SE453293B - 3,3-dialkyl- och 3,3-alkylen-indolinderivat, sett att framstella dessa och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma - Google Patents

Description

10 15 20 25 453 293 bas eller syraadditionssalt.

Man inser, att när t.ex. R, och Rz i formeln I betecknar alkylgrupper som är olika, så kan indolinerna enligt uppfinningen föreligga i såväl racemisk som optiskt aktiv form. Uppfinningen skall förstås innefatta både enskilda isomera former av de definierade föreningarna liksom blandningar därav.

Föreliggande uppfinning innefattar fysiologiskt-hydrolyserbara och -god- tagbara estrar av indoliner enligt uppfinningen som har en hydroxigrupp i 4- eller G-ställning, t.ex. de indoliner med formeln I, där R3 är hydroxi. Med uttrycket "fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester" avses estrar som under fysio- logiska betingelser hydrolyseras till att ge syror som i sig själva är fysiologiskt godtagbara, dvs. som är icke-toxiska vid de önskade dosnivåerna. Sådana estrar innefattar estrar med mono- eller dikarboxylsyror, särskiltkarboxylsyror med 2 till 5 kolatomer.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av en indolin med formeln I enligt definitionen ovan, eller en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, i form av fri bas eller syraadditionssalt, vilket förfarande innefattar att man reducerar en Z-oxo-indolin med formeln II, Ra 2 (II) Ra i där R l, Rz, RB och RI; har de för formeln I angivna betydelserna och Z är väte eller en benqlgrupp och genom hydrogenolys avskyddar en sålunda erhållen indolin, där Z är en bensylgrupp och vid behov omvandlar en erhållen indolin till en annan indolin med formeln I genom att trans-alkylera en sålunda erhållen indolin med formeln I, där Ra är C l _6-alkoxi, med tillfälligt skydd av N-atomen med en acyl- eller bensylgrupp för att få en indolin med formeln I, där RB är en annan C 1_6-alkoxigrupp, eller underkastar en sålunda erhållen indolin med formeln I, där R3 är C 1 _6-alkoxi i 4- eller 6-ställning, eterklyvning för att få motsvarande indolin, där RB är hydroxi, och/eller acylerar en sålunda erhållen indolin med formeln I, som har en hydroxigrupp i 4- eller ó-ställning, med någon lämplig syra och med tillfälligt skydd av N-atomen med en bensylgrupp för att få en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, och utvinner indolin- eller esterprodukten i form av fri bas eller syraadditionssalt. 10 15 20 25 30 3 453 293 Det ovan angivna förfarandet kan utföras enligt kända förfaranden inom tekniken. Således kan reduktion av 2-oxoindolinen med formeln II, utföras med användning av något godtyckligt av de reduktionsmedel som vanligtvis används för omvandling av en amidgrupp till en aminogrupp. Särskilt lämpliga reduktions- medel är metallhydrider, såsom LiAlHu, B2H6 och Ali-la. Reduktion utförs lämpligtvis i närvaro av något inert lösnings- eller spädningsmedel såsom tetrahydrofuran.

Utgångsmaterialen med formeln Il är nya.

När Z i formeln II är en bensylgrupp och denna bibehålls vid reduktionen, eller när initialt erhållna indoliner med formeln I acyleras eller trans-alkyleras med tillfälligt skydd av N-atomen, får man mellanprodukter med formeln III n (m) där R l, Rz och Ru har de för formeln I angivna betydelserna, H5 är hydroxi eller Cbs-alkoxi och Z' är en acyl- eller bensylgrupp. Dessa föreningar är också nya.

Som skyddsgrupp vid trans-alkylering av initialt erhållna indoliner med formeln I lämpar sig särskilt acylgrupper (speciellt acetyl). Hydrogenolys av bensylgrupper utförs lämpligen med användning av en palladiumlkol-katalysator i närvaro av något inert lösnings- eller spädningsmedel såsom metanol, vid en temperatur från t.ex. 20 till 60°C vid normalt eller förhöjt tryck, med genomsläppning av H2.

Eterklyvning av föreningar med formeln I, där RB är Chá-alkoxi i #- eller G-ställning, kan också utföras i enlighet med standardtekniker, t.ex. i närvaro av en bortrihalogenid, företrädesvis BBr3, eller I-lßr. För att underlätta reaktionen utför man företrädesvis eterklyvningen med användning av föreningar med formeln I där RB är 4- eller 6-metoxi.

Acylering av indoliner med formeln i, där R3 är hydroxi, för att man skall få fysiologiskt-hydrolyserbara och -godtagbara estrar kan också utföras i enlighet med kända tekniker, t.ex. genom reaktion med någon lämplig syrahalo- genid eller syraanhydrid, företrädesvis i närvaro av något lämpligt syrabindande eller kondensationsmedel, med tillfälligt skydd av N-atomen, t.ex. skydd av N- atomen före acylering följt av eliminering av N-skyddsgruppen efter acyleringen. 10 15 20 25 453 293 Trans-alkylering av indoliner med formeln I, där R3 är C bé-alkoxi, kan utföras t.ex. via eterklyvning såsom beskrivits tidigare följt av alkylering, t.ex. genom reaktion med någon lämplig alkylhalogenid i närvaro av ett syrabindande medel. Trans-alkylering utförs också med tillfälligt skydd av N- atomen, t.ex. skydd av N-atomen före eterklyvningen följt av eliminering av N- skyddsgruppen efter alkylering. Trans-alkylering enligt ovan kan utföras -med användning av indoliner med formeln I, där R3 är Cbs-alkoxi i 1:-, 5-, 6- eller 7- ställning, via mellanprodukter med formeln lll, där R 5 som hydroxi kan sitta i 5- eller 7-ställning liksom i 4- eller G-ställning.

Indolinprodukterna med formeln I och deras estrar kan utvinnas i form av fria baser eller syraadditionssalter, och erhållna fria baser kan omvandlas till syraadditionssalter och vice versa. Lämpliga syraadditionssalter för farmaceutisk användning innefattar både farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter med mineralsyror, såsom HCl eller HBr, liksom med organiska syror såsom malein- syra.

Optiskt aktiva isomerer av indoliner enligt uppfinningen, t.ex. av indoliner med formeln I, där RI och Rz är olika, kan erhållas enligt kända tekniker på omrâdet, t.ex. genom uppdelning av racemat eller genom användning av optiskt aktiva utgângsmaterial.

Utgångsmaterialen med formeln II, där R3 är C Ls-alkoxi, kan fram- ställas enligt följande reaktionsschema, där R I, Rz och Ru har de för formeln I angivna betydelserna; R'l är Cl_3-alkyl; R'3 är C l_6-alkoxi, företrädesvis metoxi; Z', Z" och Z"' är skyddsgrupper, varvid Z" företrädesvis är bensyl och Z"' företrädesvis är acyl, särskilt acetyl; och "Hal" är halogen, särskilt klor eller brom. 5 4 5 3 2 9 3 . “å H0 113 CH , cuzcocooczus N92 N02 u R . 4 RI RI H R' 3 \ cH coon , °"'C°°" 3 cnz-co-coou 2 \ (a) (e) I N02 R N02 R4 "°2 Ra _.. 10 15 20 25 453 293 6 De olika reaktionsstegen (a) till (k) kan utföras enligt kända metoder på omrâdet för oxindolsyntes eller såsom beskrivs nedan i de efterföljaåde exemplen och inbegriper följande basprocedurer: (a) O-alkylering, (b) reaktion med dietyloxalat i närvaro av t.C“H9OK, (c) alkalisk hydrolys, (d) reaktion med H2O2, (e) monoalkylering, (f') och (f") katalytisk hydrering och uppvärmning, (g') och (g") acylering, (h) fotokemisk cyklisering, (i) dialkylering (inklusive införande av alkylengrupper som R I och Rz tillsammans), (j) monoalkylering och (k) avskyddning, t.ex. genom hydrolys eller hydrogenolys. Syntes via steg (h) kan enkelt utföras med den i Heterocycles _8_, 251 (1977) beskrivna metoden.

Om föreningar med formeln 11A eller llB önskas, där R I och Rz är olika, är den föredragna syntesvägen via stegen (e), (f") och (g").

Utgângsmaterial med formeln ll, där R3 är hydroxí i l:- eller G-ställning, kan erhållas av motsvarande föreningar med formeln lIA eller llB, där Rå sitter i 4- eller G-ställning, genom eterklyvning, t.ex. enligt de metoder som beskrivits ovan med avseende på formeln I. Föreningar med formeln llA, där Rå är ersatt med hydroxi, kan givetvis omvandlas till motsvarande föreningar med formeln llB analogt med steg (k). Alternativt kan, förutsatt att Rå sitter i I:- eller 6- ställning, eterklyvningen utföras efter steg (f') eller (f") för att ge mellanproduk- ter efter stegen (g')/(g") och (i)/(i) med formeln lV, Acyl -0 R] _.l__a /L 2 (lv) g 0 "4 I Acyl där acyloxigruppen sitter i 4- eller ó-ställning. Dessa kan sedan hydrolyseras till att ge li- eller G-hydroxi-analoger av föreningar med formeln IIB. Föreningarna med formeln IV är också nya.

Eftersom P33 företrädesvis är metoxi, framställer man företrädesvis föreningar med formeln IIA och llB, där Rå är CLG-alkoxi, via Rå = metoxi- homologen genom trans-företring såsom beskrivits ovan.

Andra kända oxindolsynteser förutom de som visats i det föregående reaktionsschemat kan också användas. Lämpliga alternativ är sådana som beskrivs i J. Chem. Soc. 1961, 27114: J. Org. Chem. E, 1340 (1977) och J. Am.

Chem. Soc. 2_6_, 5508-5512 (1974).

De följande exemplen är belysande för de ovan beskrivna förfarandena. l0 15 20 35 453 293 Alla angivna delar avser vikt. Följande förkortningar används: THF = tetrahydrofuran HMPT = hexametylfosforsyratriamid Exempel l a) 3,3-dimetyl-5-metoxiindolin: 11,8 ml l00%-ig svavelsyra löst i 250 ml THF sätts vid -5°C under omrörning och under kväveatmosfär till en suspension av 16,8 g LiAlHu i 560 ml THF. Omrörningen fortsätts vid samma temperatur, och en lösning av 28,0 g 3,3- dimetyl-S-metoxiindolin-Z-on i 250 ml THF tillsätts droppvis under 40 minuter vid 0°C. Efter omrörning i ytterligare 18 h vid rumstemperatur tillsätts mättad vattenhaltig natriumsulfatlösning, och den erhållna fällningen avfiltreras. Filtra- tet indunstas, och återstoden löses i 2N metanolisk HCl. Efter koncentrering och omkristallisation ur etanol får man titelföreningen som hydroklorid: smp = 169- ' 17o°c. _ Utgångsmaterialet för det ovan angivna förfarandet får man på följande sätt: b) l-acetyl-5-metoxiindolin-Z-on: 120,0 g S-metoxiindolin-Z-on i 1,2 l ättiksyraanhydrid upphettas i 4 h under återflöde. Efter indunstning skakar man återstoden med vattenhaltig Nal-lCO3/Cl-l2Cl2, och den organiska fasen avskiljs, torkas över MgSQu, indunstas och omkristalliseras ur eter, vilket ger titelföreningen: smp = l39-lll0°C. c) 3,3-dimetyl-S-metoxiindolin-Z-on: 19,3 ml av en 2,31: molar lösning av butyllitium i cyklohexan sätts under omrörning vid 0°C under kväveatmosfär till en lösning av 6,35 ml diisopropylamin i 45 ml THF och 7,9 ml HMPT. Blandningen omrörs i ytterligare 30 minuter vid 0°C, kyls till -78°C, och 3,0 g av produkten från steg a) löst i 20 ml THF tillsätts sedan. Efter omrörning i ytterligare l h vid -78°C tillsätter man 2,0 ml metyljodid, och reaktionsblandningen får stiga till rumstemperatur med konti- nuerlig omrörning. Blandningen görs alkalisk genom tillsats av 2N NaOl-l och omrörs ytterligare 15 h vid rumstemperatur. Lättflyktiga lösningsmedels- komponenter avdunstas under vakuum, och den erhållna blandningen extraheras med etylacetat. Den organiska fasen avdunstas under vakuum (för eliminering av HMPT) och återstoden omkristalliseras ur etyleter/petroleumeter, vilket ger titelföreningen: smp lltó-IIÜOC. Ytterligare produkt kan erhållas kromatogra- fiskt från moderluten med användning av 30 delar silikagel och Cl-l2Cl2/CH3OH (99zl) som elueringsmedel. l0 15 20 25 30 35 453 293 a Exempel 2 a) 3,3-dimetyl-fi-isopropoxiindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la). Smp för hydroklori- den = 2l0-2l2°C. Det nödvändiga utgångsmaterialet får man på följande sätt: b) l-acetyl-S-isopropoxiindolin-Z-on: Erhålls av i-isopropoxiindolin-Z-on analogt med Exempel lb): utvinns som en olja. c) Bß-dimetyl-S-isopropoxiindolin-2-on (utgångsmateriaU: Erhålls av produkten i steg b) analogt med Exempel lc): smp = 134- i3s°c. ~ Utgångsmaterialet framställs alternativt av produkten i Exempel l genom följande förfarande: d) 3,3-dimetyl-i-hydroxiindolin-2-on: 25,9 g 3,3-dimetyl-5-metoxiindolin-2-on och 125 ml 4896-ig vattenhaltig HBr upphettas i 2 h under återflöde. Efter kylning justerar man pH-värdet till 8 genom tillsats av NaOl-l och vattenhaltigt Na2CO3, och lösningen extraheras med etylacetat. Titelföreningen erhålls efter indunstning av den organiska fasen och omkristallisation ur CH3Ol-l/etyleter: smp = 254-255°C. e) 3,3-dimetyl-S-isopropoxiindolin-2-on: 5,0 g av produkten från steg d), 23,14 g K2CO3 och 169 ml isopropyljodid i 150 ml aceton upphettas i 24 h under återflöde, och den erhållna reaktions- blandningen filtreras, indunstas, kromatograferas på 20 delar silikagel med CHZCIZICH3OH (99zl) som elueringsmedel och omkristalliseras slutligen ur cuzcnz/hexen, vnke: ger uteiförenzngen; smp iso-ufo.

Exempel 3 a) BJ-dimetyl-fi-etoxiindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la). Smp för hydroklori- den = 17s-179°c efter subnmefing vid 12o°/o,oo5 mm.

Det nödvändiga utgångsmaterialet får man på följande sätt: b) l-acetyl-S-etoxiindolin-Z-on: Erhålls av S-etoxiindolin-Z-on analogt med Exempel lb): w3°c. c) 3,3-dimetyl-5-etoxiindolin-2-on (utgångsmaterialk Erhålls av produkten från steg b) analogt med Exempel lc): smp = 162- 1s3°c.

Utgångsmaterialet framställs alternativt ur produkten från Exempel 2d) analogt med förfarandet i Exempel 2e). smp = 101- 10 15 20 25 30 35 453 293 9 Exempel 4 a) S-metoxi-B,BJ-trimetylindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la). Hydrokloriden utvinns som amorft pulver. Det nödvändiga utgângsmaterialet erhålls på följande sätt: b) 3-(S-metoxi-B-metyl-2-nitrofenyl)-2-oxopropionsyra: 2,0 g li-metoxi-Z,ó-dimetylnitrobensen löst i 4 ml dietyloxalat sätts till en suspension av 2,47 g kalium-Lbutylat i 12 ml dietyloxalat under omrörning vid rumstemperatur. Omrörningen fortsätts under 15 h, och reaktionsblandningen kombineras med vatten, surgörs med ättiksyra och extraheras med CHZCIZ. Den organiska fasen tvättas med NaZCOB, torkas över MgSOli och indunstas. Återstoden omrörs i 2 h vid rumstemperatur med 50 ml etyleter och 50 ml lN NaOH. Vattenfasen surgörs och extraheras med CHZCIZ , vilket ger titel- föreningen; smp = 1so-1s1°c. c) S-metoxi-B-metyl-Z-nitrofenylättiksyra: 335 ml 696-ig HZOZ tillsätts under omrörning vid 20-25°C till en lösning av 62,6 g av produkten i steg b) och 11,8 g NaOH i 700 ml vatten. Reaktions- blandningen omrörs ytterligare 2 h vid rumstemperatur. Efter surgörning med utspädd HCl utkristalliserar titelföreningen under iskylning: smp = lll6-l48°C. d) 5-metoxi-7-metylindolin-Z-on: Produkten i steg c) hydreras med användning av 1096 palladium på kol som katalysator under en 48 timmars period vid normaltryck och under uppvärmning i THF och återloppskokning i dioxan i 15 h. Titelföreningen utvinns ur reaktionssystemet och omkristalliseras ur_CH3OH/CH2Cl2: smp = 2l7-2l8°C. e) l-acetyl-S-metoxi-7-metylindolin-Z-onz Titelföreningen erhålls av produkten i steg d) analogt med Exempel lb): smp = 11s-117°c. f) 5~metoxi-3,3,7-trimetylindolin-2-on (utgângsmaterialh Titelföreningen erhålls av produkten i steg e) analogt med Exempel lc): smp = 179-1ao°c.

Eiteïl 5 a) 5-etoxi-3,3,7-trimetylindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la). Smp för hydro- uioriden = 1ss-1s7°c.

Det nödvändiga utgângsmaterialet erhålls på följande sätt: b) 5-hydroxi-3,3,7-trimetylindolin-Z-onz Erhâlls av produkten i Exempel iii) analogt med Exempel 2d): smp = 209- z1o°c. c) 5-etoxi-3,3,7-trimetylindolin-Z-on (utgângsmateriafi: 10 15 20 25 30 35 453 293 w Erhålls av produkten i steg b) analogt med Exempel le): smp = 158- 1s9°c. ' Exempel 6 a) 3,B-dimetyl-G-etoxiindolin: Titelföreningen erhålls analogt med Exempel la): smp för hydrobromiden = 1su-lss°c.

Det nödvändiga utgångsmaterialet erhålls på följande sätt: b) l-acetyl-G-acetyloxiindolin-2-on: 67,9 g ó-hydroxiindolin-Z-on och 670 ml ättiksyraanhydrid upphettas under återflöde i 2 h. Den erhållna reaktionsblandningen indunstas, återstoden upptas 2x i toluen, indunstas och omkristalliseras ur CHZCIZ/etyleter, vilket ger titelföreningen: smp = l50-l52°C. c) 3,3-dimetyl-G-hydroxiindolin-Z-onz 369 ml av en 2,34 molar lösning av butyllitium i cyklohexan sätts under omrörning mder kväveatmosfär vid 0°C till en lösning av 127 ml diisopropylamin i 1650 ml THF. Den erhållna blandningen omrörs i ytterligare 30 minuter vid 0°C och kyls till -78°C, varpå 141,9 g av produkten från steg b) löst i 600 ml THF tillsätts droppvis. Efter omrörning i l h vid -78°C tillsätter man 55,8 ml metyljodid vid samma temperatur. Reaktionsblandningens temperatur får stiga under omrörning till rumstemperatur, görs alkalisk genom tillsats av 2N vattenhaltig NaOH och omrörs ytterligare 15 h vid rumstemperatur. Lättflyktiga organiska lösningsmedel avdunstas under vakuum. Titelföreningen erhålls efter extraktion med etylacetat, indunstning av den organiska fasen under vakuum och omkristallisation ur CH3OH/etyleter: smp = 232-234°C. d) 3,3-dimetyl-6-etoxiindolin-Z-on (utgångsmateriaß: 8,3 g av produkten från steg c), 38,8 g K2CO3 och 22,7 ml etyljodid i 300 ml aceton upphettas under återflöde i 214 h. Den erhållna reaktionsblandningen filtreras och indunstas, och återstoden upptas i etylacetat. Man får titelföre- ningen efter skakning 2x med vatten, torkning över MgZSOW koncentrering och spädning med etyleter: smp = l75-l76°C.

Exempel 7 3,3-dimetyl-6-hydroxiindolin: Tigelföreningen erhålls analogt med Exempel la), utgående från produkten enlig: Exempel se). smp för hydrekiefiden = z_1a-21e°c.

Exempel 8 a) 3,3-dimetyl-5-etoxiindolin: 2,0 g 1-acetyl-Bß-dimetyl-5-etoxiindolin upphettas under återflöde i l5 h med l0 ml 9596 Czl-ljOl-l och 10 ml konc. HCl. Titelföreningen utkristalliserar 10 15 20 25 30 35 453 295 11 som hydroklorid vid kylning och koncentrering av reaktionsmediet: smp = 178- 179°c, efter subnmering vid 1zo°c/o,oos mm.

Utgångsmaterialet erhålls på följande sätt: b) l-acetyl-Bß-dimetyl-S-metoxiindolin: 13,3 g 3,3-dimetyl-5-metoxiindolin (jfr. Exempel la)], 100 ml ättiksyra och 35 ml ättiksyraanhydrid upphettas under återflöde i 4 h. Efter indunstning upptar man återstoden i vattenhaltigt NaZCOB och extraherar med Cl-lzClz.

Titelföreningen erhålls' efter omkristallisation ur etyleter/petroleumeter: smp = as-a9°c. c) 1-acetyl-Bß-dimetyl-S-hydroxiindolin: 98 ml av en lN lösning av BBrB i CHZCIZ tillsätts under omrörning vid -70°C till en lösning av 9,77 g av produkten i steg b) i 100 ml CHzClz.

Reaktionsblandningen får stå i 2 h vid rumstemperatur och hälls sedan på vatten.

Den organiska fasen avskiljs, och vattenfasen extraheras med CHzClz. Titel- föreningen erhålls efter sammanslagning och indunstning av de organiska faserna och omkristallisation ur Cl-l3Ol-l/etyleter: smp = 169-170°C. d) 1-acetyl-3ß-dimetyl-fi-etoxiindolin (utgångsmaterialh 6,0 g av produkten från steg c), 12,2 g K2CO3 och 7,0 ml etyljodid i 150 ml aceton upphettas under omrörning vid återflöde i 15 h. Efter tillsats av ytterligare 7,0 ml etyljodid och återloppskokning i ytterligare 5 h kyler man reaktionsblandningen, filtrerar och indunstar filtratet. Återstoden filtreras över 10 delar silikagel med användning av CHZCIZ som elueringsmedel, och omkris- tallisation utförs ur etyleter/petroleumeter, vilket ger titelföreningen: smp = 1o3-1ou°c.

Exempel 9 a) 3,B-dimetyl-S-isopropoxiindolin: Titelföreningen erhålls analogt med Exempel 8a). Smp för hydrokloriden = 2io-213°c.

Det nödvändiga utgångsmaterialet: b) l-acetyl-B,3-dimetyl-ß-isopropoxiindolin: erhålls analogt med Exempel 8d) genom att utgå från produkten i Exempel 8c): smp = 86-87°C.

Exempel 10 a) 3,3-dimety1-6-isopropyloxiindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la): smp för hydroklori- den = 17o-172°c.

Det nödvändiga utgångsmaterialet: 10 15 20 25 30 35 453 293 12 b) 313-dimetyl-6-isopropyloxilndolin-Z-on erhålls från produkten i Exempel 6c) analogt med Exempel 2e): smp = 1l9-12o°c.

Exempel ll a) 6-etoxi-3,3,5-trlmetylindolin: Titelföreningen framställs analogt med Exempel la): smp för hydro- kloriden = 12s-12s°c.

Det nödvändiga utgângsmaterialet erhålls på följande sätt: b) 6-hydroxi-3,3,fi-trimetylindolin-Z-on: Erhâlls genom cyklisering av N-u-bromisobutyryl-(B-hydroxi-ß-metyl- fenyl)arnin i närvaro av AICIB: smp = 200-2l0oC. c) 6-etoxi-3,2,5-trimetylindolin-Z-on (utgângsmateriafi: Erhálls av produkten i steg b) analogt med Exempel 2e): smp = 168- 17o°c.

Exempel 12 a) 3,3-dimetyl-7-etoxiindolin: Titelföreningen erhålls analogt med Exempel la) men med användning av 821-16 som reduktionsmedel: smp för hydrokloriden = 20l°C.

Det nödvändiga utgångsmaterialet erhålls pä följande sätt: b) l-acetylJ-metoxiindolin-2-on: Erhâlls av 7-metoxlindolin-2-on analogt med Exempel lb): smp = 88°C. c) 3,3-dimetylJ-metoxiindolin-2-on: Erhâlls av produkten i steg b) analogt med Exempel lc): smp = l34°C. d) 3,3-dimetyl-7-hydroxiindolln-Z-on: Erhälls av produkten i steg c) analogt med Exempel 2d): smp = 2l5°C. e) 3,3-dimetyl-7-etoxiindolin-Z-on (utgångsmaterialh Erhålls av produkten i steg d) analogt med Exempel 2e): smp = l26°C.

Exempel l3 a) Bß-dimetyl-ll-etoxiindolin: Titelíöreningen erhålls analogt med Exempel la): smp för hydrokloriden = 24o-242°c.

Det nödvändiga utgångsmaterlalet erhålls på följande sätt: b) l-acetyl-lß-acetyloxiindolin-2-on: Erhälls av li-hydroxiindolin-Z-on analogt med Exempel 6b): smp = 150- 151°c. " c) 3,3-dimetyl-ß-hydroxiindolin-Z-on: Erhâlls av produkten från steg b) analogt med Exempel 6c): smp = 220- 222°c. 10 15 20 25 30 453 293 13 d) 3,3-dimetyl-li-etoxiindolin-Z-on (utgångsmaterial): Erhålls av produkten i steg c) analogt med Exempel 6d): smp = 144- We, lndolinerna enligt föreliggande uppfinning med formeln l enligt defini- tionen ovan, liksom deras fysiologiskt-hydrolyserbara och -godtagbara estrar och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av dessa indoliner och estrar, har värdefulla farmaceutiska, särskilt analgetiska, egenskaper, vilket visas genom aktivitet vid t.ex.: A) artritsmärttest på råtta [baserat på metoden enligt A.W. Pircio et al., Eur. J. Pharmacol., ål 207-215 (1975)) i doser från 3 till 50 mg/kg p.o.; och :Bi ß zimëaæriazvæ aàætlaaifæs wait :kw :Rawia- fádyfn- Q, 46?1~41'é°('1%')) i? dissa' min ítflfiiii fifóifflgilfg? pia;- Nämnda indoliner, estrar och salter är följaktligen indicerade för användning som analgetiska medel, t.ex. vid behandling av smärta. För denna användning iir en lndlcerad daglig dos från ca l00 till 500 mg, som lämpligtvis administreras i uppdelade doser 2 till 14 gånger per dag eller i form med fördröjd frisättning, och lämpliga doseringsformer, t.ex. för oral administration, inne- håller från ca 25 till ca 250 mg indolin eller ester i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, tillsammans med något farmaceu- tiskt godtagbart spädningsmedel eller någon farmaceutiskt godtagbar bärare.

I enlighet med det föregående avser uppfinningen även i) en indolin med formeln l enligt definitionen ovan, eller en fysiologiskt- hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, i form av fri bas eller farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt, för användning som läkemedel, t.ex. för användning som analgetikum; och ii) en farmaceutisk komposition som innehåller en indolin eller ester sådan den specificerats under i) ovan i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, tillsammans med något farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel eller någon farmaceutisk godtagbar bärare.

Farmaceutiska kompositioner enligt iii) ovan kan framställas med användning av konventionella tekniker som är kända på det galeniska området.

Lämpliga galeniska former för administrering innefattar t.ex. tabletter och flytande beredningar.

Claims (12)

l0 15 20 25 453 293 14 PATENTKRAV
1. l. Indolin enligt patentkravet l med formeln I ¿ (I) där R I och RZ vardera oberoende av varandra är C LB-alkyl eller tillsammans är -(C"l'-l'2)“n-, där n är 2" till 5, RB är a) hydroxi eller Chó-alkoxi i lt- eller 6-ställning, eller b) C l_6-alkoxi i 5- eller 7-ställning och Ru är väte eller C l_3-alkyl, eller en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, i form av fri bas eller syraadditionssalt.
2. 2. Indolin med formeln I enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att RB är CLG-alkoxi i S-ställning och RI, Rz och Ru har de i patentkravet l angivna betydelserna, i form av fri bas eller syraadditionssalt. >
3. 3. Indolin med formeln l enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att RB är hydroxi eller Cl_6-alkoxi i ó-ställning och R l, Rz och Ra har de i patentkravet l angivna betydelserna, i form av fri bas eller syraadditionssalt.
4. 4. Indolin enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d av att den är Bß-dimetyl-S-etoxiindolin i form av fri bas eller syraadditionssalt.
5. 5. Indolin enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d av att den är Bß-dimetyl-G-etoxiindolin i form av fri bas eller syraadditionssalt.
6. 6. Indolin enligt patentkravet 2, kännetecknad avattdenärvaldbland: l0 15 20 25 U 453 293 3,3-dimetyl-S-metoxiíndolin, 3,3-dimetyl-S-isopropyloxiindolin, S-metoxi-Bß,7-trimetylindolin, och 5-etoxí-3,BJ-trimetylindolin, i form av fri bas eller syraadditionssalt.
7. 7. lndolin enligt patentkfavet 3, k ä n n e t e c k n a d av att den är 3,3-dimetyl-ó-hydroxiindolin i form av fri bas eller syraadditionssalt.
8. 8. lndolin enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenär vald bland 3,B-dimetyl-S-jsopropyloxiíndolin, 6-etoxi-3,3,S-trimetylindolin, BJ-dimetyIJ-etoxlíndolin, och BJ-dímetyl-ll-etoxiindolin, i form av fri bas eller syraadditionssalt.
9. 9. Sätt att framställa en indolin med formeln I R TI R 2 I m H T R 4 H där R l och Rz vardera oberoende av varandra är C l_3-alkyl eller tillsammans är -(CH2)n-, där n är 2 till 5, R3 är a) hydroxi eller C LG-alkoxi i 4- eller G-ställning, eller b) C l_6-alkoxi i 5- eller 7-ställning och Ru är väte eller C LB-alkyl, eller en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, i form av fri bas eller syraadditionssalt, k ä n n e t e c k n a t av att man reducerar en Z-oxoindolín med formeln II, 10 15 20 453 293 16 R 3 RI ll \¿ | 2 i > " o n I 4 2 där R I, Rz, RB och Rq har de ovan angivna betydelserna och Z är väte eller en bensylgrupp, och genom hydrogenolys avskyddar en sålunda erhållen indolin, där Z är en bensylgrupp, och, vid behov, omvandlar en erhållen indolin till en annan indolin med formeln l genom att trans-alkylera en sålunda erhållen indolin med formeln I, vari RB är C l_6-alkoxi, med tillfälligt skydd av N-atomen med en acyl- eller bensylgrupp, för att få en indolin med formeln l, vari Ra är en annan C l_ G-alkoxigrupp, eller underkastar en sålunda erhållen indolin med formeln I, vari Ra är Cl_6-alkoxi i 4- eller G-ställning, eterklyvning för att få motsvarande indolin, vari RB är hydroxi, och/eller acylerar en sålunda erhållen indolin med formeln I, som har en hydroxigrupp i 4- eller G-ställning, med någon lämplig syra och med tillfälligt skydd av N-atomen med en bensylgrupp för att få en fysiologiskt-hydrolyserbar och -godtagbar ester därav, och utvinner indolin- eller esterprodukten i form av fri bas eller syraadditionssalt.
10. 10. Farrnaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en indolin eller ester enligt något av patentkraven l till 8 i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, tillsammans med ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare.
11. ll. indolin eller ester enligt något av patentkraven l till 8, i form av fri bæ eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, för användning som läkemedel.
12. 12. indolin eller ester enligt något av patentkraven l till 8, i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, för användning som analgeti- kum.