効果
の化合物（たとえば、ピラセタム）で処置された
動物は著しい程度の保持を示し：ラツトが回避の
反射によつて反応する刺激は対照動物より統計的
に低い。１試験当り最低20匹のラツト（処置動物
10匹および対照動物10匹）を使用し、活性用量は
刺激を110ｇ以下に低下させる最小用量と限定さ
れる。 本発明に従う化合物、即ち２−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ａ）、７−メトキシ−
２−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ｄ）、４−メチル−２−ペンチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン（化合物Ｅ）、および８−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｆ）の皮下投与は、そ
れら条件下に次の表に示した効果を導く。この
表は、本発明に従う化合物がこの試験において
ピラセタムに勝る活性を発揮することを示す。 【表】 【表】 タム
1.5 120
3.5 90 3.5 0.025
＊ 刺激(gで表わす)は、最初の刺激の24時間
後に回避反応を開始する。
他方、低酸素型攻撃に対する保護は、短かい作
用時間を有するクラーレ作用剤、即ちオキシジペ
ントニウム クロライド〔ブレバトナール
（Brevatonal）〕によつて誘導される致死の減少に
よつて実証される。使用した用量において、この
クラーレ作用剤は呼吸抑制をもたらし、それはつ
いで低酸素−高炭酸徴候をもたらす。この短かい
低酸素期間の間に脳を保護しうる化合物は生存を
確実にする。本化合物をマウス10匹からなる群に
クラーレ作用剤投与の１時間前に投与し；それと
同時に、マウス10匹の対照群にクラーレ作用剤に
先立ち生理的塩溶液を与える。各化合物につき、
生存マウスの比率を“フイツシヤーの正確な確率
試験（Fisher exact probability test）”により
生成対照マウスの比率と比較する。ブレバトナー
ル試験と呼ばれるこの試験はまた我々の実験室で
開発された。 本発明に従う化合物、即ち２−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ａ）、２・４−ジメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン（化合物Ｇ）、２−イ
ソブチル−４−メチル−１・２・４・５−テトラ
ヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
（化合物Ｈ）、７−クロロ−２−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン（化合物Ｊ）、８−クロロ−２−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オン（化合物Ｋ）および
８−メチル−２−ペンチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン（化合物Ｌ）の腹腔内投与（i.p.）は、それら
条件下に、次の表に示す効果を導く。この表
から、本発明に従う化合物は同じ用量でピラセタ
ムに勝る活性を有することを知ることができる： 【表】 LD50はラツトにおいて腹腔内で決定し、そし
てスペアマン−カーバー（Spearman−Karber）
の方法〔フイネー（D.J.Finney）、スタチスチカ
ル、メソオズ、イン、バイオロジカル、アツセイ
（Statistical Methods in Biological Assay）、グ
リフイン社（Griffin＆Co.）ロンドン市、出版、
1952年、524頁〕を使用して計算した。例示の目
的で、上記の化合物ＡのLD50は760mg/Kgであ
る。 本発明に従う化合物は、固体または液体の賦形
剤または担体との混合において、経口、経皮また
は経腸的に投与しうる。 従つて、経口投与の場合には、使用される形は
固体または液体でありえ、そして、通常の医薬賦
形剤または担体との混合におけるゼラチンカプセ
ル、被覆または非被覆の錠剤、丸剤、溶液または
懸濁液として提供されうる。錠剤用担体は、なか
んずく、乳糖、バレイシヨデンプン、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、セルロースおよびセル
ロース誘導体、シヨ糖、シリカ、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ポリエチレングリコール類およびポリビニ
ールピロリドン、同時にまた各種の着色物質およ
び賦香剤を包含する。 経皮投与のためには、賦形剤または担体は、経
皮的に受容しうる滅菌液体、たとえば水またはポ
リビニールピロリドンの溶液、あるいは油たとえ
ばピーナツ油でなければならない。 経腸投与のためには、賦形剤または担体は、通
常坐剤基剤成分、たとえばカカオ脂またはセミ−
グリセライド類の混合物である。 投与の形は有利には適当な投与単位の形であ
る。錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、バイアルお
よび坐剤は、好ましくは本発明に従う活性化合物
50ないし500mgの単位用量を含有し、そして溶液
および懸濁液は好ましくは本発明に従う活性化合
物１ないし20重量％を含有する。 以下の実施例は本発明を説明する目的で示す。 実施例中に示した本発明に従うすべての化合物
の化学構造は、各々の場合、赤外スペクトル分
析、核磁気共鳴スペクトル分析、および質量分析
によつて確認した。 例 １〔(a)法〕 ８−クロロ−４−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン 無水メタノール１中のメチル３−（４−クロ
ロ−２−シアノフエニル）−２−メチルプロピオ
ネート39.2ｇ（0.16モル）の溶液を、２容オー
トクレーブに導入する。Ｗ−５ラネーニツケル約
５ｇを加え、そして混合物を水素圧（初期圧力
3.5バール）下に24時間撹拌する。反応混合物を
過し、触媒をクロロホルムで洗滌し、そして溶
媒を真空中で除去する。得られた残渣を小量のジ
エチルエーテルで洗滌し；白色の固体が分離し、
それを去し、そしてメタノールから再結晶す
る。収率：８−クロロ−４−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オンの理論量の26％。融点184−185度
Ｃ。 元素分析値 C11H12ClNO（分子量209.6）として 計算値：C63.1％ H5.77％ N6.68％ 測定値 63.1％ 5.76％ 6.65％ 次に化合物が同様の方法で製造される： 【表】 【表】 例１で出発物質として使用したメチル３−（４
−クロロ−２−シアノフエニル）−２−メチルプ
ロピオネートは新規である。それはメチル３−
（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチル
プロピオネート132ｇ（0.45モル）、シアン化第一
銅61.5ｇ（0.68モル）、ピリジン51mlおよびベン
ゾニトリル１mlの混合物を撹拌しながら220度Ｃ
で加熱することによつて得ることができる。つい
で反応混合物をトルエンに数回取り、活性炭上で
過し、そして液を蒸発乾固する。最後に得ら
れた油状残渣を蒸留により精製する。沸点116−
120度Ｃ／0.6mmHg。メチル３−（４−クロロ−２
−シアノフエニル）−２−メチル−プロピオネー
ト78.4ｇ（理論量の73％）が得られる。 元素分析値 C12H12ClNO2（分子量237.7）とし
て 計算値 C60.7％ H5.05％ 測定値 60.7％ 5.03％ ゲル浸透（gel permeation）クロマトグラフイ
（GPC）による純度：97％ 次に新規化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記工程で出発物質として使用されるメチル３
−（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチ
ルプロピオネートもまた新規である。それは３−
（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチル
プロピオン酸をベンゼン溶液中でチオニルクロラ
イドと撹拌しながら還流温度で反応させ、かく形
成した酸クロライドをついでベンゼン溶液中でメ
タノールと反応させることによつて得られる。溶
媒を真空中で除去した後、残留油を蒸留によつて
精製する。沸点116−118度Ｃ／0.1mmHg。収率：
メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフエニル）−
２−メチルプロピオネートの理論量の60％。 元素分析値 C11H12BrClO2（分子量291.5）とし
て 計算値：C45.3％ H4.14％ 測定値： 45.5％ 4.0 ％ GPC純度：98％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記工程で出発物質として使用される３−（２
−ブロモ−４−クロロフエニル）−２−メチルプ
ロピオン酸もまた新規である。それはジエチル
（２−ブロモ−４−クロロベンゼン）メチル−マ
ロネートを水アルコール性溶液中の水酸化カリウ
ムで還流温度においてケン化し、ついで形成した
ジ酸を165度Ｃに加熱することにより脱炭酸させ
ることによつて得られる。全工程収率は、油の形
におけるものである３−（２−ブロモ−４−クロ
ロフエニル）−２−メチルプロピオン酸の論理量
の79％である。 元素分析値 C10H10BrClO2（分子量277.5）とし
て 計算値：C43.3％ H3.60％ 測定値： 42.9％ 3.40％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記表の最後から２番目の化合物（R4、
R7、R8＝Ｈ、R5＝CH3）は文献中に記載されてい
る〔クレイン（J.Klein）等、J.Org.Chem.22
（1957）、1019−21、参照〕。 上記工程で出発物質として使用されるジエチル
（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチル−マ
ロネートもまた新規である。２−ブロモ−４−ク
ロロベンジル ブロマイドをジエチル メチル−
マロネートのナトリウム塩のエタノール溶液に撹
拌しつつゆつくり加えることによつて製造され
る。反応は氷浴中で冷却しながら行ない、そして
還流下に３時間加熱することによつて完了させ
る。液体が得られ、それを真空中蒸留により精製
する、沸点135−145度Ｃ／0.15mmHg。収率：ジ
エチル（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチ
ル−マロネートの理論量の57％。 元素分析値 C15H18BrClO4（分子量377.6）とし
て 計算値：C47.7％ H4.77％ 測定値： 48.0％ 4.50％ GPC純度：99％ 次の化合物が同様の方法で製造される： 【表】 上記表の最後から２番目の化合物（R4、
R7、R8＝Ｈ、R5＝CH3）は文献中に記載されてい
る〔J.Klein等、J.Org.Chem.22、（1957）、1019
−27、参照〕。 上記工程で使用される２−ブロモ−４−クロロ
ベンジルブロマイドはドイツ公開特許第1944335
号中に記載されている。それは僅かに過剰量の臭
素を２−ブロモ−４−クロロトルエンに紫外線照
射下に160度Ｃで滴下することによつて得られ
る。液体の形における２−ブロモ−４−クロロベ
ンジル ブロマイドが真空中蒸留により単離され
る。沸点142−144度Ｃ／12mmHg。収率：理論量
の55％。 ２つの次の化合物が同様の方法で製造される。
第１のものは文献中に記載されており〔スプニフ
スキー（J.V.Supniewski等、J.Am.Chem.Soc.
48、（1926）、516、参照〕、他方第２のものは新規
である： −２−ブロモベンジルブロマイド。沸点121−123
度Ｃ／12mmHg。収率：理論量の63％ −２−ブロモ−５−クロロベンジルブロマイド。
沸点154度Ｃ／12mmHg。融点67−68度Ｃ（ヘキ
サンから再結晶の後）。収率：理論量の41％。 ベンゼン環がメトキシ基を含有しているとき、
ブロム化は、ベンゾイルパーオキサイドの存在
下、Ｎ−ブロモサクシンイミドを使用して、四塩
化炭素中還流下に行なわれる。たとえば、２−ブ
ロモ−５−メトキシトルエンから出発して固体生
成物が得られ、それはシクロヘキサンから再結晶
により精製できる。沸点87−89度Ｃ。収率は２−
ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイドの理論
量の59％である。この化合物は文献中に記載され
ている〔ブレスロウ（R.Breslow）等、J.Am.
Chem.Soc.90（1968）4051−55〕。 元素分析値 C8H8Br2O（分子量280.0）として 計算値：C34.3％ H2.85％ Br57.1％ 測定値： 34.4％ 2.90％ 57.2％ 上記２−ブロモ−ベンジルブロマイド類の代り
に使用される１−ブロモ−２−（１−ブロモエチ
ル）−ベンゼンは、メチル基がR5として導入され
るとき（表の最後の２つの化合物を見よ）、ま
た新規化合物である。それはピリジンの存在にお
ける三臭化リンとｏ−ブロモ−α−メチルベンジ
ルアルコールとの反応によつて製造される。反応
は乾燥ベンゼン中において、氷浴中冷却しなが
ら、激しく撹拌した反応媒質中にアルコールをゆ
つくり添加することによつて行なわれる。有機層
を分離し、乾燥しそして真空中で蒸留した後、１
−ブロモ−２−（１−ブロモエチル−ベンゼンが
液体として理論量の75％の収率で得られる。沸点
124度Ｃ／12mmHg。 例 ２〔(b)法〕 ８−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン 乾燥メタノール１中のメチル トランス−２
−シアノ−４−メチル−シンナメート27ｇ（0.13
モル）の溶液を２容オートクレーブ中に導入す
る。Ｗ−５ラネーニツケル約５ｇを加え、そして
混合物を水素圧（初期圧力3.5バール）下に17時
間撹拌する。反応混合物を過し、触媒をクロロ
ホルムで洗滌し、そして溶媒を真空中で除去す
る。得られた赤色残渣を２−プロパノール約20ml
で洗滌し、ついで熱２−プロパノールに取り、そ
の後溶液を活性炭上で脱色する。再結晶の後、８
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オン12.4ｇ（理論量
の53％）が得られる、融点174−175度Ｃ。 元素分析値 C11H13NO（分子量175.1）として 計算値：C75.4％ H7.43％ N7.99％ 測定値： 75.4％ 7.51％ 8.02％ 例２において出発物質として使用されるメチル
トランス−２−シアノ−４−メチル−シンナメー
トは新規化合物である。それはメチル トランス
−２−ブロモ−４−メチル−シンナメート60ｇ
（0.23モル）、シアン化第一銅31.7ｇ（0.35モル）、
ピリジン27mlおよびベンゾニトリル0.5mlの混合
物を、撹拌しつつ220度Ｃで１時間加熱すること
によつて得ることができる。反応混合物をトルエ
ンに取り、活性炭上で過し、ついで蒸発乾固す
る。同系列の操作をジエチルエーテルで行なう。
残留固体のメタノールからの再結晶の後、結晶性
固体のメチル トランス−２−シアノ−４−メチ
ル−シンナメート27.3ｇ（理論量の58％）が得ら
れる、融点95−96度Ｃ。 元素分析値 C12H11NO2（分子量201.2）として 計算値：C71.6％ H5.51％ N6.95％ 測定値： 70.9％ 5.42％ 7.09％ 上記工程で出発物質として使用されるメチル
トランス−２−ブロモ−４−メチル−シンナメー
トもまた新規化合物である。それはトランス−２
−ブロモ−４−メチル−桂皮酸をチオニルクロラ
イドと、ベンゼン溶液中、還流温度において撹拌
しつつ反応させて対応の酸クロライドを得、それ
をついでベンゼン溶液中メタノールと反応させる
ことにより製造される。反応混合物を蒸発乾固し
て、固体のメチル トランス−２−ブロモ−４−
メチル−シンナメートが理論量の99％の収率で得
られる。融点70度Ｃ。 元素分析値 C11H11BrO2（分子量255.1）として 計算値：C51.8％ H4.31％ 測定値： 51.8％ 4.28％ 上記工程で使用される２−ブロモ−４−メチル
−は桂皮酸はムナバーリ（S.Munavalli）および
ウリソン（G.Ourisson）〔ブレタン、ソシエテ、
シミー、ド、フランス（Bull.Soc.Chim.
France）、1964、3103−12）によつて記載され、
そして彼等によつて記載された方法で製造でき
る。この化合物の1H NMRスペクトルはそれがト
ランス配置（DMSO−d6）−CHA＝CHB−
COOCH3系：δA＝7.90、δB＝6.56、ＪAB＝
16H2；δ＝2.33（３、Ｓ、アリールCH3）を有す
ることを示す。 例 ３〔(c)法〕 ５−フエニル−１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン ニトロベンゼン300ml中のＮ−ヒドロキシメチ
ル−３・３−ジフエニル−プロピオンアミド7.7
％（0.030モル）の溶液に塩化アルミニウム8.7ｇ
（0.065モル）を加える。反応混合物を撹拌しつつ
100度Ｃで６時間加熱し、ついで冷却し、そして
濃塩酸５mlを含有する水１中に注入する。ニト
ロベンゼンを水蒸気蒸留により除去し、そして残
渣をクロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、ついで蒸発乾固する。残
留固体をシリカカラム上溶出溶媒としてベンゼン
とエタノール（85：15v／ｖ）の混合物を使用す
るクロマトグラフイにより精製し、ついで２−プ
ロパノールから再結晶する。５−フエニル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン2.4ｇ（理論量の34％）が得ら
れる、融点182−183度Ｃ。 元素分析値 C16H15NO（分子量237.3）として 計算値：C81.0％ H6.37％ N5.90％ 測定値： 81.0％ 6.37％ 5.86％ 例３で出発物質として使用されるＮ−ヒドロキ
シメチル−３・３−ジフエニル−プロピオンアミ
ドは新規化合物である。それは過剰のパラホルム
アルデヒドおよび３・３−ジフエニルプロピオン
アミドを、四塩化炭素中、ナトリウムエトキサイ
ドの存在において、還流温度で反応させることに
よつて得られる。還流加熱を２ないし３時間維持
し、ついで反応混合物を蒸発乾固する。得られた
固体Ｎ−ヒドロキシメチル−３・３−ジフエニル
−プロピオンアミドを酢酸エチルから再結晶す
る。融点149−151度Ｃ。収率は理論量の64％であ
る。 元素分析値 C16H17NO2（分子量255.3）として 計算値：C75.3％ H6.71％ N5.49％ 測定値： 75.1％ 6.54％ 5.53％ ３・３−ジフエニルプロピオンアミドは公知化
合物であり；その製造および物理的性質は文献中
に記載されている。 例 ４〔(d)法〕 ７−メトキシ−１−フエニル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン 170度Ｃで加熱することにより均一とした五酸
化リン73ｇおよび85％リン酸43.5mlの混合物に、
氷酢酸104ml中の３−（３−メトキシフエニル）プ
ロピオンアミド9.0ｇ（0.05モル）およびベンズ
アルデヒド5.9ｇ（0.055モル）の溶液を室温で加
える。窒素雰囲気下の撹拌を３日間維持し、つい
で反応混合物を水１中に注入し；沈澱が生成
し、それを過し、水で中性まで洗滌し、そして
乾燥する。クロマトグラフイにより分離しそして
エタノールから再結晶した後、純７−メトキシ−
１−フエニル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン1.5ｇ（理論
量の11％）が得られる、融点185−186度Ｃ。 元素分析値 C17H17NO2（分子量267.3）として 計算値：C76.4％ H6.41％ N5.24％ 測定値： 76.4％ 6.38％ 5.26％ 文献に既に記載されているこの製造に使用され
るアミドは、公知の対応のカルボン酸から公知方
法によつて合成できる。 例 ５〔(e)法〕 ２・８−ジメチル−１・２・４・５−テトラヒ
ドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン ナトリウムヒドリド0.023モルを、ジメチルホ
ルムアミド60ml中の８−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン2.0ｇ（0.011モル）の溶液に撹拌しながら
ゆつくり加え、ついで80度Ｃで80分間加熱する。
反応混合物を氷浴中で冷却し、そしてヨウ化メチ
ル6.5ｇ（0.046モル）を滴下し、添加の速度は添
加が完了したときに反応混合物の温度が約10度Ｃ
に維持されるように調節し、温度を60度Ｃまでゆ
つくり上昇させ、ついでこの水準に３時間維持す
る。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そして固
体の残渣をクロロホルムで抽出する。有機溶液を
水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、ついで真空中で蒸発乾固する。固体
の残渣をジイソプロピルエーテルに取り、活性炭
上で過し、そしてジイソプロピルエーテルから
再結晶する。２・８−ジメチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンが理論量の55％の収率で得られる。 融点75−76度Ｃ。 元素分析値 C12H15NO（分子量189.2）として 計算値：C76.2％ H7.99％ N7.40％ 測定値： 76.1％ 8.00％ 7.32％ もしもヨウ化メチルを臭化ペンチルに置換する
ならば、８−メチル−２−ペンチル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オンが同じ方法で理論量の67％の収率で
得られる。融点95−97度Ｃ（ジイソプロピルエー
テルから再結晶の後）。 元素分析値 C16H23NO2（分子量245.4）として 計算値：C78.3％ H9.44％ N5.70％ 測定値： 78.2％ 9.43％ 5.69％ 次の表、、およびXIに示す化合物は同様
の方法で製造される：使用したR2−ハライドを
各場合について示す： 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 例 ６〔(e)法〕 ８−クロロ−２−（エトキシアセチル）−４−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オン ナトリウムヒドリド0.018モルを、ジメチルホ
ルムアミド60ml中の８−クロロ−４−メチル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オン3.4ｇ（0.016モル）の溶液
に撹拌しながらゆつくり加える。反応混合物を80
度Ｃに15分間加熱し、ついで氷浴中で冷却する。
冷却しながら、エトキシアセチルクロライド2.2
ｇ（0.018モル）を滴下し、ついで反応混合物を
徐々に80度Ｃの温度にもつて行き、そしてこの温
度で３時間維持する。反応混合物をついで冷却
し、真空中で蒸発乾固し、そして残渣をクロロホ
ルムで抽出する。有機溶液を水で２回洗滌し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、ついで真
空中で蒸発乾固する。残留固体をシリカカラム上
溶出溶媒としてベンゼン／エタノール（９：
1v／ｖ）の混合物を使用するクロマトグラフイ
により精製し、そしてそれをついで２−プロパノ
ールから再結晶する。８−クロロ−２−（エトキ
シアセチル）−４−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン2.5ｇ（理論量の52％）が得られる。融点123−
124度Ｃ。 元素分析値 C15H18ClNO3（分子量295.5）とし
て 計算値：C61.0％ H6.14％ N4.74％ 測定値： 61.0％ 6.10％ 4.71％ 次の表XIIに示す化合物が同様の方法で製造され
る： 【表】 例 ７〔(f)法〕 ２−カルバモイルメチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン アンモニアガスを、メタノール250ml中の２−
エトキシカルボニルメチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン2.3ｇ（0.0093モル）の溶液に、氷浴中で冷却
しながら吹き込む。飽和に達したとき、反応混合
物を室温にもつて行き、そして２日間放置する。
それをついで過し、そして溶媒を真空中で除去
する。固体の残渣をエタノールから再結晶して、
２−カルバモイルメチル−１・２・４・５−テト
ラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
を理論量の64％の収率で得る。融点156−158度
Ｃ。 元素分析値 C12H14N2O2（分子量218.2）として 計算値：C66.0％ H6.47％ N12.8％ 測定値： 66.0％ 6.60％ 13.0％ 例 ８〔(g)法〕 ８−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン 20％硫酸150mlを、ジクロメタン50ml中の８−
クロロ−４−メチル−２−〔２−（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル〕−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン2.9ｇ（0.0086モル）の溶液に
激しく撹拌しながら加える。添加が完了したと
き、撹拌を室温で２日間継続する。傾斜の後、有
機層を水で中性まで洗滌し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ついで真空中で蒸発乾固する。固体
残渣をシリカカラム上クロマトグラフイしついで
メタノールから再結晶することによつて精製す
る。８−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オンが理論量の
10％の収率で得られる。融点139−140度Ｃ。 元素分析値 C13H16ClNO2（分子量253.7）とし
て 計算値：C61.5％ H6.35％ N5.51％ 測定値： 61.5％ 6.40％ 5.47％ 例 ９〔(h)法〕 ２−（２−シアノエチル）−５−メチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズ
アゼピン−３−オン ピリジン10ml中の５−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン６ｇ（0.034モル）およびトリトン
（Triton）Ｂ（ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキサイド）４滴の混合物に、ピリジン2.5
ml中に溶かしたアクリロニトリル２ｇ（0.038モ
ル）を滴下する。反応混合物を80度Ｃに２時間加
熱し、ついで氷水に注入する。それを塩酸でPH４
に酸性化し、そしてクロロホルムで抽出する。有
機層を水で中性まで洗滌し、ついで無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。それを過し、そして溶媒
を真空中で蒸発する。シロツプ状の２−（２−シ
アノエチル）−５−メチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン８ｇ（ほぼ理論的収率）が得られる。 元素分析値 C4H16N2O（分子量228.3）として 計算値：C73.6％ H7.02％ N12.3％ 測定値： 73.6％ 7.10％ 12.2％ 次に表に示す化合物が同様の方法で製造さ
れる： 【表】 例 10〔(i)法〕 ２−（３−アセトアミドプロピル）−５−メチル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン 無水酢酸220ml中の２−（２−シアノエチル）−
５−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン８ｇ（0.034
モル）の溶液を２容オートクレーブに導入し、
無水酢酸ナトリウム12ｇおよび無水酢酸20mlで２
回洗滌したＷ−５ラネーニツケル約５ｇをそれに
加える。反応混合物を50度Ｃの温度にもつて行
き、ついで水素圧（初期圧3.5バール）下に４時
間撹拌する。反応混合物を過し、触媒を小量の
無水酢酸で洗滌し、そして溶媒を真空中で蒸発す
る。残留油を水に懸濁し、そして混合物のPHを水
酸化ナトリウム水溶液の添加により８に調節す
る。それをクロロホルムで抽出し、そして有機層
を水で洗滌し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾
燥する。過および真空中溶媒の蒸発の後に得ら
れるシロツプをシリカカラム上のクロマトグラフ
イにより精製する。シロツプ状２−（３−アセト
アミドプロピル）−５−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン７ｇ（理論量の74％）が得られる。 元素分析値 C16H22N2O2（分子量274.4）として 計算値：C70.0％ H8.08％ N10.2％ 測定値： 70.1％ 8.10％ 10.1％ 例 11〔(j)法〕 ２−（２−カルバモイルエチル）−４−メチル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン 35％塩酸５ml中の２−（２−シアノエチル）−４
−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オン2.1ｇ（0.0092
モル）の溶液を撹拌しながら40度Ｃで30分間加熱
する。反応混合物を水30mlに注入し、そして激し
く撹拌しつつPHを炭酸ナトリウムの添加により９
に調節する。形成した沈澱を水で洗滌し、乾燥
し、ついでジイソプロピルエーテルから再結晶す
る。２−（２−カルバモイルエチル）−４−メチル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン1.5ｇ（理論量の66％）
が得られる。融点168−169度Ｃ。 元素分析値 C14H18N2O2（分子量246.3）として 計算値：C68.3％ H7.36％ N11.4％ 測定値： 68.0％ 7.54％ 10.8％ 例 12〔(k)法〕 シス−４・５−ジメチル−２−ヒドロキシメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オン 92％エタノール50ml中のシス−４・５−ジメチ
ル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−
ベンズアゼピン−３−オン5.7ｇ（0.030モル）、
35％ホルムアルデヒド水溶液９ml（0.09モル）お
よび水酸化ナトリウム0.05ｇの溶液を撹拌しなが
ら80度Ｃで５時間加熱する。反応混合物を冷却
し、そして溶媒を真空中で蒸発する。得られた油
をクロロホルムに取り、水で数回洗滌し、ついで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中溶媒の
蒸発の後、残留シロツプをジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶により精製する。シス−４・５−
ジメチル−２−ヒドロキシメチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン４ｇ（理論量の61％）が得られる。融点
91−92度Ｃ。 元素分析値 C13H17NO2（分子量219.3）として 計算値：C71.2％ H7.81％ N6.39％ 測定値： 72.4％ 7.56％ 6.44％ 同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オンが理論量の40％の収率で得られ
る。融点109−110度Ｃ（２−プロパノールから再
結晶の後）。 元素分析値 C11H13NO2（分子量191.2）として 計算値：C69.1％ H6.85％ N7.32％ 測定値： 69.6％ 6.90％ 7.37％ 同様の方法で、２−ヒドロキシメチル−４−メ
チル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オンが理論量の34％の収
率で得られる。融点114−116度Ｃ（アセトンから
再結晶の後）。 元素分析値 C12H15NO2（分子量205.3）として 計算値 C70.2％ H7.36％ N6.82％ 測定値 70.5％ 7.34％ 6.80％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 〔式中、R1は水素原子またはフエニル基であり、 R2は水素原子、直鎖または分枝鎖のアルキル
基、炭素原子３〜６個を有するアルケニル基、炭
素原子１〜４個を有するアシル基、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノ
アルキル、アルコキシアセチル、カルバモイルア
ルキル、アセトアミドアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキルまたは（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イルオキシ）アルキル基であり、その
アルキルおよびアルコキシ基は、アルキル基が炭
素原子２〜５個を有するアセトアミドアルキル基
の場合を除いて炭素原子１〜５個を有し、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基であり、 基R1〜R8の少なくとも１つは水素以外のもの
である〕を有する１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン。 ２ ２−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンである特
許請求の範囲第１項の化合物。 ３ ２−カルバモイルメチル−１・２・４・５−
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ ５−フエニル−１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンである
特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ ７−メトキシ−２−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ ４−メチル−２−ペンチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ ８−メチル−１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンである特
許請求の範囲第１項の化合物。 ８ ２・４−ジメチル−１・２・４・５−テトラ
ヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ ２−イソブチル−４−メチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １０ ７−クロロ−２−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ ８−クロロ−２−メチル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １２ ８−メチル−２−ペンチル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。 １３ 次式 〔式中R1およびR2は両方ともに水素原子であり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基であり、 基R1〜R8の少なくとも１つは水素以外のもの
である〕を有する１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンの製造方
法であつて、次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記に示した意味
を有し、これらの基の少なくとも１つは水素以外
のものであり、そしてAlkは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基である〕のアルキル２−R4−
３−R5−３−（４−R8−５−R7−２−シアノフエ
ニル）プロピオネートを接触還元することからな
る方法。 １４ 次式 〔式中R1およびR2は両方ともに水素原子であり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基であり、 基R1〜R8の少なくとも１つは水素以外のもの
である〕を有する１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンの製造方
法であつて、次式 〔式中、R4、R5、R7およびR8は上記に示した意味
を有し、これらの基の少なくとも１つは水素以外
のものであり、そしてAlkは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基である〕のアルキル２−R4−
３−R5−３−（４−R8−５−R7−２−シアノフエ
ニル）プロペノエートを接触還元することからな
る方法。 １５ 次式 〔式中R1、R2、R7およびR8はそれぞれ水素原子で
あり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 基R1〜R8の少なくとも１つは水素以外のもの
である〕を有する１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンの製造方
法であつて、次式 〔式中、R4およびR5は上記に示した意味を有し、
これらの基の少なくとも１つは水素以外のもので
ある〕の２−R4−３−R5−Ｎ−ヒドロキシメチ
ル−３−フエニルプロピオンアミドを塩化アルミ
ニウムと反応させることからなる方法。 １６ 次式 〔式中、R1は水素原子またはフエニル基であり、 R2は直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原
子３〜６個を有するアルケニル基、炭素原子１〜
４個を有するアシル基、アルコキシアルキル、モ
ノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル、シアノアルキル、アルコキシアセチル、
アルコキシカルボニルアルキルまたは（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）アルキル
基であり、そのアルキルおよびアルコキシ基は炭
素原子１〜５個を有し、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基である〕を有す
る１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オンの製造方法であつて、次
式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記に示した
意味を有し、そしてMeはアルカリ金属原子であ
る〕の１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オンのアルカリ金属誘導
体を式R2−Hal〔式中、R2は上記に示した意味を
有し、そしてHalはハロゲン原子である〕のR2ハ
ライドと反応させることからなる方法。 １７ 次式 〔式中、R1は水素原子またはフエニル基であり、 R2は炭素原子１〜５個を有するアルキル基ま
たはカルバモイルアルキル基であり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子、炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基またはフエニル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルコキシ基であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基である〕を有す
る１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オンの製造方法であつて、次
式 〔式中、R1、R4、R5、R7およびR8は上記に示した
意味を有し、alkは炭素原子１〜５個を有するア
ルキレン基を示し、そしてAlk′は炭素原子１〜５
個を有するアルキル基を示す〕の２−アルコキシ
カルボニルアルキル−１・２・４・５−テトラヒ
ドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンをア
ンモニアと反応させることからなる方法。 １８ 有効量の次式 〔式中、R1は水素原子であり、 R2は水素原子または炭素原子１〜５個を有す
るアルキル基あるいはアルキル基が炭素原子１〜
５個を有するカルバモイルアルキル基であり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R5は水素原子またはフエニル基であり、 R7は水素原子、あるいは炭素原子１〜４個を
有するアルコキシ基であり、 R8は水素原子、あるいは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基であり、 基R1〜R8の少なくとも１つは水素原子以外の
ものである〕を有する１・２・４・５−テトラヒ
ドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンを、
医薬として許容される固体または液体の担体と混
合して含有する記憶障害の予防および治療医薬組
成物。 １９ 有効量の次式 〔式中、R1およびR5は両方ともに水素原子であ
り、 R2は炭素原子１〜５個を有するアルキル基で
あり、 R4は水素原子または炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、 R7は水素またはハロゲン原子であり、 R8は水素またはハロゲン原子、あるいは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基である〕を有す
る１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オンを、医薬として許容され
る固体または液体の担体と混合して含有する酸素
供給欠乏による脳血管系または心臓血管系損傷の
予防および治療医薬組成物。
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