JPS6248639A - 薬剤化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物、それを含有する薬剤組成物およ
びその薬剤としての使用に関する。
びその薬剤としての使用に関する。
本発明の化合物は式、
(式中、
R1およびR2はぞれぞれ水素、C4アルキルまたはc
yアルケニルであって、R1およびR2の少くとも1つ
がCよアルキルまたはCy、aアルケニルであり; xlおよびX2はそれぞれ水素または保護基であり; Yは (al −(CI−CI() 、 Z (式中。は1
.2または3であり、Zは−CH01CH20H。
yアルケニルであって、R1およびR2の少くとも1つ
がCよアルキルまたはCy、aアルケニルであり; xlおよびX2はそれぞれ水素または保護基であり; Yは (al −(CI−CI() 、 Z (式中。は1
.2または3であり、Zは−CH01CH20H。
COR” 、−(CH2)m COR’または−(C
1r2 )p CI(−CI (CH2)q −
COR” (たゾし、は1〜12の整数、8は1・〜
4の整数、9は1〜10の整数であり、R8は(i)
−0Hまたは(i) −N R’ R5(た7シR4お
よびR5はそれぞれ水素、Ct−+アルキルまたは、場
合により置換されたフェニルであるか、あるいはR4お
よびR5はそれらが結合している窒素朋子とともにモル
ホリノ、ピロリジニルまたはピペリジン環を形成する)
である)である〕、 (b) −CH−N R’ C式中、R1’lは(
i) −08(i)場合により−OJ−1、−COOT
−1または−NR’ R”(たゾしR7およびR11は
それぞれ水素またはC−アルキルである)により置換さ
れたC、4アルキル、(i)場合により置換されたフェ
ニル、または0v)−NR9R切 (たりしR9は水素
であり、R111は、場合により置換されたフェニルま
たはCl−4アルキルco−であるか、あるいはR9お
よびRvlはそれらが結合している窒素原子とともにモ
ルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジノIllを形成
する)である〕、 tC) −c+l2NR″ (式中、R″は、場合によ
りヒドロキシまたはカルボキシでi!i′換されたC
1−12アルキルン ニルである)、滓、るいは Ω (dl (d)−CHOHRθまたは一CR” (
式中、R′?は水fまたはCエチルキルである)、であ
る) を有し、並びにそれらのラクトン、塩およびエステルで
ある、た\’l,R’およびR2の1つが水素であって
他のC +−+zアルキルであるときにはYば7 (C
H−CI() r+7,であり、、は1であり、Zは一
〇 〇 〇 〇であり塩のみが含まれる。
1r2 )p CI(−CI (CH2)q −
COR” (たゾし、は1〜12の整数、8は1・〜
4の整数、9は1〜10の整数であり、R8は(i)
−0Hまたは(i) −N R’ R5(た7シR4お
よびR5はそれぞれ水素、Ct−+アルキルまたは、場
合により置換されたフェニルであるか、あるいはR4お
よびR5はそれらが結合している窒素朋子とともにモル
ホリノ、ピロリジニルまたはピペリジン環を形成する)
である)である〕、 (b) −CH−N R’ C式中、R1’lは(
i) −08(i)場合により−OJ−1、−COOT
−1または−NR’ R”(たゾしR7およびR11は
それぞれ水素またはC−アルキルである)により置換さ
れたC、4アルキル、(i)場合により置換されたフェ
ニル、または0v)−NR9R切 (たりしR9は水素
であり、R111は、場合により置換されたフェニルま
たはCl−4アルキルco−であるか、あるいはR9お
よびRvlはそれらが結合している窒素原子とともにモ
ルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジノIllを形成
する)である〕、 tC) −c+l2NR″ (式中、R″は、場合によ
りヒドロキシまたはカルボキシでi!i′換されたC
1−12アルキルン ニルである)、滓、るいは Ω (dl (d)−CHOHRθまたは一CR” (
式中、R′?は水fまたはCエチルキルである)、であ
る) を有し、並びにそれらのラクトン、塩およびエステルで
ある、た\’l,R’およびR2の1つが水素であって
他のC +−+zアルキルであるときにはYば7 (C
H−CI() r+7,であり、、は1であり、Zは一
〇 〇 〇 〇であり塩のみが含まれる。
式(+)の化合物は1L保護形態(X’およびX?がと
もに水素である)のときにロイコトリエン合成の抑制剤
であり、種々の桑理条件における用途か示される。
もに水素である)のときにロイコトリエン合成の抑制剤
であり、種々の桑理条件における用途か示される。
上記式(【)においてアルキル基に関しては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよ
び12個までの炭素原子を含む基が含まれ、それらは直
鎖または枝分れ鎖であることができる.R1およびR2
がアルキルであるときにはそれは3〜7個の炭素原子を
含むことが好ましい。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよ
び12個までの炭素原子を含む基が含まれ、それらは直
鎖または枝分れ鎖であることができる.R1およびR2
がアルキルであるときにはそれは3〜7個の炭素原子を
含むことが好ましい。
同様にアルケニル基は12111i1までの炭素原子を
含み、直鎮または枝分れ鎖であることができる。
含み、直鎮または枝分れ鎖であることができる。
アルケニル基は好ましくは式;
R” (C)l−CHCHz )r (式中、R
Imは水素またはC1アルキルであり、、ば1〜3であ
る)、を有し、好ましい例はC s H u ( C
ll− CllCHt ) tおよびアリルである。
Imは水素またはC1アルキルであり、、ば1〜3であ
る)、を有し、好ましい例はC s H u ( C
ll− CllCHt ) tおよびアリルである。
I1およびI2が保護基であるときには、それらは製造
反応中ヒドロキシル置換基を保護する任意の適当な基で
あることができ、そのような基は当該技術によく知られ
ている.例にはテトラヒドロビランまたはシリル保護基
が含まれ、殊に有用な例は例えば遊離ヒドロキシル基と
クロロメチルメチルエーテルとの反応により形成される
メチルメチルエーテル基である。そのような基は望むと
きに酸により容易に置換されて!i!離ヒ離日ドロキシ
ルする化合物を与えることができる。
反応中ヒドロキシル置換基を保護する任意の適当な基で
あることができ、そのような基は当該技術によく知られ
ている.例にはテトラヒドロビランまたはシリル保護基
が含まれ、殊に有用な例は例えば遊離ヒドロキシル基と
クロロメチルメチルエーテルとの反応により形成される
メチルメチルエーテル基である。そのような基は望むと
きに酸により容易に置換されて!i!離ヒ離日ドロキシ
ルする化合物を与えることができる。
R 4、R ’またはR 1Gのような基の1つが、場
合により置換されたフェニルであるとき、それは好まし
くは、場合によりヒドロキシル、ハrr殊にフルオロ、
クロロまたはブロモ、C9アルキル殊にメチルまたはエ
チル、C4アルコキシ殊にメトキシまたはエトキシ、ニ
トロおよびカルボキシで置換されたフェニルである.フ
ェニル環が置換されるとき、一般に1〜3個の置換基が
存在し、最も好ましくはC I4アルキル、ハロまたは
ヒドロキシルである。
合により置換されたフェニルであるとき、それは好まし
くは、場合によりヒドロキシル、ハrr殊にフルオロ、
クロロまたはブロモ、C9アルキル殊にメチルまたはエ
チル、C4アルコキシ殊にメトキシまたはエトキシ、ニ
トロおよびカルボキシで置換されたフェニルである.フ
ェニル環が置換されるとき、一般に1〜3個の置換基が
存在し、最も好ましくはC I4アルキル、ハロまたは
ヒドロキシルである。
R′およびR2がCエチルキルまたはc ZJ2アルケ
ニルであることが好ましく、最も好ましい化合物はR1
およびR2がともにCよアルキルまたはC.アルケニル
である化合物である。好ましくはアルキル基はC.aア
ルキルである。基Yは好ましくは式、− (CH−CH
) nZを有する。Zが一CHO, CH20Hまた
は一〇OR’であるとき、、の好ましい値は2であり、
Zが−(CH2)m COR”または −(CH2)p CH−CH(CH2)q −CO
R3であるとき、。は好ましくは1であり、□および、
の値はともに好ましくは1〜4の整数である。2は最も
好ましくは一〇〇Ra、殊に−COOHおよびカルボキ
シ基から誘導されるエステルである。
ニルであることが好ましく、最も好ましい化合物はR1
およびR2がともにCよアルキルまたはC.アルケニル
である化合物である。好ましくはアルキル基はC.aア
ルキルである。基Yは好ましくは式、− (CH−CH
) nZを有する。Zが一CHO, CH20Hまた
は一〇OR’であるとき、、の好ましい値は2であり、
Zが−(CH2)m COR”または −(CH2)p CH−CH(CH2)q −CO
R3であるとき、。は好ましくは1であり、□および、
の値はともに好ましくは1〜4の整数である。2は最も
好ましくは一〇〇Ra、殊に−COOHおよびカルボキ
シ基から誘導されるエステルである。
本発明の化合物には塩が含まれ、これらは例えばZが一
〇〇OHである化合物と、カルボキシル基で塩を形成す
る任意のよく知られた塩基付加塩であることができる。
〇〇OHである化合物と、カルボキシル基で塩を形成す
る任意のよく知られた塩基付加塩であることができる。
そのような塩の例は水酸化アンモニウム、゛rルカリ金
属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭
酸水素塩から誘びに脂肪族ジアミンから誘導される塩で
ある。そのような塩の製造に殊に有用な塩基には水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが含まれる。
属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭
酸水素塩から誘びに脂肪族ジアミンから誘導される塩で
ある。そのような塩の製造に殊に有用な塩基には水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが含まれる。
カリウムおよびナトリウム塩形態が殊に好ましい。
本発明にはまた式(■)の化合物のエステル、主に2が
一〇 〇 〇 〇である化合物で形成されるエステルが
含まれる。これらはそのような誘導体の形成に通する任
意のよく知られたエステル基を有することができる。好
ましいエステルはアルコールまたはアミノアルコールか
ら誘導されるものである。そのような場合に2は値−〇
〇OR’ (式中、R14はC,4アルキルまたは (CH2)g NRISR鍋(たゾしR”およびR′垢
はそれぞれ水素またはC+−,aアルキル、殊にメチル
またはエチルであり、3ばl、2またば3である)であ
る〕を有する。好ましいエステルはメタノールおよびエ
ステルから誘導されたもの、すなわち式(1)の化合物
のメチルおよびエチルエステルである。
一〇 〇 〇 〇である化合物で形成されるエステルが
含まれる。これらはそのような誘導体の形成に通する任
意のよく知られたエステル基を有することができる。好
ましいエステルはアルコールまたはアミノアルコールか
ら誘導されるものである。そのような場合に2は値−〇
〇OR’ (式中、R14はC,4アルキルまたは (CH2)g NRISR鍋(たゾしR”およびR′垢
はそれぞれ水素またはC+−,aアルキル、殊にメチル
またはエチルであり、3ばl、2またば3である)であ
る〕を有する。好ましいエステルはメタノールおよびエ
ステルから誘導されたもの、すなわち式(1)の化合物
のメチルおよびエチルエステルである。
製剤上許容される付加塩およびエステルに加え′て他の
塩およびエステルもまた、それらが化合物の精製または
他の製剤上許容される誘導体の製造における中間体とし
て役立つことができ、あるいはそれらが遊離化合物の同
定、確認または精製に有用であることができるので本発
明の範囲内に含まれる。
塩およびエステルもまた、それらが化合物の精製または
他の製剤上許容される誘導体の製造における中間体とし
て役立つことができ、あるいはそれらが遊離化合物の同
定、確認または精製に有用であることができるので本発
明の範囲内に含まれる。
式(1)の化合物の好ましい群は次式、(式中、
R″およびR2はそれぞれ水素、cI−+2アルキルま
たはCうアルケニルであってR1およびR2の少くとも
1つがC,4アルキルまたは0wアルケニルであり、 XsおよびX2はそれぞれ水素または保護基であり、 。は1.2または3であり、 Zは一〇OR” (式中、R3は(i) −0H。
たはCうアルケニルであってR1およびR2の少くとも
1つがC,4アルキルまたは0wアルケニルであり、 XsおよびX2はそれぞれ水素または保護基であり、 。は1.2または3であり、 Zは一〇OR” (式中、R3は(i) −0H。
(i)−CR”(たりしR″はCよアルキル、または−
(C1(2)g NR”R111((たゾしRl’lお
よびRIMはそれぞれ水素またはC,、−4アルキルで
あり、8は1.2または3である))である)、または
(0−NR4R5(たゾしR4およびR5はそれぞれ水
素、C,,4アルキルあるいは、場合によりハロゲンま
たはCI4アルキルにより置換されたフェニルであるか
、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素
原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジ
ノ環を形成する)である〕であり、 たりし中1およびR2の1つが水素であって他が01ア
ルキルであるときには、は1でありZはR3が−OHま
たは−NR4R5である一COR3である) の化合物およびその塩である。これらの化合物中、好ま
しい群はR″およびR2がともにCよアルキルまたはC
6アルケニルである化合物である。
(C1(2)g NR”R111((たゾしRl’lお
よびRIMはそれぞれ水素またはC,、−4アルキルで
あり、8は1.2または3である))である)、または
(0−NR4R5(たゾしR4およびR5はそれぞれ水
素、C,,4アルキルあるいは、場合によりハロゲンま
たはCI4アルキルにより置換されたフェニルであるか
、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素
原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジ
ノ環を形成する)である〕であり、 たりし中1およびR2の1つが水素であって他が01ア
ルキルであるときには、は1でありZはR3が−OHま
たは−NR4R5である一COR3である) の化合物およびその塩である。これらの化合物中、好ま
しい群はR″およびR2がともにCよアルキルまたはC
6アルケニルである化合物である。
式(1)の化合物のさらに好ましい群は次式、〔式中、
RiおよびR2はそれぞれC、、アルキルまたはRゞ
(CH−〇HCHz)r (たりしR3は水素また
はCl−1lアルキルであり5.は1〜3である)であ
り、R3は−01−(、−OR’ (たりしR′はC
1,,4アルキルまたは (CH2)2 NR” R”((たソ゛しR″およびR
′Sはそれぞれ水素またはC1−4アルキルである))
である)または−NR4R5(た’(LR4およびR5
はそれぞれ水素、C4アルキルまたは、場合によりハロ
ゲン′また番まCt+アルキル フェニルである)である〕 の化合物およびその塩である.これらの化合物の中で次
式、 〔式中、R″およびR2はともにアリルまたはプロピル
であり、R3は一OHまたは一OR″ (たゾしR′は
C,、4アルキルである)である)の化合物およびその
塩が最も好ましい。
RiおよびR2はそれぞれC、、アルキルまたはRゞ
(CH−〇HCHz)r (たりしR3は水素また
はCl−1lアルキルであり5.は1〜3である)であ
り、R3は−01−(、−OR’ (たりしR′はC
1,,4アルキルまたは (CH2)2 NR” R”((たソ゛しR″およびR
′Sはそれぞれ水素またはC1−4アルキルである))
である)または−NR4R5(た’(LR4およびR5
はそれぞれ水素、C4アルキルまたは、場合によりハロ
ゲン′また番まCt+アルキル フェニルである)である〕 の化合物およびその塩である.これらの化合物の中で次
式、 〔式中、R″およびR2はともにアリルまたはプロピル
であり、R3は一OHまたは一OR″ (たゾしR′は
C,、4アルキルである)である)の化合物およびその
塩が最も好ましい。
Yがー(CI−CI)、Zであるとき式(1)の化合物
がC−C二重結合に関して立体製骨(ZおよびE)形態
で存在することが認められよう。
がC−C二重結合に関して立体製骨(ZおよびE)形態
で存在することが認められよう。
そのような形態は本発明に含まれ、E形態が好ましい。
またZが一C 0 0 1(でありI2が水素である化
合物が式、 の内部ラクトンを形成でき、そのよ・)な化合物は上記
式(I)の範囲内に含まれることが認められよう。
合物が式、 の内部ラクトンを形成でき、そのよ・)な化合物は上記
式(I)の範囲内に含まれることが認められよう。
本発明にはまた式(1)の化合物を製造する方法が含ま
れ、前記方法には (al 式、 (式中、Yは前に示した値を有し、R1およびR2はC
.4アルケニルである) の化合物を加熱してR1およびR2がCよアルキルルで
あり、X!およびI2が水素である式(1)の化合物を
与える、あるいは、 山) 式、 の化合物を、 (i) ウインチヒ(Wittlg)またはタネベナ
ゲル(Knoevenagel )条件のもとで反応さ
せてYが(−CI(−CH)n Zである式(1)の化
金物を与える、 (i) ヒドロキシルアミンと反応させてYが− C
H − N O Hである式(1)の化合物を与える
、 (i) 式、I(2NR’(式中、R6は、場合によ
り−01(、− C 0 0 Hまたは一NR7R′″
(たゾしR7およびR@はそれぞれ水素またはC1.4
アルキルである)により置換されたC,I2アルキル、
場合により置換されたフェニル、またはーNR” R″
n (たV“しR9は水素であり、R10は、場合によ
り置換されたフェニルまたはC1.4アルキルC〇−で
あるが、あるいはR9およびR”はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する)である〕のアミンと反応させて
Yが一〇 〇 − N R ’である式(I)の化合物
を与える、あるいは韓 式、R”M(式中、MはMgB
rまたはリチウムであり、R1″はCよアルキルである
)のグリニヤール( Grignard)またはアルキ
ルリチラム試薬と反応させてYが一〇 )r OHR”
である式N)の化合物を与え、場合により次に酸化する
: 場合により次に還元してR1およびR2がC,、aアル
キルであるか、あるいはYが −(CH−CH)n CHO。
れ、前記方法には (al 式、 (式中、Yは前に示した値を有し、R1およびR2はC
.4アルケニルである) の化合物を加熱してR1およびR2がCよアルキルルで
あり、X!およびI2が水素である式(1)の化合物を
与える、あるいは、 山) 式、 の化合物を、 (i) ウインチヒ(Wittlg)またはタネベナ
ゲル(Knoevenagel )条件のもとで反応さ
せてYが(−CI(−CH)n Zである式(1)の化
金物を与える、 (i) ヒドロキシルアミンと反応させてYが− C
H − N O Hである式(1)の化合物を与える
、 (i) 式、I(2NR’(式中、R6は、場合によ
り−01(、− C 0 0 Hまたは一NR7R′″
(たゾしR7およびR@はそれぞれ水素またはC1.4
アルキルである)により置換されたC,I2アルキル、
場合により置換されたフェニル、またはーNR” R″
n (たV“しR9は水素であり、R10は、場合によ
り置換されたフェニルまたはC1.4アルキルC〇−で
あるが、あるいはR9およびR”はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する)である〕のアミンと反応させて
Yが一〇 〇 − N R ’である式(I)の化合物
を与える、あるいは韓 式、R”M(式中、MはMgB
rまたはリチウムであり、R1″はCよアルキルである
)のグリニヤール( Grignard)またはアルキ
ルリチラム試薬と反応させてYが一〇 )r OHR”
である式N)の化合物を与え、場合により次に酸化する
: 場合により次に還元してR1およびR2がC,、aアル
キルであるか、あるいはYが −(CH−CH)n CHO。
−(CH−CH)。CH20Hまたは
−CH2NHR”である化合物を与え、あるいは1つの
Z基を他に転化し、あるいは保護基を除去することが含
まれる。
Z基を他に転化し、あるいは保護基を除去することが含
まれる。
化合物を製造する主要な径路は前記式(IT )の化合
物の転移により、好ましクロマトグラフィーは(1mを
例えばニトロベンゼンのような不活性有機溶媒中で10
0〜250℃の温度に加熱することによりフェニル環中
の1 (lidまたは複数個のアルケニル置襖基の導入
が達成される。転位生成物、すなわちR1およびR′が
アルケニルである式(1)の化合物を次いで、場合によ
り還元しR1およびR2がアルキルである相当する化合
物を与えることができる。
物の転移により、好ましクロマトグラフィーは(1mを
例えばニトロベンゼンのような不活性有機溶媒中で10
0〜250℃の温度に加熱することによりフェニル環中
の1 (lidまたは複数個のアルケニル置襖基の導入
が達成される。転位生成物、すなわちR1およびR′が
アルケニルである式(1)の化合物を次いで、場合によ
り還元しR1およびR2がアルキルである相当する化合
物を与えることができる。
式(「)の化合物は、式、
(式中、RはC,,4アルキルである)の銹導体と式、
R’ X またはR’ X (式中、R′・およびR
2はアルケニル基であり、Xは例えばハロゲンのような
親離基である)とを、塩基の存在下に50〜70℃の温
度で不活性有機溶媒中で反応させ、次いでアルデヒドに
還元することにより製造することができる。前記アルデ
ヒドは次いで前記の(b)(i)、(i)、(i)また
は0.)の1つにより、すなわちウインチヒまたはクネ
ベナゲル試薬との反応、ヒドロキシルアミンとの反応、
式、82 NR’のアミンとの反応あるいはグリニヤー
ルまたはアルキルリチウム試薬との反応により適当な側
鎖Yに転化することができる。
R’ X またはR’ X (式中、R′・およびR
2はアルケニル基であり、Xは例えばハロゲンのような
親離基である)とを、塩基の存在下に50〜70℃の温
度で不活性有機溶媒中で反応させ、次いでアルデヒドに
還元することにより製造することができる。前記アルデ
ヒドは次いで前記の(b)(i)、(i)、(i)また
は0.)の1つにより、すなわちウインチヒまたはクネ
ベナゲル試薬との反応、ヒドロキシルアミンとの反応、
式、82 NR’のアミンとの反応あるいはグリニヤー
ルまたはアルキルリチウム試薬との反応により適当な側
鎖Yに転化することができる。
上記式(IV)・の化合物は、例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムと反応させ、次にコリンズ(Colli
ns )酸化によりアルデヒドに還元し、アルデヒドを
ウイッチヒまたはクネベナゲル試薬と反応させて適当な
エステルを生成させることができる。例えば式、 CHO の化合物と、式Phi P ” CH−COt Me
lPh1 P −CHCH−CHCO2Meまたはと
を反応させるとそれぞれ式: の化合物が得られる。
ルアルミニウムと反応させ、次にコリンズ(Colli
ns )酸化によりアルデヒドに還元し、アルデヒドを
ウイッチヒまたはクネベナゲル試薬と反応させて適当な
エステルを生成させることができる。例えば式、 CHO の化合物と、式Phi P ” CH−COt Me
lPh1 P −CHCH−CHCO2Meまたはと
を反応させるとそれぞれ式: の化合物が得られる。
より一般的に示すと、用いるウインチヒ試薬は式、Pl
v3Pν(CH−CM)、−COR3(式中1、は0,
1または2である)、Phs PGI1 (CH2)
mcOR”またはPhi P CHt (C
I 2 ) p CH=CH(CH2)q −CO
R’ (式中、R3はOC<アルキルまたは−NR4
R5である)、あるいはPhi P V(CH−Cf(
) n CHOを有する0反応は一般に不活性有機溶媒
中で0〜150℃の温度で行なわれる。
v3Pν(CH−CM)、−COR3(式中1、は0,
1または2である)、Phs PGI1 (CH2)
mcOR”またはPhi P CHt (C
I 2 ) p CH=CH(CH2)q −CO
R’ (式中、R3はOC<アルキルまたは−NR4
R5である)、あるいはPhi P V(CH−Cf(
) n CHOを有する0反応は一般に不活性有機溶媒
中で0〜150℃の温度で行なわれる。
あるいは適当なアルデヒドとCIf 2 (C00H
) 2との、反応図式: に従う反応により分子中へ不飽和側鎖を導入することが
できる0式(1)中の。が2または3である化合物を得
るためにカルボキシル誘導体を常用の化学還元により相
当するアルデヒドに還元し、縮合反応を繰返すことがで
きる。クネベナゲル反応は有機溶媒、例えばピリジン中
、o−1so℃の温度で行なうことができる。
) 2との、反応図式: に従う反応により分子中へ不飽和側鎖を導入することが
できる0式(1)中の。が2または3である化合物を得
るためにカルボキシル誘導体を常用の化学還元により相
当するアルデヒドに還元し、縮合反応を繰返すことがで
きる。クネベナゲル反応は有機溶媒、例えばピリジン中
、o−1so℃の温度で行なうことができる。
Yが一〇〇−No)(である式(II)の出発物質の製
造を望むとぎには式(V)の適当なアルデヒドと過剰の
ヒドロキシルアミンとを、例えば水とエタノールとの混
合物のような不活性溶媒中で、例えば0〜100℃の温
度で反応させる。
造を望むとぎには式(V)の適当なアルデヒドと過剰の
ヒドロキシルアミンとを、例えば水とエタノールとの混
合物のような不活性溶媒中で、例えば0〜100℃の温
度で反応させる。
Yが−CH−NR1″ (式中、RI′は−OH以外で
ある)である式(U)の出発物質の製造を望むときには
適当なアミンと式(V)のアルデヒドとを、例えばトル
エンまたはベンゼンのような有機、溶媒中、還流温度で
例えばトルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に反
応させる。ディーン・アンド・スターク(口ean a
nd 5tark)装置をこの目的に用いることができ
、反応は水の喪失および所雫のイミンまたはヒドラゾン
の生成を生ずる。
ある)である式(U)の出発物質の製造を望むときには
適当なアミンと式(V)のアルデヒドとを、例えばトル
エンまたはベンゼンのような有機、溶媒中、還流温度で
例えばトルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に反
応させる。ディーン・アンド・スターク(口ean a
nd 5tark)装置をこの目的に用いることができ
、反応は水の喪失および所雫のイミンまたはヒドラゾン
の生成を生ずる。
Yが−CH0HR’である式(■)の出発物質の製造を
望むときには(V)のアルデヒドとグリニヤール試薬ま
たはアルキルリチウムとを、例えばテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で例えば−70℃ないし20℃の温
度で反応させる。適当なグリニヤール試薬およびアルキ
ルリチウム誘導体は当該技術によく知られている。
望むときには(V)のアルデヒドとグリニヤール試薬ま
たはアルキルリチウムとを、例えばテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で例えば−70℃ないし20℃の温
度で反応させる。適当なグリニヤール試薬およびアルキ
ルリチウム誘導体は当該技術によく知られている。
Yが−6−Rηである化合物の製造を望むならば上記反
応のアルコール生成物を、コリンズ反応を用いて酸化す
ることができる。
応のアルコール生成物を、コリンズ反応を用いて酸化す
ることができる。
上記反応は、上記式(V)の化合物を転位し、次の反応
に必要であれば遊離ヒドロキシル基を保護することによ
り誘導された式、 HO の化合物で行なうことができることが認られよう。
に必要であれば遊離ヒドロキシル基を保護することによ
り誘導された式、 HO の化合物で行なうことができることが認られよう。
従って、上記ウインチヒおよびクネベナゲル反応を「転
位した」アルデヒドに対して例えば反応、を行なうこと
ができ、次に場合により保護基が除去される。ヒドロキ
シルアミンとの反応、弐〇tNR”のアミンとの反応、
並びに上記グリニヤールおよびアルキルリチウム反応の
工程段階、(bl (i)、(i)およびOの、は本発
明の化合物を製造するこの径路に用いることができる。
位した」アルデヒドに対して例えば反応、を行なうこと
ができ、次に場合により保護基が除去される。ヒドロキ
シルアミンとの反応、弐〇tNR”のアミンとの反応、
並びに上記グリニヤールおよびアルキルリチウム反応の
工程段階、(bl (i)、(i)およびOの、は本発
明の化合物を製造するこの径路に用いることができる。
反応条件は工程段階(alに関して前記したものと同様
である。
である。
上記径路により製造した物質を還元してR1およびR2
がCイアルキルであるか、あるいは−(CH場CH)
、、1CHO。
がCイアルキルであるか、あるいは−(CH場CH)
、、1CHO。
−(CH−CH) −CH20Hまたは−CH2NHR
″である誘導体を与えることができる。還元工程は化学
反応法により −(CH−CI ) n CHOまたは=(CH−OH
) 、、1CH20Hまたは−CII2NHR″の!!
造を、あるいは例えば水素および木炭上のパラジウムま
たは炭素上の白金を例えばO〜80″Cの温度例えば2
0〜25℃で使用することにより二t■結合を水素化す
るごとによりアルキル基または−CI(2NR”の製造
を行なうことができる。
″である誘導体を与えることができる。還元工程は化学
反応法により −(CH−CI ) n CHOまたは=(CH−OH
) 、、1CH20Hまたは−CII2NHR″の!!
造を、あるいは例えば水素および木炭上のパラジウムま
たは炭素上の白金を例えばO〜80″Cの温度例えば2
0〜25℃で使用することにより二t■結合を水素化す
るごとによりアルキル基または−CI(2NR”の製造
を行なうことができる。
Zが種々の値をとる式(1)の化合物をしばしばよく知
られた方法により相互変換することができることが認め
られよう1例えばZがカルボキシルであるときに他の誘
導体例えばエステル、アミドおよび塩を当該技術によく
知られた方法により製造することができる0例えば誘導
体を式、(式中、R1およびR2は前記の値を有し、X
″およびX2は保護基であり、Zは−COOHまたは−
COaである) の化合物を式、R’OHC式中、R賞はC,4アルキル
または−(CH2)s NR’R″ (式中、R”およ
びR16は前記のとおりである)である〕のアルコール
と、あるいは式、HNR4R5(式中、R4およびR5
は前記のとおりである。入のアミンと反応させることに
より!iJ造することができる。
られた方法により相互変換することができることが認め
られよう1例えばZがカルボキシルであるときに他の誘
導体例えばエステル、アミドおよび塩を当該技術によく
知られた方法により製造することができる0例えば誘導
体を式、(式中、R1およびR2は前記の値を有し、X
″およびX2は保護基であり、Zは−COOHまたは−
COaである) の化合物を式、R’OHC式中、R賞はC,4アルキル
または−(CH2)s NR’R″ (式中、R”およ
びR16は前記のとおりである)である〕のアルコール
と、あるいは式、HNR4R5(式中、R4およびR5
は前記のとおりである。入のアミンと反応させることに
より!iJ造することができる。
本発明の化合物の好ましい群の製造の例は次の反応図式
により例示される: 本発明の化合物は薬理学的に活性であり、ハーベイら(
Harvey and 0sborne)によりジャー
ナル・オブ・ファルマコロジカル・メソード(Jour
nal ofPI+ars+acologlcal
Methods ) 9 * 1 4 7〜
155 (1983)に記載されたイオノフォル・リポ
キシゲナーゼ(1onophore 11poxyge
nase)試験における作用により示されるロイコトリ
エン形成の抑制剤である。とり出したモルモット腹映組
織m胞を試験化合物で前培養し、τアラキドン酸の存在
下にカルシウムイオノフォルで刺激する。
により例示される: 本発明の化合物は薬理学的に活性であり、ハーベイら(
Harvey and 0sborne)によりジャー
ナル・オブ・ファルマコロジカル・メソード(Jour
nal ofPI+ars+acologlcal
Methods ) 9 * 1 4 7〜
155 (1983)に記載されたイオノフォル・リポ
キシゲナーゼ(1onophore 11poxyge
nase)試験における作用により示されるロイコトリ
エン形成の抑制剤である。とり出したモルモット腹映組
織m胞を試験化合物で前培養し、τアラキドン酸の存在
下にカルシウムイオノフォルで刺激する。
放射線標識代射物質を抽出し、薄Mクロマトグラフィー
により分離し、゛リポキシゲナーゼで生成物を定量ラジ
オクロマトダラムスキャニングにより分析する。この試
験において後記実施例に記載した本発明の化合物は30
ミクロモル未満の濃度で活性である。化合物はまたモン
ガーら(MoBar and 5chlld)により
ジャーナル・オブ・フイジオロジー(Journal
of Physlology ) (0ンドン)(3
)207 (195(li)に、またはブロックルバー
スト(Brocklehurs t)によりジャーナル
・オブ・フイジオロジー(Journal of Ph
ysiology )(ロンドン)152.414
(1960)に記載された「モルモッ1−所肺試験(g
uinea−pig chopped lungtes
t) Jにおいて30ミクロモル未’tlAの投薬で活
性である。
により分離し、゛リポキシゲナーゼで生成物を定量ラジ
オクロマトダラムスキャニングにより分析する。この試
験において後記実施例に記載した本発明の化合物は30
ミクロモル未満の濃度で活性である。化合物はまたモン
ガーら(MoBar and 5chlld)により
ジャーナル・オブ・フイジオロジー(Journal
of Physlology ) (0ンドン)(3
)207 (195(li)に、またはブロックルバー
スト(Brocklehurs t)によりジャーナル
・オブ・フイジオロジー(Journal of Ph
ysiology )(ロンドン)152.414
(1960)に記載された「モルモッ1−所肺試験(g
uinea−pig chopped lungtes
t) Jにおいて30ミクロモル未’tlAの投薬で活
性である。
化合物は従っ゛Cロイコトリエン類が関連する疾患の治
療における治療用途が示される。これらには即時型過敏
症疾患、ロイコトリエン翻が気管支痩彎の原因伝達物質
であると思われる例えばアレルギー肺障害、例えば外因
性喘息および産業性喘息例えば農家肺、ハI−飼育者肺
における、並びに例えば色性または慢性感染性疾患例え
ばアレルギー皮膚疾患、異所性およびア]−ビー性湿疹
、乾癩、接触過敏症および脈管神経性水腫、気管支炎お
よび嚢胞性線維症並びにリウマチ熱に関連する他の尖症
性疾患におりる原糸のアレルギー反応が含まれる。さら
にそれらのロイコトリエン形成の抑制のために化合物は
広範な尖症性疾患に対する潜在的活性を有し、また癌の
治療における用途が示される。
療における治療用途が示される。これらには即時型過敏
症疾患、ロイコトリエン翻が気管支痩彎の原因伝達物質
であると思われる例えばアレルギー肺障害、例えば外因
性喘息および産業性喘息例えば農家肺、ハI−飼育者肺
における、並びに例えば色性または慢性感染性疾患例え
ばアレルギー皮膚疾患、異所性およびア]−ビー性湿疹
、乾癩、接触過敏症および脈管神経性水腫、気管支炎お
よび嚢胞性線維症並びにリウマチ熱に関連する他の尖症
性疾患におりる原糸のアレルギー反応が含まれる。さら
にそれらのロイコトリエン形成の抑制のために化合物は
広範な尖症性疾患に対する潜在的活性を有し、また癌の
治療における用途が示される。
化合物は種々の径路により11例えば経口または直腸径
路により、吸入により、局所または非経口的に例えば注
入により投与することができ、塗剤組成物の形態で遡常
使用される。そのような組成物は本発明の一部を形成し
、製剤技術によく知られた方法で製造され、通常少くと
も1種の活性1ヒ金物を製剤に許容される希釈剤または
担体とともに含む。本発明の組成物の製造において、活
性成分は通常担体と混合されまたは担体により希釈され
、あるいはカプセル、1袋、紙または他の容鼎の形態で
あることができる担体内に封入される。
路により、吸入により、局所または非経口的に例えば注
入により投与することができ、塗剤組成物の形態で遡常
使用される。そのような組成物は本発明の一部を形成し
、製剤技術によく知られた方法で製造され、通常少くと
も1種の活性1ヒ金物を製剤に許容される希釈剤または
担体とともに含む。本発明の組成物の製造において、活
性成分は通常担体と混合されまたは担体により希釈され
、あるいはカプセル、1袋、紙または他の容鼎の形態で
あることができる担体内に封入される。
担体が希釈剤として働く場合にそれは活性成分に対する
ビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固
体または液体物質であることができる。従って、組成物
は錠剤、ドロー千3’Fl、・ナシエ、カシェ、エリキ
シル、懸濁液、固体としてまたは液体媒質中のエアゾル
剤、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟または硬ゼラチンカプセル、素剤、注射溶液および1
Δ濁液並びに滅菌包装粉末の形態であることができる。
ビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固
体または液体物質であることができる。従って、組成物
は錠剤、ドロー千3’Fl、・ナシエ、カシェ、エリキ
シル、懸濁液、固体としてまたは液体媒質中のエアゾル
剤、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟または硬ゼラチンカプセル、素剤、注射溶液および1
Δ濁液並びに滅菌包装粉末の形態であることができる。
吸入による投与に対する特定提供形態にはエアゾル、ア
トマイザおよび気化器が含まれる。
トマイザおよび気化器が含まれる。
適当な担体の若干の例はラクトース、デキストロース、
シェークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、
トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸エステ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油で
ある。
シェークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、
トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸エステ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油で
ある。
本発明の組成物は当該技術によく知られているように、
患者に投与後活性成分の速やかな、持続または遅延放出
を与えるように処方することができる。 組成物が単位
剤形に処方される場合、各単位剤形が5〜500■、よ
り浮通には25〜200■の活性成分を含有することが
好ましい。「単位剤形」という用語は人の患者および動
物に単位投薬として適する物理的に離れた単位で、各単
位が所望の治療効果を生ずるように計算された予定丑の
活性物質を所要製剤担体とともに含有する単位を示す。
患者に投与後活性成分の速やかな、持続または遅延放出
を与えるように処方することができる。 組成物が単位
剤形に処方される場合、各単位剤形が5〜500■、よ
り浮通には25〜200■の活性成分を含有することが
好ましい。「単位剤形」という用語は人の患者および動
物に単位投薬として適する物理的に離れた単位で、各単
位が所望の治療効果を生ずるように計算された予定丑の
活性物質を所要製剤担体とともに含有する単位を示す。
活性化合物は広い用9範囲にわたって有効であり、例え
ば10当り投薬は通常0.5〜300■/klrの範囲
に入り、成人の治療には5〜10011g/kgの範囲
がより普通である。しかし、実際に投与される化合物の
9は医師により、治j枦される状態、投与される化合物
の選択および投与の選択径路を含む関連環境に照らして
決定され、従って、上記用F!範囲は決して本発明の範
囲を限定する忌図ではない。
ば10当り投薬は通常0.5〜300■/klrの範囲
に入り、成人の治療には5〜10011g/kgの範囲
がより普通である。しかし、実際に投与される化合物の
9は医師により、治j枦される状態、投与される化合物
の選択および投与の選択径路を含む関連環境に照らして
決定され、従って、上記用F!範囲は決して本発明の範
囲を限定する忌図ではない。
以下の実施例は本発明の例示である。製造された化合物
の構;告はIRおよび(または) N、M、R,並びに
(または)質?スペクトルによりbFr認され、生成物
のt4崩は多くの場合にHPLCにより開査した。不揮
・光性生成物は負イオンモードにおける高速)7子術撃
(FAB)法を用いて質9分計法により試験した。有効
(M−)1)−イオン(才、・よび特性フラグメントイ
オニ/)がHaされた。
の構;告はIRおよび(または) N、M、R,並びに
(または)質?スペクトルによりbFr認され、生成物
のt4崩は多くの場合にHPLCにより開査した。不揮
・光性生成物は負イオンモードにおける高速)7子術撃
(FAB)法を用いて質9分計法により試験した。有効
(M−)1)−イオン(才、・よび特性フラグメントイ
オニ/)がHaされた。
実施例 I
2.5−ジヒしニキう/安息倶イー1ノIL2.5−ジ
ヒドロキシ安息へ−酸(3,OR)を、塩化水素ガスで
酸性にしたメタノール(100m12)に加えた。溶液
を12時間還流し、溶媒を除去した。生じた固体をジエ
チルエーテル(200■)中に吸収させ、水(2X10
0mR)で洗浄した。
ヒドロキシ安息へ−酸(3,OR)を、塩化水素ガスで
酸性にしたメタノール(100m12)に加えた。溶液
を12時間還流し、溶媒を除去した。生じた固体をジエ
チルエーテル(200■)中に吸収させ、水(2X10
0mR)で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した。得られた固体(30g)(sp。
除去した。得られた固体(30g)(sp。
83〜84℃)は所望のメチルエステルと同定された。
実施例 2
2.5−ジーO−アリル安息香酸メチル2.5.ジヒド
ロキシ安息香酸メチル(10g)のアセトン(120m
12)中の溶液に炭酸カリウム(20,5g)および臭
化アリル(15,5g)を加えた。混合物を3時間還流
し、溶媒を減圧で除去した。生じた固体をジエチルエー
テル(250mQ)中に吸収させ、水(2X150mQ
)で洗浄した。
ロキシ安息香酸メチル(10g)のアセトン(120m
12)中の溶液に炭酸カリウム(20,5g)および臭
化アリル(15,5g)を加えた。混合物を3時間還流
し、溶媒を減圧で除去した。生じた固体をジエチルエー
テル(250mQ)中に吸収させ、水(2X150mQ
)で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に除去す
ると所望のO−アリル化生成物(13,5g)が油状物
質として得られた。
ると所望のO−アリル化生成物(13,5g)が油状物
質として得られた。
実施例 3
2.5−ジー0−アリルベンジルアルコール前記メチル
エステル(13,5g)のジクrJ Il:lメタン(
150mflり中のかくはん/8液に0℃で窒素の雰囲
気下に水素化ジ−イソブチルアルミニウム(46g、)
ルエン中20%)の溶液を徐々に加えた0反応は30分
後に水をゆっくり満願することにより制止した。2N−
Iceで酸性にした後混合物をジエチルエーテル(2x
150m(2)で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネ
シウム」−で乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると所望の
アルコール(10,5g)が油状物質として得られた。
エステル(13,5g)のジクrJ Il:lメタン(
150mflり中のかくはん/8液に0℃で窒素の雰囲
気下に水素化ジ−イソブチルアルミニウム(46g、)
ルエン中20%)の溶液を徐々に加えた0反応は30分
後に水をゆっくり満願することにより制止した。2N−
Iceで酸性にした後混合物をジエチルエーテル(2x
150m(2)で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネ
シウム」−で乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると所望の
アルコール(10,5g)が油状物質として得られた。
実施例 4
2.5−ジー0−アリルベンズアルデヒドピリジン(4
4g)および二酸化クロム(28,6g)から調書した
コリンズ試薬の乾燥ジクロロメタン(500mQ)中の
0℃のかくはん溶液にベンジルアルコール<10.5g
)の乾燥ジクロロメタン(30n+Q)中の溶液を徐々
に加えた。30分後に溶媒を減圧下に除去してジエチル
エーテル(250mQ)で置換した。生じた懸濁液をセ
ライ1− (celite)に通して濾過し残留物をさ
らにジエチルエーテルで洗浄した。有機部分を合せて2
N−HCe (50m(りで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると所望のベ
ンズアルデヒド((i、2g)が黄色油状物質として得
られた。
4g)および二酸化クロム(28,6g)から調書した
コリンズ試薬の乾燥ジクロロメタン(500mQ)中の
0℃のかくはん溶液にベンジルアルコール<10.5g
)の乾燥ジクロロメタン(30n+Q)中の溶液を徐々
に加えた。30分後に溶媒を減圧下に除去してジエチル
エーテル(250mQ)で置換した。生じた懸濁液をセ
ライ1− (celite)に通して濾過し残留物をさ
らにジエチルエーテルで洗浄した。有機部分を合せて2
N−HCe (50m(りで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると所望のベ
ンズアルデヒド((i、2g)が黄色油状物質として得
られた。
実施例 5
2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルベンズアルデ
ヒド 前記ベンズアルデヒド(6,2g)を油状物質のま51
80℃で3時間窒素雰囲気下に加熱した。
ヒド 前記ベンズアルデヒド(6,2g)を油状物質のま51
80℃で3時間窒素雰囲気下に加熱した。
生じた転位生成物をシクロヘキサンから再結晶すると所
望の化合物が黄色固体(4,1g) (mp。
望の化合物が黄色固体(4,1g) (mp。
102°C)として得られた。
実施例 6
5 (2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフ
ェニル〕ベント−2B、4E−ジエン酸エチルエチル−
5−プロモーフロタノア−1−)リフェニルホスホニウ
ム塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化し
たイリド(8g)のトルエン(100g)中のかくはん
溶液に前記ベンズアルデヒド(4g)を加えた。1時間
後に溶媒を減圧下に除去し、少量のジクロロメタンで置
換した。
ェニル〕ベント−2B、4E−ジエン酸エチルエチル−
5−プロモーフロタノア−1−)リフェニルホスホニウ
ム塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化し
たイリド(8g)のトルエン(100g)中のかくはん
溶液に前記ベンズアルデヒド(4g)を加えた。1時間
後に溶媒を減圧下に除去し、少量のジクロロメタンで置
換した。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー、シリカゲル
、ジクロロメタン熔離、により精製すると所望のエチル
エステル(2,9g)が橙色油状物質として得られた。
、ジクロロメタン熔離、により精製すると所望のエチル
エステル(2,9g)が橙色油状物質として得られた。
次の化合物を同様の方法により!RI造した:3−(2
,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフェニル)プロ
ブ−2E−エン酸メチル 実施例 7 5−(2,5−ジー0−メチルメチルエーテル−3,6
−ジアリルフェニル〕ベント−22,4E−ジエン酸エ
チル ジクロロメタン(20mQ)および水性水酸化ナトリウ
ム(15%、5mR)の微量のアドゲン(adogen
) 464を含む二相系中の前記ジヒドロキシエステル
(1g)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(1,
1g)の溶液を満願した。1時間抜に過IIIのジクロ
ロメタンを加え′、相を分離した。水層を再びジクロロ
メタンで抽出し、有機層を合せて硫酸マグネシウム上で
乾燥した。fl遇して溶媒を除去しジエチルエーテル/
ヘキサン(1: 1)溶離でシリカゲルカラム上で精製
した後ジ−ローメチルメチルエーテルが油状物質(0,
9g)として得られた。
,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフェニル)プロ
ブ−2E−エン酸メチル 実施例 7 5−(2,5−ジー0−メチルメチルエーテル−3,6
−ジアリルフェニル〕ベント−22,4E−ジエン酸エ
チル ジクロロメタン(20mQ)および水性水酸化ナトリウ
ム(15%、5mR)の微量のアドゲン(adogen
) 464を含む二相系中の前記ジヒドロキシエステル
(1g)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(1,
1g)の溶液を満願した。1時間抜に過IIIのジクロ
ロメタンを加え′、相を分離した。水層を再びジクロロ
メタンで抽出し、有機層を合せて硫酸マグネシウム上で
乾燥した。fl遇して溶媒を除去しジエチルエーテル/
ヘキサン(1: 1)溶離でシリカゲルカラム上で精製
した後ジ−ローメチルメチルエーテルが油状物質(0,
9g)として得られた。
実施例 8
5−(2,5−ジーO−メチルメチルエーテル−3,6
−ジアリルフェニル〕ベント−2,4−ジエン酸 前記エチルエステル(0,9g)のジメトキシエタン(
5d)および水(5mQ)中の溶液に過剰の水酸化リチ
ウムを加えた。24時間後に溶媒を減圧下に除去し、生
じた固体を水(25m(り中に吸収させ、2 N −H
ωで酸性にし、酢酸エチル(3X 20n+ff)で抽
出した。有機層を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して溶媒を除去すると所望の酸(0,6g>が得
られた。
−ジアリルフェニル〕ベント−2,4−ジエン酸 前記エチルエステル(0,9g)のジメトキシエタン(
5d)および水(5mQ)中の溶液に過剰の水酸化リチ
ウムを加えた。24時間後に溶媒を減圧下に除去し、生
じた固体を水(25m(り中に吸収させ、2 N −H
ωで酸性にし、酢酸エチル(3X 20n+ff)で抽
出した。有機層を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して溶媒を除去すると所望の酸(0,6g>が得
られた。
実施例 9
l−(5−(2,5−ジー0−メチルメチルエーテル−
3+6−シアリルフェニル)ペンタ−2,4−ジェノイ
ル〕ピペリジン 前記酸(0,6g)のジクロロメタン中の溶液に塩化オ
キサリル(1,2当量)および触媒量のジメチルホルム
アミドを加えた。30分後に溶媒を減圧下に除去し新ジ
クロロメタンで置換した。この酸塩化物の溶液をピペリ
ジン(0,30g)のジクロロメタン(10mQ)中の
溶液に0℃で窒素の雰囲気下に徐々に添加した。2時間
後に反応を水でクエンチし、有機層を分離し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。+2!遇して溶媒を除去すると所
望のアミン(0,32g)が油状物質として得られた。
3+6−シアリルフェニル)ペンタ−2,4−ジェノイ
ル〕ピペリジン 前記酸(0,6g)のジクロロメタン中の溶液に塩化オ
キサリル(1,2当量)および触媒量のジメチルホルム
アミドを加えた。30分後に溶媒を減圧下に除去し新ジ
クロロメタンで置換した。この酸塩化物の溶液をピペリ
ジン(0,30g)のジクロロメタン(10mQ)中の
溶液に0℃で窒素の雰囲気下に徐々に添加した。2時間
後に反応を水でクエンチし、有機層を分離し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。+2!遇して溶媒を除去すると所
望のアミン(0,32g)が油状物質として得られた。
実施例 10
1− (5−(2,5−ジヒドロキシ−3,(5−ジア
リルフェニル)ペンタ−2,4−ジェノイルコピペリジ
ノ 気体塩化水素で酸性にしたメタノールに2,5−ジーO
−メチルメチルエーテル誘導体(0,3g)を加えた。
リルフェニル)ペンタ−2,4−ジェノイルコピペリジ
ノ 気体塩化水素で酸性にしたメタノールに2,5−ジーO
−メチルメチルエーテル誘導体(0,3g)を加えた。
溶液を一夜かくはんし、溶媒を減圧下に除去した。生じ
た油状物質をシカチルエーテル(20mllりに吸収さ
せ、水(2X10mQ)で洗浄した0合せた有機層を乾
燥し、溶媒を除去すると所望の2.5−ジヒドロキシ誘
導体が油状物質(0,2g)として得られた。
た油状物質をシカチルエーテル(20mllりに吸収さ
せ、水(2X10mQ)で洗浄した0合せた有機層を乾
燥し、溶媒を除去すると所望の2.5−ジヒドロキシ誘
導体が油状物質(0,2g)として得られた。
実施例 11
1−カルボキシエチニル−3−(2,5−ジヒドロキシ
−3,6−ジアリルフェニル)モルホリン3−クロロエ
チニルカルボキシモルホリントリフェニルホスホニウム
塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化した
イリドのトルエン中の溶液に2.5−ジー0−メチルメ
チルエーテル3.6−ジアリルベンズアルデヒドを加え
た。混合物を4時間還流し、溶媒を除去し、粗物質をカ
ラムクロマトグラフィー、シリガゲル、ジエチルエーテ
ル溶離、により精製しヒドロキシル基の保護基を除いた
後所望のアミンが得られた。
−3,6−ジアリルフェニル)モルホリン3−クロロエ
チニルカルボキシモルホリントリフェニルホスホニウム
塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化した
イリドのトルエン中の溶液に2.5−ジー0−メチルメ
チルエーテル3.6−ジアリルベンズアルデヒドを加え
た。混合物を4時間還流し、溶媒を除去し、粗物質をカ
ラムクロマトグラフィー、シリガゲル、ジエチルエーテ
ル溶離、により精製しヒドロキシル基の保護基を除いた
後所望のアミンが得られた。
実施例 12
2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフェニル−ア
ルケニルエステル類 乾燥THF中のホスホニウムプロミドph、p+CH2
(CHz ) 2 CO2EtBr−(1,1当量)の
溶液に文温で窒素の雰囲気下にKOt−Bu(1,2当
量)を加えた。直ちに赤色溶液が形成され、さらに15
分間か(はんし、2.5−ジー0−メチルメチルエーテ
ル−3,G−ジアリルベンズアルデヒド(1当ff1)
の乾燥テ)・ジヒドロフラン中の溶液を加えた0反応混
合物をさらに4時間かくはんし、次いで2 N −Hα
を用いて反応を制止し、ジエチルエーテルで抽出した。
ルケニルエステル類 乾燥THF中のホスホニウムプロミドph、p+CH2
(CHz ) 2 CO2EtBr−(1,1当量)の
溶液に文温で窒素の雰囲気下にKOt−Bu(1,2当
量)を加えた。直ちに赤色溶液が形成され、さらに15
分間か(はんし、2.5−ジー0−メチルメチルエーテ
ル−3,G−ジアリルベンズアルデヒド(1当ff1)
の乾燥テ)・ジヒドロフラン中の溶液を加えた0反応混
合物をさらに4時間かくはんし、次いで2 N −Hα
を用いて反応を制止し、ジエチルエーテルで抽出した。
生じた粗生成物をシリカゲル上ジクロロメタンをまたは
ジエチルエーテルを溶離溶媒として用いてカラムクロマ
トグラフ・イーにより精製した。
ジエチルエーテルを溶離溶媒として用いてカラムクロマ
トグラフ・イーにより精製した。
生じたオレフィン(E+Z異性体)を気体塩化水素を含
有するf!tOHの混合物中でかくはんすることにより
保護基を除去すると(2,5−ジヒドロキシ−3,6−
ジアリルフェニル)ヘギスー5−エン酸エチルが得られ
た。
有するf!tOHの混合物中でかくはんすることにより
保護基を除去すると(2,5−ジヒドロキシ−3,6−
ジアリルフェニル)ヘギスー5−エン酸エチルが得られ
た。
次の化合物が類似の方法により製造された:12 (
2!5〜ジヒドロキシ・−3,6−ジアリルフェニル)
ドブクー11−エン酸エチル、9−(2,5−ジヒドロ
キシ−3,6−ジアリルフェニル)ノナ−5,8−ジエ
ン酸メチル。
2!5〜ジヒドロキシ・−3,6−ジアリルフェニル)
ドブクー11−エン酸エチル、9−(2,5−ジヒドロ
キシ−3,6−ジアリルフェニル)ノナ−5,8−ジエ
ン酸メチル。
水素化ジ−イソブチルアルミニウムにより還元し次の化
合物が得られた: 12− (2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフ
ェニル)ドブクー11−ニンー1−オール。
合物が得られた: 12− (2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルフ
ェニル)ドブクー11−ニンー1−オール。
10%lld/ CJ:の水素化による還元で、6−(
2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジプロピルフェニル)
ヘキサン酸工千ル、 が得られた。
2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジプロピルフェニル)
ヘキサン酸工千ル、 が得られた。
実施例 13
2.5−ジ1ニトロキシー3.6−ジアリルペンズアル
デヒドフエニルヒドラジン 2、5−ジアリル−3.6−シヒドロキシベンズアルデ
ヒド(1.5g)、フェニルヒドラジン(0.7mQ
)および触媒量のp−)ルエンスルホン酸並びに)・ル
エン( 1. 5 0 rn(りの混合物をディーン・
アンド・スターク装置下で還流した.反応はTLCを用
いて完了するまで続けた.トルエンを減圧下に除去し、
黒色油状物質をジエチルエーテル/ヘキカン(1 :
1)溶離でシリカゲルカラムにかけた.生成物をさらに
C112ω,/石油エーテル(40〜60℃)から再結
晶により精製すると黄色固体、sp.79〜81℃、が
得られた。
デヒドフエニルヒドラジン 2、5−ジアリル−3.6−シヒドロキシベンズアルデ
ヒド(1.5g)、フェニルヒドラジン(0.7mQ
)および触媒量のp−)ルエンスルホン酸並びに)・ル
エン( 1. 5 0 rn(りの混合物をディーン・
アンド・スターク装置下で還流した.反応はTLCを用
いて完了するまで続けた.トルエンを減圧下に除去し、
黒色油状物質をジエチルエーテル/ヘキカン(1 :
1)溶離でシリカゲルカラムにかけた.生成物をさらに
C112ω,/石油エーテル(40〜60℃)から再結
晶により精製すると黄色固体、sp.79〜81℃、が
得られた。
次の化合物が同様に製造された:
2、5−ジヒドロキシ−3.6−ジアリルベンズアルデ
ヒドフェニルヒドラゾン、79〜81℃、2、5−ジヒ
ドロキシ−3.6−ジアリルベンジリデンアセチルヒド
ラジド、193〜194℃、2、5−ジヒドロキシ−3
,6−ジアリルペンズアルデヒドー4−ニトロフェニル
ヒドラゾン、218〜220℃、 L−(2.5−ジヒド【!キシー3.6−ジアリルベン
ジリデンアミノ)モルホリン、145〜146℃、 1−(2.5−ジヒド四キシー3.6−ジアリルベンジ
リデンアミノ)ピペリジン、 N−(2.5−ジヒドロキシ−3.6−ジアリルベンジ
リデン)−2−ヒドロキシ−5−クロロアニリン、20
8〜210℃、 U−(2.5−−ジヒドロキシ・−3.8−ジアリルベ
ンジリデンアミノ)ヘキサン酸、 N−(2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルベンジ
リデン)ドデシルアミン、56℃、N− (2.5−ジ
ヒドロキシ−3,6−ジアリルベンジリデン) N,N
−ジメチル−1.3−ジアミノブロノ々ン。
ヒドフェニルヒドラゾン、79〜81℃、2、5−ジヒ
ドロキシ−3.6−ジアリルベンジリデンアセチルヒド
ラジド、193〜194℃、2、5−ジヒドロキシ−3
,6−ジアリルペンズアルデヒドー4−ニトロフェニル
ヒドラゾン、218〜220℃、 L−(2.5−ジヒド【!キシー3.6−ジアリルベン
ジリデンアミノ)モルホリン、145〜146℃、 1−(2.5−ジヒド四キシー3.6−ジアリルベンジ
リデンアミノ)ピペリジン、 N−(2.5−ジヒドロキシ−3.6−ジアリルベンジ
リデン)−2−ヒドロキシ−5−クロロアニリン、20
8〜210℃、 U−(2.5−−ジヒドロキシ・−3.8−ジアリルベ
ンジリデンアミノ)ヘキサン酸、 N−(2,5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルベンジ
リデン)ドデシルアミン、56℃、N− (2.5−ジ
ヒドロキシ−3,6−ジアリルベンジリデン) N,N
−ジメチル−1.3−ジアミノブロノ々ン。
実施例 14
2、5−ジアリル−3.6−シヒドロキシベンズ”?ル
ドキシム ヒドロキシル”?ミン塩酸塩(2g)を水10mQに溶
11、2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジヒド。
ドキシム ヒドロキシル”?ミン塩酸塩(2g)を水10mQに溶
11、2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジヒド。
キシベンズアルデヒド(2g)に添加した.十分なエタ
ノールを加えてアルデヒドを完全に熔解した。混合物を
蒸気浴上でTLCが反応の完了を示すまで10分間加熱
した.水およびエタノール全蒸発させ、固体をエタノー
ル/水から再結晶するとベージ二色固体、mp. 2
4 1〜243℃、が得られた。
ノールを加えてアルデヒドを完全に熔解した。混合物を
蒸気浴上でTLCが反応の完了を示すまで10分間加熱
した.水およびエタノール全蒸発させ、固体をエタノー
ル/水から再結晶するとベージ二色固体、mp. 2
4 1〜243℃、が得られた。
実施例 15
3、6−ジアリル−2.5−ジヒドロキシフェニル−ア
ルキルケトン類 a)グリニヤール試薬、臭化ウンデシルマグネシウム(
1.1当量)乾燥テトラヒドロフラン(ハロゲン化物お
よびマグネシウム箔から調製)に窒素下室塩で2.5−
ジー0−アリルベンズアルデヒド(1当量)の乾燥テト
ラヒドロフラン中の溶液を加えた.4時間かくはんした
後、反応を2 N − )Tαで制止し、ジエチルエー
テルご抽出した。粗生成物をシリカゲルを用いジクロロ
メタンを溶離溶媒としてカラムク「rマドグラフィーに
より精製した。
ルキルケトン類 a)グリニヤール試薬、臭化ウンデシルマグネシウム(
1.1当量)乾燥テトラヒドロフラン(ハロゲン化物お
よびマグネシウム箔から調製)に窒素下室塩で2.5−
ジー0−アリルベンズアルデヒド(1当量)の乾燥テト
ラヒドロフラン中の溶液を加えた.4時間かくはんした
後、反応を2 N − )Tαで制止し、ジエチルエー
テルご抽出した。粗生成物をシリカゲルを用いジクロロ
メタンを溶離溶媒としてカラムク「rマドグラフィーに
より精製した。
b)アルデヒド2.5−ジー0−アリルベンズアルデヒ
ド(1当量)の乾燥T H F中の溶液に室温で窒素の
雰囲気下にメチルリチウム(1.1当量)を加えた.2
時間1々に反応を2N−HrJ2で制止し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。粗生成物は上記のように精製した。
ド(1当量)の乾燥T H F中の溶液に室温で窒素の
雰囲気下にメチルリチウム(1.1当量)を加えた.2
時間1々に反応を2N−HrJ2で制止し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。粗生成物は上記のように精製した。
C)コリンズ試染(6当?)の乾燥ジクロロメタン中の
かくはん懸濁液に5℃でアルコール(1当l)を徐々に
加えた。0.5時間後に溶媒を減圧で除去してジエチル
エーテルで置換した。この懸濁液を次いでセライトに通
して濾過し、次に2N−HCeで洗浄し、ngso+1
で乾燥した。
かくはん懸濁液に5℃でアルコール(1当l)を徐々に
加えた。0.5時間後に溶媒を減圧で除去してジエチル
エーテルで置換した。この懸濁液を次いでセライトに通
して濾過し、次に2N−HCeで洗浄し、ngso+1
で乾燥した。
溶媒を除くと粗物質が残り、それをシリカゲル」二でジ
クロロメタンを溶離溶媒としてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
クロロメタンを溶離溶媒としてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
0−アリルケトンの薄めない溶液を180〜200℃で
、窒素の雰囲領1下に2時間加熱した。
、窒素の雰囲領1下に2時間加熱した。
住成物を冷却し、シリカゲル上でジクロロメタンを溶1
+l?媒として用い゛ζカラムクロマI・グラフィーに
より精製した。
+l?媒として用い゛ζカラムクロマI・グラフィーに
より精製した。
次の化合物がこの方法により製造された;2.5−ジヒ
ドロキシ−3,6−ジアリルフエニルウンゾシルケトン
、 2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルアセトフェノ
ン、 実施例 16 N (21L)−ジヒドし!キシ−3,6−ジプロビ
ルベンジル)アルキル(アリール)アミンN (2+
5−ジヒドロキジー3,6−ジアリールベンジリデン)
−2−ヒドロキシ−5−クロロ了ニリンの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を室温、大気圧で10%Pd/ C
lで水素化17た。水素の所要吸収が起った後反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。
ドロキシ−3,6−ジアリルフエニルウンゾシルケトン
、 2.5−ジヒドロキシ−3,6−ジアリルアセトフェノ
ン、 実施例 16 N (21L)−ジヒドし!キシ−3,6−ジプロビ
ルベンジル)アルキル(アリール)アミンN (2+
5−ジヒドロキジー3,6−ジアリールベンジリデン)
−2−ヒドロキシ−5−クロロ了ニリンの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を室温、大気圧で10%Pd/ C
lで水素化17た。水素の所要吸収が起った後反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。
生じたアミン、N−(2,5−ジヒドロキシ−3,6−
ジプロピルベンジル)−2−ヒドロキシ−5−クロし1
アニリンを再結晶した、mp、 157〜159℃。
ジプロピルベンジル)−2−ヒドロキシ−5−クロし1
アニリンを再結晶した、mp、 157〜159℃。
次の化合物が同様にM造された:
N−(2,5−−ジヒドロキジー3,6−ジプロピルベ
ンジル)エタノールアミン。
ンジル)エタノールアミン。
次の実施例は本発明による活性成分を含有する典型的な
処方の製剤の例示であるつ 実施例 17 半固体マトリックスカプセル 各カプセルは 活性成分 10IIIr P EG4000 250■ を含有する。
処方の製剤の例示であるつ 実施例 17 半固体マトリックスカプセル 各カプセルは 活性成分 10IIIr P EG4000 250■ を含有する。
P E G 400(Jを融解し、活性成分と混合する
。まだ融解している間に混合物をカプセル殻に充°ζん
して冷却させる。
。まだ融解している間に混合物をカプセル殻に充°ζん
して冷却させる。
実施例 18
錠 剤
各し刑は
活性成り1 10■炭酸カル
シウム 300+wステアリン酸
マグ1シウJ== + 016K]“ンブ
ン ;30、ヒドロキシ
プロピルメチルセル[J−ス 10■酸 化 鉄
イ、ビ
を含「王J゛る。
シウム 300+wステアリン酸
マグ1シウJ== + 016K]“ンブ
ン ;30、ヒドロキシ
プロピルメチルセル[J−ス 10■酸 化 鉄
イ、ビ
を含「王J゛る。
活性成分を炭酸カルシ・lムおよびT゛ンブン“片状化
する。乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤と混合し、所要投
薬強さの錠剤に圧縮す・乙、錠剤は次いで循環ず、テ]
ごとができろ。
する。乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤と混合し、所要投
薬強さの錠剤に圧縮す・乙、錠剤は次いで循環ず、テ]
ごとができろ。
実施例 19
エアゾル
活性成分 10■エタノール
90層りΔ射剤 11/124
900■活性成分をエタノールに溶解し、適当をtn
−+ロー可能なエアゾル容器へ充てんする。常用装置を
用いて容2;を噴射剤で充たして密閉する7、容器t:
1.’ l↑19光をtn込むことかで\も。
90層りΔ射剤 11/124
900■活性成分をエタノールに溶解し、適当をtn
−+ロー可能なエアゾル容器へ充てんする。常用装置を
用いて容2;を噴射剤で充たして密閉する7、容器t:
1.’ l↑19光をtn込むことかで\も。
* 1七 Xf・′、:
噴射剤 11 30!’5
噴射剤 12 70ら6
実施例 20
硬ゼラチンカプセル
各カプセルは
活性成分 10■
デンゾ7 190■
を1存する。
活性成分をデンプンと混合し、混合物を常用装置を用い
”ζ硬ゼラチンカプセル中へ充゛Cんする。
”ζ硬ゼラチンカプセル中へ充゛Cんする。
Claims (6)
- (1)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、 R^1およびR^2はそれぞれ水素、C_1_〜_1_
2アルキルまたはC_2_〜_1_2アルケニルであっ
てR^1およびR^2の少くとも1つがC_1_〜_1
_2アルキルまたはC_2_〜_1_2アルケニルであ
り; X^1およびX^2はそれぞれ水素または保護基であり
; Yは (a)−(CH=CH)_nZ〔式中nは1、2または
3であり、Zは−CHO、−CH_2OH、−COR^
3、−(CH_2)_m−COR^3または−(CH_
2)_pCH=CH(CH_2)_q−COR^2(た
ゞしmは1〜12の整数、pは1〜4の整数、qは1〜
10の整数であり、R^2は(i)−OHまたは(ii
)−NR^4R^5(たゞしR^4およびR^5はそれ
ぞれ水素、C_1_〜_4アルキルまたは、場合により
置換されたフェニルであるか、あるいはR^4及びR^
5はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリノ
、ピロリジニルまたはピペリジノ環を形成する)である
)である〕、 (b)−CH=NR^6〔式中、R^6は(i)−OH
、(ii)場合により−OH、−COOHまたは−NR
^7R^8(たゞしR^7およびR^8はそれぞれ水素
またはC−アルキルである)により置換されたC_1_
〜_1_2アルキル、(iii)場合により置換された
フェニル、または(iv)−NR^9R^1^0(たゞ
しR^9は水素であり、R^1^0は、場合により置換
されたフェニルまたはC_1_〜_4アルキルCO−で
あるか、あるいはR^9およびR^1^0はそれらが結
合している窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニル
またはピペリジノ環を形成する)である〕、 (c)−CH_2NR^1^1(式中、R^1^1は、
場合によりヒドロキシまたはカルボキシで置換されたC
_1_〜_1_2アルキルあるいは、場合により置換さ
れたフェニルである)、あるいは (d)−CHOHR^1^2または−CR^1^2(式
中、R^1^2は水素またはC_1_〜_1_2アルキ
ルである)である} の化合物並びにそれらのラクトン、塩およびエステル、
たゞし、R^1およびR^2の1つが水素であって他の
C_1_〜_1_2アルキルであるときにはYは−(C
H=CH)_nZであり、nは1であり、Zは−COO
Hであり、塩のみが含まれる。 - (2)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、 R^1およびR^2はそれぞれ水素、C_1_〜_1_
2アルキルまたはC_2_−_1_2アルケニルであっ
てR^1およびR^2の少くとも1つがC_1_〜_1
_2アルキルまたはC_2_〜_1_2アルケニルであ
り、 X^1およびX^2はそれぞれ水素または保護基であり
、 nは1、2または3であり、 Zは−COR^3〔式中R^3は(i)−OH、(ii
)−OR^1^4(たゞしR^1^4はC_1_〜_1
_2アルキル、または−(CH_2)_sNR^1^5
R^1^6〔〔たゞしR^1^5およびR^1^6はそ
れぞれ水素またはC_1_〜_4アルキルであり、sは
1、2または3である〕〕である)、または(iii)
−NR^4R^5(たゞしR^4およびR^5はそれぞ
れ水素、C_1_〜_4アルキルあるいは、場合により
ハロゲンまたはC_1_〜_4アルキルにより置換され
たフェニルであるか、あるいはR^4及およびR^5は
それらが結合している窒素原子とともにモルホリノ、ピ
ロリジニルまたはピペリジノ環を形成する)である〕で
あり、 たゞしR^1およびR^2の1つが水素であって他がC
_1_〜_1_2アルキルであるときにはnは1であり
ZはR^3が−OHまたは−NR^4R^5である−C
OR^3である} の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物およびその塩
。 - (3)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1およびR^2はそれぞれC_3_〜_7
アルキルまたはR^1^3(CH=CHCH_2)_r
−(たゞしR^1^3は水素またはC_1_〜_8アル
キルであり、rは1〜3である)であり、R^3は−O
H、−OH^1^4(たゞしR^1^4はC_1_〜_
4アルキルまたは−(CH_2)_2NR^1^5R^
1^6〔〔たゞしR^1^5およびR^1^6はそれぞ
れ水素またはC_1_〜_4アルキルである〕〕である
)または−NR^4R^5(たゞしR^4およびR^5
はそれぞれ水素、C_1_〜_4アルキルまたは、場合
によりハロゲンまたはC_1_〜_4アルキルにより置
換されたフェニルである)である〕 の特許請求の範囲第(2)項記載の化合物およびその塩
。 - (4)R^1およびR^2がともにアリルまたはプロピ
ルであり、R^3が−OHまたはOR^1^4(式中、
R^1^4はC_1_〜_4アルキルである)である、
特許請求の範囲(3)項記載の化合物およびその塩。 - (5)X^1およびX^2がともに水素である特許請求
の範囲第(1)項記載の化合物またはその製剤に許容さ
れる塩またはエステルを、その製剤に許容される希釈剤
とともに含む製剤配合物。 - (6)特許請求の範囲第(1)項記載の化合物を製造す
る方法であって、 (a)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、Yは前に示した値を有し、R^1およびR^2
はC_1_〜_1_2アルケニルである)の化合物を加
熱してR^1およびR^2がC_1_〜_1_2アルケ
ニルであり、X^1およびX^2が水素である化合物を
与える、あるいは、 (b)式、 の化合物を、 (i)ウイッチヒまたはクネベナゲル条件のもとで反応
させてYが(−CH=CH)_nZである化合物を与え
る、 (ii)ヒドロキシルアミンと反応させてYが−CH=
NOHである化合物を与える、 (iii)式、H_2NR^6〔式中、R^6は、場合
により−OH、−COOHまたは−NR^7R^8(た
ゞしR^7およびR^8はそれぞれ水素またはC−アル
キルである)により置換され たC_1_〜_1_2アルキル、場合により置換された
フェニル、または−NR^9R^1^0(たゞしR^9
は水素であり、R^1^0は、場合により置換されたフ
ェニルまたはC_1_〜_4アルキルCO−であるか、
あるいはR^9およびR^1^0はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する)である〕のアミンと反応させて
Yが−CH=NR^6である化合物を与える、あるいは (iv)式、R^1^2M(式中、MはMgBrまたは
リチウムであり、R^1^2はC_1_〜_1_2アル
キルである)のグリニヤールまたはアルキルリチウム試
薬と反応させてYが−CHOHR^1^2である化合物
を与え、場合により次に酸化する; 場合により次に還元してR^1またはR^2がC−アル
キルであるか、あるいはYが −(CH=CH)_nCHO、 −(CH=CH)_nCH_2OHまたは −CH_2NHR^1^1である化合物を与え、あるい
は1つのZ基を他に転化し、あるいは保護基を除去する
ことを含む前記化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848430072A GB8430072D0 (en) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | Pharmaceutical compounds |
GB8430072 | 1984-11-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6248639A true JPS6248639A (ja) | 1987-03-03 |
Family
ID=10570420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60267072A Pending JPS6248639A (ja) | 1984-11-28 | 1985-11-27 | 薬剤化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4801735A (ja) |
EP (1) | EP0183532A3 (ja) |
JP (1) | JPS6248639A (ja) |
AU (1) | AU591643B2 (ja) |
GB (2) | GB8430072D0 (ja) |
ZA (1) | ZA859077B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017120448A (ja) * | 2011-09-27 | 2017-07-06 | 日本ゼオン株式会社 | 光学フィルム |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3518655A1 (de) * | 1985-05-24 | 1986-11-27 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
DE4230262A1 (de) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | Behringwerke Ag | Substituierte Phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von zellproliferationsbedingten Erkrankungen |
CN114805111B (zh) * | 2022-05-23 | 2024-02-06 | 遵义医科大学 | 一种苯丙烯酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3236898A (en) * | 1960-04-29 | 1966-02-22 | Polaroid Corp | 3-methyl-2, 5-dimethoxybenzaldehyde |
US3998851A (en) * | 1973-05-07 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of coumarins |
DE3010474A1 (de) * | 1980-03-19 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-(dihydroxyphen-l-yl)-crotonsaeure und deren derivate sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
GB2083023B (en) * | 1980-08-29 | 1984-06-06 | Ihara Chemical Ind Co | Hydroxyphenyl aliphatic acid derivatives preparation and quinolivate copper complex catalyst used therein |
DE3169761D1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-05-09 | Fisons Plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
-
1984
- 1984-11-28 GB GB848430072A patent/GB8430072D0/en active Pending
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,524 patent/US4801735A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-27 AU AU50412/85A patent/AU591643B2/en not_active Ceased
- 1985-11-27 JP JP60267072A patent/JPS6248639A/ja active Pending
- 1985-11-27 GB GB08529160A patent/GB2171095B/en not_active Expired
- 1985-11-27 ZA ZA859077A patent/ZA859077B/xx unknown
- 1985-11-27 EP EP85308605A patent/EP0183532A3/en not_active Withdrawn
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017120448A (ja) * | 2011-09-27 | 2017-07-06 | 日本ゼオン株式会社 | 光学フィルム |
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Publication number | Publication date |
---|---|
AU591643B2 (en) | 1989-12-14 |
AU5041285A (en) | 1986-07-17 |
US4801735A (en) | 1989-01-31 |
GB8529160D0 (en) | 1986-01-02 |
EP0183532A3 (en) | 1988-01-27 |
GB2171095B (en) | 1989-02-01 |
EP0183532A2 (en) | 1986-06-04 |
ZA859077B (en) | 1987-07-29 |
GB2171095A (en) | 1986-08-20 |
GB8430072D0 (en) | 1985-01-09 |
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