CH657848A5 - 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend. - Google Patents
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- CH657848A5 CH657848A5 CH5162/83A CH516283A CH657848A5 CH 657848 A5 CH657848 A5 CH 657848A5 CH 5162/83 A CH5162/83 A CH 5162/83A CH 516283 A CH516283 A CH 516283A CH 657848 A5 CH657848 A5 CH 657848A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,3-Dialkyl- und 3,3-Alkylen-indolinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, phar-45 mazeutische Präparate, welche diese Derivate enthalten, sowie diese Derivate als Pharmazeutika.
Besonders betrifft die vorliegende Erfindung 3,3-Dialkyl-und 3,3-Alkylen-indoline, welche in den Stellungen 1 und 2 unsubstituiert und in den Stellungen 4 oder 6 durch eine gege-50 benenfalls verätherte Hydroxygruppe oder in den Stellungen 5 oder 7 durch eine verätherte Hydroxygruppe substituiert sind, sowie die physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester dieser Verbindungen in freier Form oder als Säureadditionssalze.
55 Im Falle der erfindungsgemässen 3,3-Alkylen-indoline bildet der Alkylenrest mit dem C-Atomin Stellung 3 einen Cycloalkanring. Solche Cycloalkanringe können 3 oder mehr, z.B. 3 bis 6 C-Atome im Ring enthalten. In der vorliegenden Erfindung sind jedoch 3,3-Alkylen-indoline, worin 60 die Alkylengruppe einen Cyclopropanring mit dem C-Atom in Stellung 3 bildet, z.B. solche Verbindungen, worin 3,3-Al-kylen für 3,3-Äthylen steht, weniger bevorzugt.
Alkyl- und Alkylengruppen in Stellung 3 können geradkettig oder verzweigt sein.
65 Der Benzolring der erfindungsgemässen Indoline kann ge-wünschtenfalls weitere Substituenten, z.B. Alkylreste, tragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders Indoline der Formel I
3
657848
(I)
worin
R] und R2 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen für (CH2)n stehen, wobei n 2 bis 5 ist
R3für a) Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in den Stellungen 4 oder 6, oder b) Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in den Stellungen 5 oder 7, und
R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen stehen, sowie ihre physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester, in freier Form oder als Säureadditionssalze.
In der Formel I sind für die Substituenten die nachstehenden Bedeutungen sowie deren Kombinationen bevorzugt:
1) Ri und R2 sind unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen (CH2)n, worin n 3 bis 5 bedeutet. Besonders bevorzugt sind Ri und R2 unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen. Meist bevorzugt sind R( und R2 beide Methyl.
2) R3 ist a) Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, besonders Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy, ganz besonders Äthoxy, in Stellung 4 oder 6, oder b) Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, besonders Äthoxy, in Stellung 5 oder 7.
3) R4 ist Wasserstoff.
Vorzugsweise steht R3 in Stellung 5 oder 6.
Eine erfindungsgemässe Verbindungsgruppe umfasst Indoline der Formel I wie oben definiert, worin R3 Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 5 bedeutet, in freier Form oder als Säureadditionssalze. Eine weitere erfindungsgemässe Verbindungsgruppe umfasst Indoline der Formel I, wie oben definiert, worin R3 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 6 bedeutet, in freier Form oder als Säureadditionssalze.
Falls R] und R2 in der Formel I unterschiedliche Alkyl-gruppen darstellen, können die erfindungsgemässen Indoline als Racemate oder auch in optisch aktiver Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die einzelnen iso-merischen Formen als auch ihre Mischungen. Die vorliegende Erfindung umfasst die physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester der erfindungsgemässen Indoline mit einer Hydroxygruppe in Stellung 4 oder 6, z.B. die Indoline der Formel I, worin R3 für Hydroxy steht. Unter physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester sind solche Ester zu verstehen, welche unter physiologischen Bedingungen hydro-lysierbar sind und wobei Säuren entstehen, die selber physiologisch verträglich sind, d.h. welche nicht toxisch sind bei den gewünschten Dosen. Solche Ester umfassen Ester mit Mono-oder Dicarbonsäuren, besonders mit Carbonsäuren mit 2 bis 5 C-Atomen.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylenin-doline oder ihrer physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester in freier Form oder als Säureadditionssalze. Dieses Verfahren umfasst die Reduktion der entsprechenden 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylen-2-oxo-indoline in freier oder N-geschützter Form und im letzten Fall die Entfernung der
N-Schutzgruppe und weiter gewünschtenfalls die Umsetzung eines so erhaltenen 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylenindolins in ein anderes 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylenindolin wie oben definiert und/oder die Acylierung eines erhaltenen 3,3-Dialkyl-s oder 3,3-Alkylenindolins enthaltend eine Hydroxygruppe in Stellung 4 oder 6 mit einer geeigneten Säure zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters davon und die Gewinnung des Indolins oder seines Esters in freier Form oder als Säureadditionssalz.
io In einer spezifischen Ausführung des o.e. Verfahrens betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Indoline der Formel I, wie oben definiert, oder ihrer physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester, in freier Form oder als Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, 15 dass man 2-Oxo-indoline der Formel II
R,
R,
20
(Ii)
R,
i
7
worin R], R2, R3 und R4 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht, reduziert, aus einem so erhaltenen Indolin, worin Z für eine Schutzgruppe steht, diese Schutzgruppe ent-30 fernt und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Indolin der Formel I, worin R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen steht, unter intermediärem Schutz des N-Atoms zu einem Indolin der Formel I, worin R3 für eine andere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen steht, transalkyliert oder ein so erhaltenes Indolin 35 der Formel I, worin R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen (in Stellung 4 oder 6) steht, einer Ätherspaltung unterwirft zur Erhaltung des entsprechenden Indolins, worin R3 für Hydroxy steht und/oder ein so erhaltenes Indolin der Formel I, worin R3 für Hydroxy (in Stellung 4 oder 6) steht, unter inter-40 mediärem Schutz des N-Atoms acyliert zur Erhaltung eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters davon und das Indolin oder seine Ester in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.
Das o.e. Verfahren kann nach an sich bekannten Metho-45 den durchgeführt werden. So können für die Reduktion, z.B. die Reduktion der 2-Oxo-indoline der Formel II, Reduktionsmittel, welche üblich sind bei der Umwandlung einer Amid- zu einer Aminogruppe, verwendet werden. Besonders geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride wie LiAlH4, 50 B2H6 oder A1H3. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Tetrahy-drofuran, durchgeführt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und gehören ebenfalls zur Erfindung.
Wenn Z in der Formel II eine Schutzgruppe darstellt und während der Reduktion behalten bleibt, oder wenn ursprünglich erhaltene Indoline der Formel I unter intermediärem Schutz des N-Atoms nachträglich acyliert oder transalkyliert werden, erhält man Zwischenprodukte der Formel III
55
60
65
R
1
(III)
N-"
V
y
657 848 4
worin Ri, R2 und R4 die für die Formel I angegebenen Bedeu- Transalkylierung z.B. der Indoline der Formel I, worin R3 tungen haben, R5 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 C- für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen steht, kann z.B. durch Atomen und Z' für eine Schutzgruppe stehen. Diese Verbin- Ätherspaltung wie vorher beschrieben und nachträgliche Al-dungen sind ebenfalls neu und gehören zur Erfindung. kylierung z.B. durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylha-
Eine geeignete Schutzgruppe zur Verwendung in der Re- 5 logenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen, duktionsstufe, z.B. als Z in Formel II, ist beispielsweise die Bei der Transalkylierung wird das N-Atom auch intermediär Benzylgruppe. Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung bei geschützt, z.B. durch Schutz des N-Atoms vor der Ätherspal-der Transalkylierung oder Acylierung der ursprünglich erhal- tung und Entfernung der N-Schutzgruppe nach der Alkylie-tenen Indoline, z.B. der Formel I, sind für die Transalkylie- rung. Die Transalkylierung kann wie erwähnt durchgeführt rung Acylgruppen (besonders Acetyl) und für die Transalky- 10 werden mit Indolinen der Formel I, worin R3 für Alkoxy mit lierung oder Acylierung die Benzylgruppe. 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 4,5,6 oder 7 steht, über Zwi-
Die Entfernung der Schutzgruppe kann nach an sich be- schenprodukte der Formel III, worin R5 als Hydroxy sowohl kannten Methoden erfolgen, z.B. durch Hydrolyse oder Hy- in den Stellungen 5 oder 7 als auch in den Stellungen 4 oder 6 drogenolyse. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem stehen kann.
Milieu vorgenommen werden, vorzugsweise in einem wässrig- 15
alkoholischen Lösungsmittelgemisch wie H20/CH30H oder Die Indoline der Formel I und ihre Ester können als freie
H20/C2H5-0H unter Rückfluss. Die Hydrogenolyse, z.B. der Basen oder als Säureadditionssalze erhalten werden und die Benzylgruppe, wird vorzugsweise mittels Pd/C als Katalysa- erhaltenen freien Basen können in ihre Säureadditionssalze tor in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditions-Methanol, bei 20-60 °C unter Normal- oder Überdruck an 20 salze für pharmazeutische Anwendung sind sowohl die phar-H2 durchgeführt. mazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorgani-
Die Ätherspaltung der Verbindungen der Formel I, worin sehen Säuren, wie HCl oder HBr, als auch mit organischen R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 4 oder 6 steht, Säuren wie Maleinsäure.
kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispiels- Die optisch aktiven Isomere der erfindungsgemässen In weise mit Bortrihalogeniden, vorzugsweise BBr3, oder mit 25 doline, z.B. der Indoline der Formel I, worin R> und R2 unter-HBr durchgeführt werden. Die Ätherspaltung verläuft am be- schiedliche Bedeutungen haben, können nach an sich bekann-sten bei der Verwendung von Verbindungen der Formel I, ten Methoden erhalten werden, z.B. durch Racematspaltung worin R3 für 4- oder 6-Methoxy steht. oder ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen.
Die Acylierung, z.B. der Verbindungen der Formel I,
worin R3 für Hydroxy steht zur Gewinnung von physiolo- 30 Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin R3 für Algisch hydrolysierbaren und verträgüchen Estern kann eben- koxy mit 1 bis 6 C-Atomen steht, können nach dem nachfol-falls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch genden Reaktionsschema hergestellt werden. Hierin haben Reaktion mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhy- R,, R2 und R4 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen; drid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebin- R,' ist Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen; R3' ist Alkoxy mit 1 bis 6 denden Mittels oder Köndensationsmittels unter intermedi- 35 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Z', Z" und Z'" sind Schutz-ärem Schutz des N-Atoms, z.B. Schutz des N-Atoms vor der gruppen, wobei Z" vorzugsweise Benzyl und Z'" vorzugs-Acylierung und anschliessend Entfernung der N-Schutz- weise Acyl, besonders Acetyl, bedeuten; «Hai» steht für ein gruppe nach der Acylierung. Halogenatom, besonders Chlor oder Brom.
5
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CH2COCOOC2Hg i—H
(IIA)
(HB)
Die Reaktionsstufen a) bis k) können nach an sich für die Oxindolsynthese bekannten Methoden oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, durchgeführt werden und umfassen folgende Basisverfahren: a) O-Alkylierung, b) Reaktion mit Diäthyloxalat in Gegenwart von t. C4H9OK, c) alkalische Hydrolyse, d) Reaktion mit H202, e) Monoalkylie-rung, f') und f") katalytische Hydrierung und Erhitzen, g') und g") Acylierung, h) photochemische Cyclisierung, i) Dialkylie-rung (auch Einführung des Alkylenrestes, wenn R] und R2 zusammen für diesen Rest stehen), j) Monoalkylierung und k) Entfernung der Schutzgruppe, z.B. durch Hydrolyse oder Hy-drogenolyse. Für die Synthese über Stufe h) kann beispielsweise die in Heterocycles 8,251 (1977) beschriebene Methode verwendet werden.
Falls Verbindungen der Formel IIA oder IIB, worin R] und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben, gewünscht werden, geht die Synthese vorzugsweise über die Stufen e), f") und g").
Ausgangsprodukte der Formel II, worin R3 für Hydroxy in den Stellungen 4 oder 6 steht, können durch Ätherspaltung aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IIA oder so IIB, worin R3' in den Stellungen 4 oder 6 steht, erhalten werden, z.B. nach den oben für die Verbindungen der-Formel I beschriebenen Methoden.
Verbindungen der Formel IIA, worin R3' durch Hydroxy ersetzt ist, können selbstverständlich analog zu Stufe k) in die 55 entsprechenden Verbindungen der Formel IIB umgewandelt werden. Weiter kann, falls R3' in Stellung 4 oder 6 steht, eine Ätherspaltung nach Stufe f') oder f") durchgeführt werden, wobei nach den darauf folgenden Stufen g')/g") und i)/j) Zwischenprodukte der F ormel IV
60
Acyl -
65
(IV)
worin die Acyloxygruppe in Stellung 4 oder 6 steht, erhalten werden. Diese können dann nachträglich zu den 4- oder
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6-Hydroxyanaloga der Verbindungen der Formel IIB hydro-lysiert werden. Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und gehören zur Erfindung.
Da R3' vorzugsweise für Methoxy steht, werden Verbindungen der Formel IIA und IIB, worin R3' für Alkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen steht, vorzugsweise durch Transalkylierung der entsprechenden Methoxyverbindungen (R3' = CH30), wie oben beschrieben, hergestellt.
Ausser den im obigen Reaktionsschema beschriebenen Verfahren können auch weitere, an sich bekannte Oxindol-synthesen verwendet werden. Geeignete alternative Verfahren sind beschrieben in J. Chem. Soc. 1961,2714; J. Org. Chem. 42,1340 (1977) und J. Am. Chem. Soc. 96,5508-5512 (1974).
Ausgangsprodukte für die Herstellung weiterer erfin-dungsgemässer 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylenindoline können analog zu den für die Verbindungen der Formel II beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die o.e. Verfahren. Alle angeführten Teile sind Gewichtsteile. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Die nachfolgenden Abkürzungen werden verwendet:
THF = Tetrahydrofuran
HMPT = Hexanmethylphosphorsäuretriamid
Beispiel 1 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin
Zu einer Suspension von 16,8 g LiAlH4 in 560 ml THF wird unter Rühren unter Stickstoff bei — 5° eine Lösung von 11,8 ml 100%iger Schwefelsäure in 200 ml THF zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch bei gleicher Temperatur gerührt und dann tropfenweise innert 40 Minuten bei 0° mit einer Lösung von 28,0 g 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin-2-on in 200 ml THF versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden das Reaktionsgemisch durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung zersetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in methanolischer 2N-Salzsäure gelöst. Nach dem Einengen und Versetzen mit Äther kristallisiert das Hydrochlorid der Titelverbindung (Smp. 169-170°).
Das als Ausgangsmaterial benutzte 3,3-Dimethyl-5-me-thoxy-indolin-2-on kann wie folgt erhalten werden:
a) l-Acetyl-5-methoxy-indolin-2-on:
Eine Mischung von 120,0 g 5-methoxy-indolin-2-onund 1,21 Essigsäureanhydrid wird während 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen des Gemisches wird der Rückstand bei 0° zwischen wässriger NaHC03-Lö-sung und CH2C12 geschüttelt. Die organische Phase liefert nach dem Trocknen (MgS04) und Eindampfen l-Acetyl-5-methoxy-indolin-2-on (Smp. 139-1:40°, aus Äther).
b) 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin-2-on:
Zu einer Lösung von 6,35 ml Diisopropylamin in 45 ml THF und 7,9 ml HMPT werden unter Rühren unter Stickstoff bei 0° 19,3 ml einer Butyllithiumlösung (2,34 molar in Cyclohexan) zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch bei gleicher Temperatur während 30 Minuten gerührt, auf —78° gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösimg von 3,0 g l-Acetyl-5-methoxy-indolin-2-on in 20 ml THF versetzt. Nach dem Rühren während einer Stunde bei —78° werden bei gleicher Temperatur 2,0 ml Methyljodid zugetropft. Nach dem Entfernen des Kühlbades wird das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen der Raumtemperatur gerührt, mit wässrigen 2N Na OH-Lösung alkalisch gestellt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Nach dem Extrahieren mit Essigester, Eindampfen der organischen Phase im Vakuum und anschliessend im Hochvakuum (zur Entfernung von HMPT) und Kristallisation aus Äther/Petroläther resultiert reines 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin-2-on (Smp. 146-147°), dessen Ausbeute s durch Chromatographie der Mutterlauge an 30 Teilen Kieselgel mittels CH2Cl2/CH3OH (99:1) noch gesteigert werden kann.
Beispiel 2
io 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin:
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt: Smp. des Hydrochlorids = 210-212°
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
15 a) l-Acetyl-5-isopropoxy-indolin-2-on:
Hergestellt aus 5-isopropoxy-indolin-2-on analog zum Beispiel la): als Öl gewonnen.
b) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin-2-on (Ausgangs-20 produkt):
Erhalten ausgehend von der Verbindung der Stufe a) analog zum Beispiel lb): Smp. = 134-135°.-
Das Ausgangsprodukt kann auch aus der Verbindung des Beispiels 1 auf folgendem Wege hergestellt werden:
25
c) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolin-2-on:
Eine Mischung von 25,9 g 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indo-lin-2-on und 125 ml wässriger 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abküh-30 len wird das Gemisch mit NaOH- und Soda-Lösung auf pH 8 gestellt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase und Kristallisation aus Methanol/ Äther erhält man die Titelverbindung (Smp. 254-255°).
35 d) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin-2-on:
Eine Mischung von 5,0 g der Verbindung der Stufe c), 23,4 g K2C03,16,9 ml Isopropyljodid und 150 ml Aceton wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abfiltrieren, Eindampfen, Chromatographieren (20 Teile Kiesel-40 gel, CH2C12-1% CHjOH) und Kristallisieren aus CH2C12/ Hexan resultiert die Titelverbindung (Smp. 134-135°).
45 Beispiel 3
3,3-Dimethyl-5-äthoxy-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt. Smp. für das Hydrochlorid = 178-179 °C nach Sublimation bei 120°/0,005 mm.
50 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) 1 -Acetyl-5-äthoxy-indolin-2-on:
Erhalten aus 5-äthoxy-indolin-2-on analog zum Beispiel la): Smp. = 101-103°.
55
b) 3,3-Dimethyl-5-äthoxy-indoIin-2-on (Ausgangsprodukt): Hergestellt aus der Verbindung der Stufe a) analog zum
Beispiel lb): Smp. = 162-163°.
Das Ausgangsprodukt kann auch aus der Verbindung des 60 Beispiels 2c) analog zum Verfahren des Beispiels 2d) hergestellt werden.
Beispiel 4
5-Methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin:
Die Verbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt. Man gewinnt das Hydrochlorid als amorphes Produkt. Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on wird wie folgt hergestellt:
65
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a) 3-(5-Methoxy-3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxo-propion-säure:
Zu einer Suspension von 2,47 g Kalium-tert.-butylat in 12 ml Oxalsäurediäthylester wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,0 g 4-Methoxy-2,6-dimethyl-nitrobenzol in 4 ml Oxalsäurediäthylester zugetropft. Nach 15stündigem Rühren wird mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und das Gemisch mit CH2C12 extrahiert. Die organische Phase wird mit Sodalösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther und 50 ml IN NaOH 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern der wässrigen Phase und Extraktion mit CH2C12 resultiert die Titelverbindung = Smp. 150-151°.
b) 5-Methoxy-3-methyl-2-nitrophenylessigsäure:
Zu einer Lösung von 62,6 g des Produkts der Stufe a) und 11,8 g NaOH in 700 ml Wasser werden unter Rühren bei 20-25°335 ml wässrige 6%ige H202-Lösung zugetropft. Anschliessend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung kristallisiert die Titelverbindung (Smp.
145-148°).
c) 5-Methoxy-7-methyl-indolin-2-on:
Die Verbindung der Stufe b) wird durch katalytische Hydrierung (10% Pd/C, Normalbedingungen, 48 Stunden) in THF und Erwärmen (Rückfluss in Dioxan während 15 Stunden) zu der Titelverbindung umgesetzt. Smp. nach Umkristallisieren aus CH30H/CH2C12:217-218°.
d) l-Acetyl-5-methoxy-7-methyl-indolin-2-on:
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung der Stufe c) analog zum Beispiel la) hergestellt. Smp. = 116-117°.
e) 5-Methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on (Ausgangsprodukt):
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung der Stufe d) analog zum Beispiel lb) hergestellt (Smp. = 179-180°).
Beispiel 5 5-Àthoxy-3,3,7-trimethyl-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt. Smp. des Hydrochlorids = 166-167°. Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
a) 5-Hydroxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on:
Erhalten aus der Verbindung des Beispiels 4e) analog zum Beispiel 2c). Smp. = 209-210°.
b) 5-Äthoxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on (Ausgangsprodukt) : Erhalten aus der Verbindung der Stufe a) analog zum Beispiel ld): Smp. = 158-159°.
Beispiel 6 3,3-Dimethyl-6-äthoxy-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt: Smp. des Hydrobromids = 154-155 °C.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 3,3-Dimethyl-6-ätho-xy-indolin-2-on kann wie folgt erhalten werden:
a) l-Acetyl-6-acetyloxy-indolin-2-on:
Eine Mischung von 67,9 g 6-hydroxy-indolin-2-on und 670 ml Essigsäureanhydrid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen des Gemischs wird der Rückstand noch zweimal in Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Die Titelverbindung wird aus CH2C12/Äther kristallisiert, Smp. 150-152°.
b) 3,3-Dimethyl-6-hydroxy-indolin-2-on:
Zu einer Lösung von 127 ml Diisopropylamin in 450 ml THF werden unter Rühren unter Stickstoff bei 0° 369 ml einer Butyllithiumlösung (2,34 molar in Cyclohexan) zuge-5 tropft. Ànschliessend wird das Gemisch bei gleicher Temperatur während 30 Minuten gerührt, auf — 78° gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 41,9 g der Verbindung der Stufe a) in 600 ml THF versetzt. Nach dem Rühren während einer Stunde bei — 78° werden bei glei-lo eher Temperatur 55,8 ml Methyljodid zugetropft. Nach dem Entfernen des Kühlbades wird das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen der Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 2N NaOH-Lösung alkalisch gestellt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht-flüchtigen organischen i5 Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Nach dem Extrahieren mit Essigester, Eindampfen der organischen Phase im Vakuum und Kristallisation aus Methanol/Äther resultiert reines 3,3-Dimethyl-6-hydroxy-indolin-2-on (Smp. 232-234°).
20
c) 3,3-Dimethyl-6-äthox-indolin-2-on (Ausgangsprodukt): Eine Mischung von 8,3 g der Verbindung der Stufe b),
38,8 g K2C03,22,7 ml Äthyljodid und 300 ml Aceton wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abfiltrieren 25 und Eindampfen wird der Rückstand in Essigester aufgenommen. Zweimaliges Ausschütteln mit Wasser, Trocknen (MgS04), Einengen und Verdünnen mit Äther liefert die Titelverbindung. Smp. 175-176°.
Beispiel 7 3,3-Dimethyl-6-hydroxy-indolin:
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung des Beispiels 6b) analog zum Beispiel 1 hergestellt. Smp. des Hy-35 drochlorids: 214-216°.
Beispiel 8 40 5-A thoxy-3,3-dimethyl-indolin:
2,0 g l-Acetyl-5-äthoxy-3,3-dimethyl-indolin werden mit 10 ml 95%igem Äthanol und 10 ml konz. Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen und Einengen kristallisiert das Hydrochlorid der Titelverbindung 45 (Smp. 178-179° nach Sublimation bei 120° Badtemp./ 0,005 mm).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-5-äthoxy-3,3-dimethyl-indolin kann wie folgt erhalten werden:
so a) l-Acetyl-3,3-dimethyl-5-methoxy-indolin:
Eine Mischung von 13,3 g 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indo-lin (siehe Beispiel 1), 100 ml Essigsäure und 35 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in wässriger Sodalö-55 sung aufgenommen. Extraktion mit CH2C12 und Kristallisation aus Äther/Petroläther ergibt die Titelverbindung. (Smp. 88-89°).
b) l-Acetyl-3,3-dimethyl-5-hydroxy-indolin:
60 Zu einer Lösung von 9,77 g der Verbindung der Stufe a) in 100 ml CH2C12 werden unter Rühren bei — 70° 98 ml einer IN Lösung von BBr3 in CH2C12 zugetropft. Nach 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen. Abtrennen der organischen Phase und 65 Extraktion der wässrigen Phase mit CH2C12 ergibt, nach Vereinigen und Eindampfen der organischen Phasen und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther, die Titelverbindung. (Smp. 169-170°).
657 848
8
c) l-Acetyl-5-äthoxy-3,3-dimethyl-indolin:
Eine Mischung von 6,0 g der Verbindung der Stufe b), 12,2 gK2C03,7,0 ml Äthyljodid und 150 ml Aceton wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Zugabe von nochmals 7,0 ml Äthyljodid und Rückfluss während 5 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach Filtration des Rückstandes durch 10 Teile Kieselgel mittels CH2CI2 und Kristallisation aus Äther/Petroläther resultiert die Titelverbindung. (Smp. 103-104 aus Äther/Petroläther).
Beispiel 9
3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 8 hergestellt. Smp. des Hydrochlorids = 210-213°.
Das als Ausgangsprodukt benützte:
l-Acetyl-3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indolin wird analog zum Beispiel 8c), aus der Verbindung des Beispiels 8b) hergestellt. Smp. = 86-87°.
Beispiel 10 3,3-Dimethyl-6-isopropoxy-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt: Smp. des Hydrochlorids = 170-172°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete
3,3-Dimethyl-6-isopropoxy-indolin-2-on wird aus dem Prudukt des Beispiels 6b) analog zum Beispiel 2d) hergestellt. Smp. = 119-120°.
Beispiel 11
6-Äthoxy-3,3,5-trimethyl-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt. Smp. des Hydrochlorids = 125-126°.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
a) 6-Hydroxy-3,3,5-trimethyl-indolin-2-on:
Erhalten durch Cyclisierung von N-a-Bromo-isobutyryl-(3-hydroxy-4-methyl- phenyl)-amin in Gegenwart von Ä1C13: Smp. = 200-210°.
b) 6-Äthoxy-3,3,5-trimethyl-indolim-2-on (Ausgangsprodukt):
Erhalten aus der Verbindung der Stufe a) analog zum Beispiel 2d). Smp. = 168-170°.
Beispiel 12
7-Äthoxy-3,3-dimethyl-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1, jedoch mit B2H6 als Reduktionsmittel hergestellt. Smp. des Hydrochlorids = 201°.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
a) l-Acetyl-7-methoxy-indolin-2-on:
Erhalten aus 7-Methoxy-indolin-2-on analog zum Beispiel la). Smp. = 88°.
b) 3,3-Dimethyl-7-methoxy-indolin-2-on:
Hergestellt aus der Verbindung der Stufe a) analog zum Beispiel lb): Smp. = 134°.
c) 3,3-Dimethyl-7-hydroxy-indolin-2-on:
Hergestellt aus der Verbindung der Stufe b) analog zum Beispiel 2c): Smp. = 215°.
d) 7-Äthoxy-3,3-dimethyl-indolin-2-on (Ausgangsprodukt): Hergestellt aus der Verbindung der Stufe c) analog zum Beispiel 2d): Smp. = 126°.
5 Beispiel 13
4-Äthoxy-3,3-dimethyl-indolin:
Die Titelverbindung wird analog zum Beispiel 1 hergestellt. Smp. des Hydrochlorids = 240-242°.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
10
a) l-Acetyl-4-acetyloxy-indolin-2-on:
Erhalten aus 4-hydroxy-indolin-2-on analog zum Beispiel 6a): Smp. = 150-151°.
is b) 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-indolin-2-on:
Erhalten aus der Verbindung der Stufe a) analog zum Beispiel 6b): Smp. = 220-222°.
c) 4-Äthoxy-3,3-dimethyl-indolin-2-on (Ausgangsprodukt):
20 Hergestellt aus der Verbindung der Stufe b) analog zum Beispiel 6c): Smp. = 144-146°.
Die erfindungsgemässen 3,3-Dialkyl- und 3,3-Alkylenin-doline, besonsers die vorher definierten Indoline der Formel I, sowie ihre physiologisch hydrolysierbaren und verträg-
25 liehen Ester und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Indoline und Ester, besitzen wertvolle pharmazeutische, besonders analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich z.B.:
a) im Arthritis-Schmerz-Test (basierend auf dem von
30 A.W. Piricio et al. in Eur. J. Pharmacol. 31,207-215,1975 beschriebenen Test) an der Ratte bei Dosen von 3 bis 50 mg/kg Körpergewicht p.o. und b) im Randall-Selitto-Test an der entzündeten Hinterpfote der Ratte (Arch. Int. Pharmacodyn. 61,409-19,1957)
35 bei Dosen von 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht p.o.
Die erfindungsgemässen Indoline, Ester und Salze sind demzufolge geeignet für Verwendung als Analgetika, z.B. bei der Schmerzbehandlung. Für diese Verwendung ist eine Ta-
40 gesdosis von 100 bis 500 mg geeignet. Diese Dosis kann gegebenenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder als Retardform verabreicht werden. So erhalten z.B. für orale Applikation die Teildosen etwa 25 bis 250 mg der Indoline oder Ester in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze ne-
45 ben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls so 1.) 3,3-Dialkyl- oder 3,3-Alkylen-indoline wie zuvor definiert, besonders die Indoline der Formel I wie vorher definiert, oder ihre physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel, 55 z.B. zur Verwendung als Analgetika.
2.) Pharmazeutische Präparate enthaltend ein Indolin oder Ester wie oben unter 1.) definiert in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel 60 oder Trägersubstanz.
Die oben unter 2.) erwähnten pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten galenischen Methoden hergestellt werden. Geeignete galenische Verabreichungsfor-65 men sind z.B. Tabletten und flüssige Präparate.
C
Claims (12)
- 657 8482PATENTANSPRÜCHE 1.3,3-Dialkyl- und 3,3-Alkylen-indoline, welche in den Stellungen 1 und 2 unsubstituiert und in den Stellungen 4 oder 6 durch eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe oder in den Stellungen 5 oder 7 durch eine verätherte Hydroxygruppe substituiert sind, sowie die physiologisch hydroly-sierbaren und verträglichen Ester dieser Verbindungen in freier Form oder als Säureadditionssalze.
- 2. Indoline gemäss Anspruch 1 der Formel I©wonnR-! und R2 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen für (CH2)„ stehen, wobei n 2 bis 5 istR3für a) Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in den Stellungen 4 oder 6, oder b) Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in den Stellungen 5 oder 7, undR4für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen stehen, sowie ihre physiologisch hydrolysierbarén und verträglichen Ester, in freier Form oder als Säureadditionssalze.
- 3. Indoline der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 5 steht und Rb R2 und R4 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, in freier Form oder als Säureadditionssalze.
- 4. Indoline der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R3 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 6 steht und Rh R2 und R4 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, in freier Form oder als Säureadditionssalze.
- 5. Als Indolin gemäss Anspruch 3 das 5-Äthoxy-3,-dime-thyl-indolin in freier Form oder als Säureadditionssalz.
- 6. Als Indolin gemäss Anspruch 4 das 6-Äthoxy-3,3-di-methyl-indolin in freier Form oder als Säureadditionssalz.
- 7. Indoline oder Ester davon gemäss Ansprüchen 1 bis 6, in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, als Arzneimittel.
- 8. Indoline oder Ester davon gemäss Ansprüchen 1 bis 6, in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, als Analgetika.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Indoline der Formel I, wie im Anspruch 2 definiert, oder ihrer physiologisch hydro-lysierbaren und verträglichen Estër in freier Form oder als Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, das man die 2-Oxoindoline der Formel II
- 10. Verfahren zur Herstellung der Indoline der Formel I, wie im Anspruch 2 definiert, oder ihrer physiologisch hydro-lysierbaren und verträglichen Ester in freier Form oder als Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5 2-Oxoindoline der Formel II, worin Rb R2, R3 und R4 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Schutzgruppe steht, reduziert und aus einem so erhaltenen Indolin diese Schutzgruppe entfernt und das Indolin oder seine Ester in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt. 10 11. Verfahren zur Herstellung eines Indolins der Formel I, wie im Anspruch 2 definiert, worin R3 für Hydroxy in Stellung 4 oder 6 steht, in freier Form oder als Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolin der Formel I, worin R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 4 15 oder 6 steht, einer Ätherspaltung unterwirft und das Indolin in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.
- 12. Verfahren zur Herstellung eines Indolins der Formel I, wie im Anspruch 2 definiert, worin R3 für Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen in Stellung 4 oder 6 steht, in freier Form oder als 20 Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolin der Formel I, worin R3 für Hydroxy in Stellung 4 oder 6 steht, unter intermediärem Schutz des N-Atoms, al-kyliert, und das Indolin in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.25 13. Verfahren zur Herstellung eines physiologisch hydro-lysierbaren und verträglichen Esters eines Indolins der Formel I, wie im Anspruch 2 definiert, in freier Form oder als Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolin der Formel I, worin R3 für Hydroxy in Stellung 4 30 oder 6 steht, unter intermediärem Schutz des N-Atoms mit einer entsprechenden Säure acyliert und den Ester des Indolins in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.
- 14. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein Indolin oder Ester davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, in 35 freier Form oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägersubstanz.40ixÌ(II)worin R], R2, R3 und R4 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und Z für Wasserstoff steht, reduziert und das Indolin oder seine Ester in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.
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|---|---|---|---|---|
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| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| JPS597699B2 (ja) * | 1977-02-04 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
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| DE2805620A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von indoleninen |
| US4307235A (en) * | 1978-08-23 | 1981-12-22 | American Hoechst Corporation | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |
| JPS597700B2 (ja) * | 1978-10-31 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
| US4408050A (en) * | 1980-02-15 | 1983-10-04 | American Hoechst Corporation | Spiro(indoline-3,4'-piperidine) and related compounds |
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| DE3143327A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
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