JPS60146860A - 有機化合物およびその薬剤使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、それらを含有する薬剤組成物
および薬剤としてのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は式、 （式中、Ｒ１は水素またはＣ３−、アルキルであり、Ｒ
１は水素、Ｃ１−、アルキルまたはＣ１−、アルケニル
であり、Ｘは−ＣＩ１．ＣＩ−または−（Ｃ１ｌ、）、
ｌ−（りだし、ｎは１〜３である）であり、Ｙは−ＣＮ
またらの塩である。

残りの化合物の製造における中間体であるＹが−ＣＮで
あるものを除き、上式（１）の化合物はロイコトリエン
作用の抑制剤であり、従って種々の薬理的条件における
用途が示される０例えば、それらは喘息を含む即時型過
敏症疾患の予防および治療処置並びに喘息持続状態の緩
和に使用することができる。

上式（１）において、ｒＣ＋−ａアルキル」基は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅ
ｒ　ｔ−ブチルを含み、好ましくはメチル、エチルまた
はプロピルである。ｒＣｓ−ｓアルケニル」基は、例え
ばアリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルお
よび３−メチル−２−ブテニルを含み、好ましくはアリ
ルである。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１がＣＩ−４アル
キルであり、Ｒ１がＣ１−ａアルキルであり、Ｘが−Ｃ
１１＝ＣＩ−または−（ＣＨｆｆｉ）、−（ただし、ｎ
は２または３である）のものである。

Ｘが−ＣＨ＝Ｃｌ−である化合物は次のような、の立体
異性体（２およびＥ）として存在することが理解される
であろう。

式（１）の活性化合物は、テトラゾリル基をもっている
ので塩基付加塩を形成する機会が存在し、そのような塩
は本発明の一部として包含される。

そのような塩の例は、水酸化アンモニウム並びにアルカ
リおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重
炭酸塩から誘導されたもの、並びに脂肪族および芳香族
のアミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルア
ミンから誘導された塩である。上記塩の製造に殊に有用
な塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンお
よびエタノールアミンが含まれる。カリウム塩およびナ
トリウム塩の形態が殊に好ましい。

薬剤に許容される付加塩に加えて他の塩もまた、それら
が化合物の精製において、または他の薬剤に許容される
塩の製造において中間体として役立つことができ、ある
いはそれらの遊離（ｆｒｅｅ）化合物の同定、特性化ま
たは精製に有用であることができるので、本発明の範囲
内に包含される。

本発明の薬剤化合物は、式、 （式中、Ｒ１、Ｒ１およびＸは前に与えた意味を有する
）の中間体とアジ化物とを反応させることにより製造す
ることができる。

式（ＩＩ）の化合物は新規なものであり、かつ本発明の
一部分を形成するものである。

製造は、好ましくは極性非プロトン性溶媒（例えば、ジ
メチルホルムアミド）のような有機溶媒中で、かつ好ま
しくは２０℃〜１５０’Ｃ（例えば、９０℃〜１２０℃
）の温度範囲で行う、供給するアジ化物は、例えばアジ
化ナトリウムのようなアルカリ金属アジ化物であること
ができ、発明者らは、アルカリ金属アジ化物と塩化アン
モニウムの組合せが特に好ましいことを見出した。

前述のように、Ｘが−ＣＩ＝ＣＨ−である化合物のＥ−
異性体を製造したいと望むならば、アジ化物と式（ＩＩ
）のニトリル化合物との反応により製造した２−異性体
に、（所望ならばラジカル源として例えばジフェニルジ
ススフイドとともに）強い光を照射することができる。

あるいは、Ｚ−異性体はＺ配置を有する式（ＩＩ）の適
当な化合物から製造される。

式（ＩＩ）の化合物は、式、 の適当なフェノール反応物を式、 （式中、Ｚはハロゲン、特に臭素である）のニトリル中
間体と、適当な有機溶媒中、例えば水素化ナトリウムの
ようなアルカリ金属水素化物の存在下、縮合させること
により製造することができる。

ま−た、式（ＩＶ）の化合物は、４−シアノベンズアル
デヒドと適当なトリフェニルホスホニウムブロマイド誘
導体との反応によって製造される式、（ただし、ｎは１
．２または３である）の誘導体から、所望により次いで
還元することにより、製造することができる。

本発明の化合物は薬理学的に活性であり、次の試験によ
り示されるようにロイコトリエン作用の抑制剤である：
　（ａ）ＬＴＤ４を拮抗薬として用いた５ｃｈｉｌｄ、
１９４７．　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｍ、、２＋１９
７〜２０６の方法による１０ｎｇ〜５０μｇの濃度にお
けるモルモット回腸部分に対する生体外試験（後記実施
例の薬理学的化合物は１Ｏ−４モル未満のＬ　Ｔ　Ｄ　
ａに対するｔｃ％＠を示した）　Ｓ　（ｂ）０．０５μ
ｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与水準におけるＡｕ５
ｔｅｎ　ａｎｄ　Ｄｒａｚｅｎ＋　１９７４　、　Ｊ、
　Ｃｌ１ｎ。

ＩｆｌＶｅｇｊ、＋　５３．　１６７９〜１６８５の生
体内モルモット肺機能試験：　（Ｃ）２５〜２００ｍｇ
／ｋｇの用量における変形「ヘルクスハイマ−（Ｈｅｒ
ｘｈｅｉｓ＋ｏｒ）　Ｊ試験、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｌｏｎｄｏｎ＋　１１７　＋２
５１　（１９５２）。「ヘルクスハイマー」試験は人の
喘息発作に密接に類似するモルモットにおけるＬＴＤａ
ｍ発気管支痙彎に基く。化合物はまたＨａｒｖｅｙ　ａ
ｎｄ　０ｓｂｏｒｎｅ＋　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　９
．　１４７〜１５５　（１９８３）、により記載された
試験におけるそれらの作用により示されるようにロイコ
トリエンの形成を抑制する。

それらの化合物はロイコトリエンが関連する疾患の処理
における治療用途が示される。これらには即時型過敏症
疾患、肺系のアレルギー反応（その中でロイコトリエン
が、例えば農家肺およびハト飼育者肺のような外因性喘
息並びに産業喘息のようなアレルギー性肺疾患における
、並びに、例えばアレルギー性皮膚疾患、異所性および
アトピー性湿疹、乾唐、接触性過敏症および神経症性水
腫、気管支炎および嚢胞性線維症並びにリウマチ熱のよ
うな急性または慢性の感染性疾患に関連する他の炎症性
疾患における気管支Ｍｌの原因媒介物であると考えられ
るもの）が含まれる。

化合物は種々の経路により、例えば経口または直腸経路
により、吸入、局所または非経口により例えば注入によ
り投与することができ、通常薬剤組成物の形態で使用さ
れる。そのような組成物形態は本発明の一部を形成し、
製剤技術においてよく知られた方法で製造され、薬剤に
許容される希釈剤または担体と共に、通常少（とも１種
の活性化合物を含む。本発明の組成物の製造において、
活性成分は通常、担体と混合、または担体により希釈、
および（または）例えばカプセル、薬袋（ｓａｃｈｅｔ
）、紙または他の容器の形態であることができる担体内
に封入される。担体が希釈剤としての役目をする場合に
は、それは活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒
質として作用する固体、半固体または液体物質であるこ
とができる。従って、組成物は錠剤、トローチ剤、薬袋
、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、固体としてまたは
液体媒質中のエアゾル剤、例えば１０重量％までの活性
化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質のゼラチンカ
プセル、座薬、注入溶液および懸濁液、並びに滅菌包装
粉末の形態であることができる。吸入による投与に対す
る特定の提供形態にはエアゾル、噴霧器および気化器が
含まれる。

適当な担体の若干の例はラクトース、ぶどう糖、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム並びに鉱油である。本発明の組成物は当
該技術においてよく知られるように、患者に投与後、活
性成分の迅速、持続または遅延放出を与えるように配合
することができる。

組成物が単位剤形に配合される場合には、各単位剤形が
５〜５００ｓ＋ｇ、より普通には２５〜２００ｍｇの活
性成分を含有することが好ましい。「単位月形」の扉語
は人の患者および動物に対する単位投薬として適する物
理的に分離した単位を示し、各単位は所望の治療効果を
生ずるよ°うに計算した予定量の活性物質を、必要な薬
剤担体と共に含有する。

活性化合物は広範な投薬範囲に有効であり、例えば１日
当たりの用量は通常０．５〜３００＋ｗｇ／ｋｇの範囲
にあり、成人の治療には、より普通には５〜１００ｍｇ
／ｋｇの範囲にある。しかし、実際に投与する化合物の
量は処置される状態、投与される化合物の選択および選
んだ投与経路を含む関連する事情に照らして医師により
決定され、従って上記投薬範囲は決して本発明の範囲を
限定することが意図されていない。

以下の実施例は本発明の例示である。

２−エン 乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍＪ）に懸濁した２−
（メトキシ−ジメチル−メトキシ）−エチル−トリフェ
ニルホスホニウムブロマイド（２−ヒドロキシエチル−
トリフェニルホスホニウムブロマイドと２−メトキシプ
ロペンから、Ｅ、　Ｊ。

Ｃｏｒｅｙ　ら、Ｊ、＾、Ｃ，Ｓ、１０２．　７９８６
　（１９８０）の方法により調製した）（１７８，８ｇ
）に、窒素下、−７０℃で、メスシリンダーから窒素圧
力下、注入管によってｎ−ブチルリチウム（１，５５Ｍ
のヘキサン溶液の２６６ｍｊりを加えた。イリド（ｙｌ
ｉｄ）の発生は、深いオレンジ色が生じることによって
示された。該混合物を一３０℃に暖まるまで放置し、次
いで再冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ
）中の４−シアノ−ベンズアルデヒド（５１，０３ｇ）
溶液を加え、該混合物を室温に達するまで放置した。オ
レンジ色はわら色に弱まった。反応混合物を室温で３時
間攪拌し、ハイ−フロ（Ｈ４ｇｈ−Ｆｌｏ）で濾過した
。濾液を真空中で蒸発し、残留オイルをエーテル（８×
２５０ｍ４）で抽出した。抽出物を蒸発し粗生成物をオ
イルとして得た。これをさらにカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、溶離剤：ヘキサン５０％ジエチルエーテル
）により精製し、Ｚ：Ｅ＝３：１　（フーリエ変換ＰＭ
Ｒ（プロトン磁気共ＩＩＩ）分析）を含む生成物を黄色
いオイルとして得た。

（Ｅ、Ｚ）−１−（メトキシジメチルメトキシ）−３−
（４−シアノフェニル）−プロプ−２−エン（１２，１
ｇ）を氷酢酸（１，５ｍＩり　、アセトニトリル（９６
ｍ　ｌ　）および水（２４ｍ　ｌりの混合物に溶解し、
この溶液を室温で、窒素下、６゜時間放置した。

この反応混合物をトリエチルアミン（８ｍｔ）で中和し
、真空蒸発し、黄色のオイルとした。このオイルを水（
１００ｍｊりとジクロロメタン（２×１００ｍｎ）との
間で分配し、一体とした有機抽出物を水（２×１００ｍ
１！、）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発し、生成
物を黄色いオイルとして得た。

ジクロロメタン（１５ｍＪ）に（Ｅ、Ｚ）−３−（４−
シアノフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（３
，６０ｇ）を含む攪拌溶液に、−５℃で、窒素下、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）に三臭化リン（０，７ｍ１）を含
む溶液を滴加した。

この反応混合物を次いで室温に２４時間放置し、次いで
プライン（２×２０ｍｆ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、蒸発し、生成物を黄色いオイルとして得た。

実ｍ 乾燥ブタノン（４９ｍｊｌり中の２．４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフェノン（１，８４ｇ）、炭酸ナ
トリウム（３，０１ｇ）、（Ｅ、Ｚ）−１−プロモー３
−〔４−シアノフェニル）−プロプ−２−エン（２，１
０ｇ）の混合物を２４時間還流した。この反応混合物を
濾過し、濾液を真空蒸発し、残留物を水（５０ｍ６）と
ジクロルメタン（２×５０ｍｊりとの間で分配した。一
体した有機抽出物は２モル濃度水酸化ナトリウム（２×
１００ｍｌ）、次いで水（２×１００ｍ６）で洗い、乾
燥しくＭｇ５Ｏｎ）、蒸発し、実施例１に示した化合物
のＥとＺ型の混合物であるコハク色のオイルを得た。こ
のオイルを次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、
溶離液：ヘキサン４０％酢酸エチル）によって精製し、
分離幾何異性体：（ｉ）Ｚ異性体、黄色固体、ｍ、ｐ、
１０４〜１０６（ｉｆ　）　Ｅ異性体、黄色固体、ｍ、
ｐ、１１６〜１１８℃ を得た。

乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ４）中の（Ｚ）−４
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロビ
ルーフェノキシ）−１−プロペニル）−ベンゾニトリル
（実施例４からの）（１，１４ｇ）、アジ化ナトリウム
（１，１１ｇ）と塩化アンモニウム（０，９０ｇ）の混
合物を１００℃で４時間攪拌した。この反応混合物を冷
却し、水（２５０ｍｊりに注ぎ、１５分間激しく攪拌し
た。懸濁固体を濾過によって集め、２モル濃度水酸化ナ
トリウム溶液（５０ｍｊりに溶解した。この塩基性溶液
をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍ　１　）で洗い、濾過
し、濃塩酸で酸性化した。沈殿固形分を濾過で集め、シ
ンター（Ｓｉｎｔｅｒ）上で水洗し、真空乾燥した。最
後にエタノール／水から脱色とともに再結晶することに
より、表題の化合物を栗毛色の固体、ｍ、ｐ、１６２〜
１６６℃として得た。

乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＪ）中の（Ｅ）−４
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ル−フェニル）−１−プロペニル〕−ベンゾニトリル（
実施例４からの）（２，３２、ｇ）、アジ化ナトリウム
（２，２５ｇ）と塩化アンモニウム（１，８５ｇ）の混
合物を１００℃で４時間攪拌した。この反応混合物を放
置冷却し、次いで水（１リツター）と１０分間攪拌した
。懸濁固体を濾過し、２モル濃度（＋＋＋ｏｌａｒ）水
酸化ナトリウム溶液Ｃ２００ｍ１）に溶解した。この塩
基性溶液をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｊりで洗い
、濾過し、濃塩酸で酸性化した。沈殿固形分を濾過によ
り集め、シンター上で水で洗い、真空乾燥した。エタノ
ール／水から脱色とともに再結晶することにより、表題
の化合物を栗毛色の固体、閘、ｐ、ｉｓ６〜１９０℃と
して得た。

メタノール（５ｍｌ）中の（Ｚ）−１−（２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−４−（３−（４−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル−フェニル）−プロプ−２−エニロキシ〕
−フェニル）エタノン（１００ｍｇ）とジフェニルジス
ルフィド（１０ｍｇ）の混合物を攪拌及び石英ランプ下
、光照射を２４時間行った。この反応混合物を真空蒸発
し、クロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：クロロホル
ム５％エタノール）によって残留物から過剰のジフェニ
ルジスルフィドを除去した。エタノール／水から脱色と
ともに再結晶することによって表題化合物を、黄白色（
ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体、ｍ、　ｐ。

１Ｂ２−１８６℃として得た。

オール 無水エタノール（１００ｍ＃）中の（Ｅ、Ｚ）−３−（
４−シアノフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール
（実施例２からの）（３，６０ｇ）を、１０％パラジウ
ム（木炭上の）（１００＋ｍｇ）を触媒として用い、室
温、４．　２ｋｇ／ｃｄ　（６０ｐ、ｓ、ｉ、）で水素
化した。水素取込みは数分間で完結した。この反応混合
物は、ハイ−フロ（旧ｇｈ−Ｆｌｏ）で濾過し、触媒ケ
ークをクロロホルムで洗った。一体とした濾液と洗浄液
を真空蒸発し、生成物を明黄色オイルとして得た。

実施例９ １−ブロモ−３−（４−シアノフェニル）−プロノぐン ジクロロメタン（１５ｍＪ）中の３−（４−シアノフェ
ニル）−プロパン−１−オール（２，８０ｇ）の攪拌溶
液に、−５℃、窒素下でジクロロメタン（５ｍｊり中の
三臭化リン（０，５５ｍ１）の溶液を滴加した。この反
応混合物を２４時間室温に放置し、ブライン（２Ｘ　２
　ＧｍＡ）で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ＊）、真空蒸発し
、黄色オイルを得た。

このオイルを連結球（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）装置
中で蒸留し、生成物を澄んだオイル、ｂ、ｐ、　１２０
℃１０．３５寵Ｈｇとして得た。

乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＪ）中の洗浄したくト
ルエン３Ｘ）５０％水素化ナトリウムの懸濁液に、窒素
下、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍ　ｌ　）中の２．
４−ジヒドロキシ−３−プロビル−アセトフェノン（０
，８７ｇ）の溶液を加えた。この混合物を次いで６０℃
で１５分間加熱し、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＮ
）中の１−７’ロモー３−（４−シアノフェニル）−プ
ロパン（１，００ｇ）の溶液を満願した。攪拌を１００
℃で４時間続け、次いで反応混合物を真空蒸発した。残
留オイルを水（５０ｍｌ）と攪拌し、ジクロロメタン（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一体とした抽出物を２Ｍ水酸
化ナトリウム（２Ｘ１００ｍＡ）と水（２Ｘ１００ｍｊ
りで洗い、乾燥しくＭｇ５０４）、真空蒸発し、生成物
を茶色オイルとして得た。

乾燥ジメチルホルムアルデヒド（２０ｍＡ）中の４−　
（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
−フェノキシ）−プロピルツーベンゾニトリル（１，１
８ｇ）、アジ化ナトリウム（０，９１ｇ）と塩化アンモ
ニウム（０，７５ｇ）の混合物を１００℃で４時間攪拌
した。この反応混合物を放置冷却し、水（１０Ｑｍｌ）
に注ぎ、１０分間攪拌した。懸濁固体を濾過によって集
め、真空乾燥し、エタノール／水から再結晶（同時に脱
色）することによって、表題化金賞を栗毛色固体、閣、
ｐ、ｔ９ｏ〜１９２℃として得た。

実施例１２．８．９．１０及び１１の操作を利用して、
１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−（４
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル−フェニル）−ブトキ
シ〕−フェニル）エタノン、ｍ、ｐ、１５０〜１５４℃
を同様に製造した。

以下の実施例は、本発明の薬理活性化合物を含む典型的
配合物の製造を示すものである。

活性成分　ｉｏｏ−ｇ エタノール　３０　ｍ　ｌ 噴射剤１２／１１４　適量（ｑ　、ｓ、）活性成分をエ
タノール中に溶解し、ガラスビンに満たし、パルプで密
封しく０．０５ｍＡまで計量シ）、混合プロペレントを
充填した。

活性成分　１００＋ｇ 乾燥澱粉　４００＋＋＋ｇ ポリビニルピロリドン　５０謡ｇ カルボキシメチルデンプン ナトリウム　５０ｍｇ ステアリン酸　２０＋ｇ 活性成分と澱粉とを混合し、アルコール中のポリビニル
ピロリドンの溶液でかたまりにした。このかたまりを仕
切を通して抽出し、乾燥し、寸法を合せ、錠剤機で圧縮
する前にカルボキシメチルデンプンナトリウム及びステ
アリン酸と混合した。

６２０ｍｇの重量の錠剤を得た。

活性成分　５０ｍｇ 流動性澱粉　３０（１＋ｇ シリコーン流体　５ｍｇ 澱粉の一部をシリコーン流体と混合した。この粉末に、
活性成分と残りの澱粉を加えた。

この配合混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式、 （式中、Ｒ１は水素またはＣｌ−６アルキルであり、Ｒ
   ２は水素、Ｃｌ−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル
   であり、Ｘは−ＣＨ＝Ｃｌ−または−（ＣＩり、　−（
   ただし、ｎは１〜３である）であの化合物およびそれら
   の塩。 記載の化合物。 １３）Ｒ’がＣＩ−４アルキルであり、Ｒ２がＣ８−４
   アルキルであり、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨｔ
   ）−−（ただし、ｎは２または３である）である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 （４）　Ｒ’がメチルであり、Ｒ２がプロピルである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第２項
   〜第４項のいずれか一項記載の化合物。 （６）特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか一項に
   記載の化合物または薬剤に許容されるそれらの塩、およ
   びそれらのための担体または希釈剤からなる薬剤配合物
   。 （７）式、 （式中、Ｒ１、Ｒ″およびＸは特許請求の範囲第１項に
   記載の意味を有する）の化合物とアジ化物とを反応させ
   ることからなる、式、の特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物の製造方法。 （８）　薬剤として使用する特許請求の範囲第２項に記
   載の式（１）の化合物。