JPS6248639A - 薬剤化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物、それを含有する薬剤組成物およ
びその薬剤としての使用に関する。
びその薬剤としての使用に関する。
本発明の化合物は式、
（式中、
Ｒ１およびＲ２はぞれぞれ水素、Ｃ４アルキルまたはｃ
ｙアルケニルであって、Ｒ１およびＲ２の少くとも１つ
がＣよアルキルまたはＣｙ、ａアルケニルであり； ｘｌおよびＸ２はそれぞれ水素または保護基であり； Ｙは （ａｌ −（ＣＩ−ＣＩ（） 、 Ｚ （式中。は１
．２または３であり、Ｚは−ＣＨ０１ＣＨ２０Ｈ。
ｙアルケニルであって、Ｒ１およびＲ２の少くとも１つ
がＣよアルキルまたはＣｙ、ａアルケニルであり； ｘｌおよびＸ２はそれぞれ水素または保護基であり； Ｙは （ａｌ −（ＣＩ−ＣＩ（） 、 Ｚ （式中。は１
．２または３であり、Ｚは−ＣＨ０１ＣＨ２０Ｈ。
ＣＯＲ” 、−（ＣＨ２）ｍ ＣＯＲ’または−（Ｃ
１ｒ２ ）ｐ ＣＩ（−ＣＩ （ＣＨ２）ｑ −
ＣＯＲ” （たゾし、は１〜１２の整数、８は１・〜
４の整数、９は１〜１０の整数であり、Ｒ８は（ｉ）
−０Ｈまたは（ｉ） −Ｎ Ｒ’ Ｒ５（た７シＲ４お
よびＲ５はそれぞれ水素、Ｃｔ−＋アルキルまたは、場
合により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ４お
よびＲ５はそれらが結合している窒素朋子とともにモル
ホリノ、ピロリジニルまたはピペリジン環を形成する）
である）である〕、 （ｂ） −ＣＨ−Ｎ Ｒ’ Ｃ式中、Ｒ１’ｌは（
ｉ） −０８（ｉ）場合により−ＯＪ−１、−ＣＯＯＴ
−１または−ＮＲ’ Ｒ”（たゾしＲ７およびＲ１１は
それぞれ水素またはＣ−アルキルである）により置換さ
れたＣ、４アルキル、（ｉ）場合により置換されたフェ
ニル、または０ｖ）−ＮＲ９Ｒ切 （たりしＲ９は水素
であり、Ｒ１１１は、場合により置換されたフェニルま
たはＣｌ−４アルキルｃｏ−であるか、あるいはＲ９お
よびＲｖｌはそれらが結合している窒素原子とともにモ
ルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジノＩｌｌを形成
する）である〕、 ｔＣ） −ｃ＋ｌ２ＮＲ″ （式中、Ｒ″は、場合によ
りヒドロキシまたはカルボキシでｉ！ｉ′換されたＣ
１−１２アルキルン ニルである）、滓、るいは Ω （ｄｌ （ｄ）−ＣＨＯＨＲθまたは一ＣＲ” （
式中、Ｒ′？は水ｆまたはＣエチルキルである）、であ
る） を有し、並びにそれらのラクトン、塩およびエステルで
ある、た＼’ｌ，Ｒ’およびＲ２の１つが水素であって
他のＣ ＋−＋ｚアルキルであるときにはＹば７ （Ｃ
Ｈ−ＣＩ（） ｒ＋７，であり、、は１であり、Ｚは一
〇 〇 〇 〇であり塩のみが含まれる。
１ｒ２ ）ｐ ＣＩ（−ＣＩ （ＣＨ２）ｑ −
ＣＯＲ” （たゾし、は１〜１２の整数、８は１・〜
４の整数、９は１〜１０の整数であり、Ｒ８は（ｉ）
−０Ｈまたは（ｉ） −Ｎ Ｒ’ Ｒ５（た７シＲ４お
よびＲ５はそれぞれ水素、Ｃｔ−＋アルキルまたは、場
合により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ４お
よびＲ５はそれらが結合している窒素朋子とともにモル
ホリノ、ピロリジニルまたはピペリジン環を形成する）
である）である〕、 （ｂ） −ＣＨ−Ｎ Ｒ’ Ｃ式中、Ｒ１’ｌは（
ｉ） −０８（ｉ）場合により−ＯＪ−１、−ＣＯＯＴ
−１または−ＮＲ’ Ｒ”（たゾしＲ７およびＲ１１は
それぞれ水素またはＣ−アルキルである）により置換さ
れたＣ、４アルキル、（ｉ）場合により置換されたフェ
ニル、または０ｖ）−ＮＲ９Ｒ切 （たりしＲ９は水素
であり、Ｒ１１１は、場合により置換されたフェニルま
たはＣｌ−４アルキルｃｏ−であるか、あるいはＲ９お
よびＲｖｌはそれらが結合している窒素原子とともにモ
ルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジノＩｌｌを形成
する）である〕、 ｔＣ） −ｃ＋ｌ２ＮＲ″ （式中、Ｒ″は、場合によ
りヒドロキシまたはカルボキシでｉ！ｉ′換されたＣ
１−１２アルキルン ニルである）、滓、るいは Ω （ｄｌ （ｄ）−ＣＨＯＨＲθまたは一ＣＲ” （
式中、Ｒ′？は水ｆまたはＣエチルキルである）、であ
る） を有し、並びにそれらのラクトン、塩およびエステルで
ある、た＼’ｌ，Ｒ’およびＲ２の１つが水素であって
他のＣ ＋−＋ｚアルキルであるときにはＹば７ （Ｃ
Ｈ−ＣＩ（） ｒ＋７，であり、、は１であり、Ｚは一
〇 〇 〇 〇であり塩のみが含まれる。
式（＋）の化合物は１Ｌ保護形態（Ｘ’およびＸ？がと
もに水素である）のときにロイコトリエン合成の抑制剤
であり、種々の桑理条件における用途か示される。
もに水素である）のときにロイコトリエン合成の抑制剤
であり、種々の桑理条件における用途か示される。
上記式（【）においてアルキル基に関しては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよ
び１２個までの炭素原子を含む基が含まれ、それらは直
鎖または枝分れ鎖であることができる．Ｒ１およびＲ２
がアルキルであるときにはそれは３〜７個の炭素原子を
含むことが好ましい。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよ
び１２個までの炭素原子を含む基が含まれ、それらは直
鎖または枝分れ鎖であることができる．Ｒ１およびＲ２
がアルキルであるときにはそれは３〜７個の炭素原子を
含むことが好ましい。
同様にアルケニル基は１２１１１ｉ１までの炭素原子を
含み、直鎮または枝分れ鎖であることができる。
含み、直鎮または枝分れ鎖であることができる。
アルケニル基は好ましくは式；
Ｒ” （Ｃ）ｌ−ＣＨＣＨｚ ）ｒ （式中、Ｒ
Ｉｍは水素またはＣ１アルキルであり、、ば１〜３であ
る）、を有し、好ましい例はＣ ｓ Ｈ ｕ （ Ｃ
ｌｌ− ＣｌｌＣＨｔ ） ｔおよびアリルである。
Ｉｍは水素またはＣ１アルキルであり、、ば１〜３であ
る）、を有し、好ましい例はＣ ｓ Ｈ ｕ （ Ｃ
ｌｌ− ＣｌｌＣＨｔ ） ｔおよびアリルである。
Ｉ１およびＩ２が保護基であるときには、それらは製造
反応中ヒドロキシル置換基を保護する任意の適当な基で
あることができ、そのような基は当該技術によく知られ
ている．例にはテトラヒドロビランまたはシリル保護基
が含まれ、殊に有用な例は例えば遊離ヒドロキシル基と
クロロメチルメチルエーテルとの反応により形成される
メチルメチルエーテル基である。そのような基は望むと
きに酸により容易に置換されて！ｉ！離ヒ離日ドロキシ
ルする化合物を与えることができる。
反応中ヒドロキシル置換基を保護する任意の適当な基で
あることができ、そのような基は当該技術によく知られ
ている．例にはテトラヒドロビランまたはシリル保護基
が含まれ、殊に有用な例は例えば遊離ヒドロキシル基と
クロロメチルメチルエーテルとの反応により形成される
メチルメチルエーテル基である。そのような基は望むと
きに酸により容易に置換されて！ｉ！離ヒ離日ドロキシ
ルする化合物を与えることができる。
Ｒ ４、Ｒ ’またはＲ １Ｇのような基の１つが、場
合により置換されたフェニルであるとき、それは好まし
くは、場合によりヒドロキシル、ハｒｒ殊にフルオロ、
クロロまたはブロモ、Ｃ９アルキル殊にメチルまたはエ
チル、Ｃ４アルコキシ殊にメトキシまたはエトキシ、ニ
トロおよびカルボキシで置換されたフェニルである．フ
ェニル環が置換されるとき、一般に１〜３個の置換基が
存在し、最も好ましくはＣ Ｉ４アルキル、ハロまたは
ヒドロキシルである。
合により置換されたフェニルであるとき、それは好まし
くは、場合によりヒドロキシル、ハｒｒ殊にフルオロ、
クロロまたはブロモ、Ｃ９アルキル殊にメチルまたはエ
チル、Ｃ４アルコキシ殊にメトキシまたはエトキシ、ニ
トロおよびカルボキシで置換されたフェニルである．フ
ェニル環が置換されるとき、一般に１〜３個の置換基が
存在し、最も好ましくはＣ Ｉ４アルキル、ハロまたは
ヒドロキシルである。
Ｒ′およびＲ２がＣエチルキルまたはｃ ＺＪ２アルケ
ニルであることが好ましく、最も好ましい化合物はＲ１
およびＲ２がともにＣよアルキルまたはＣ．アルケニル
である化合物である。好ましくはアルキル基はＣ．ａア
ルキルである。基Ｙは好ましくは式、− （ＣＨ−ＣＨ
） ｎＺを有する。Ｚが一ＣＨＯ， ＣＨ２０Ｈまた
は一〇ＯＲ’であるとき、、の好ましい値は２であり、
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ ＣＯＲ”または −（ＣＨ２）ｐ ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）ｑ −ＣＯ
Ｒ３であるとき、。は好ましくは１であり、□および、
の値はともに好ましくは１〜４の整数である。２は最も
好ましくは一〇〇Ｒａ、殊に−ＣＯＯＨおよびカルボキ
シ基から誘導されるエステルである。
ニルであることが好ましく、最も好ましい化合物はＲ１
およびＲ２がともにＣよアルキルまたはＣ．アルケニル
である化合物である。好ましくはアルキル基はＣ．ａア
ルキルである。基Ｙは好ましくは式、− （ＣＨ−ＣＨ
） ｎＺを有する。Ｚが一ＣＨＯ， ＣＨ２０Ｈまた
は一〇ＯＲ’であるとき、、の好ましい値は２であり、
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ ＣＯＲ”または −（ＣＨ２）ｐ ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）ｑ −ＣＯ
Ｒ３であるとき、。は好ましくは１であり、□および、
の値はともに好ましくは１〜４の整数である。２は最も
好ましくは一〇〇Ｒａ、殊に−ＣＯＯＨおよびカルボキ
シ基から誘導されるエステルである。
本発明の化合物には塩が含まれ、これらは例えばＺが一
〇〇ＯＨである化合物と、カルボキシル基で塩を形成す
る任意のよく知られた塩基付加塩であることができる。
〇〇ＯＨである化合物と、カルボキシル基で塩を形成す
る任意のよく知られた塩基付加塩であることができる。
そのような塩の例は水酸化アンモニウム、゛ｒルカリ金
属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭
酸水素塩から誘びに脂肪族ジアミンから誘導される塩で
ある。そのような塩の製造に殊に有用な塩基には水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが含まれる。
属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭
酸水素塩から誘びに脂肪族ジアミンから誘導される塩で
ある。そのような塩の製造に殊に有用な塩基には水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが含まれる。
カリウムおよびナトリウム塩形態が殊に好ましい。
本発明にはまた式（■）の化合物のエステル、主に２が
一〇 〇 〇 〇である化合物で形成されるエステルが
含まれる。これらはそのような誘導体の形成に通する任
意のよく知られたエステル基を有することができる。好
ましいエステルはアルコールまたはアミノアルコールか
ら誘導されるものである。そのような場合に２は値−〇
〇ＯＲ’ （式中、Ｒ１４はＣ，４アルキルまたは （ＣＨ２）ｇ ＮＲＩＳＲ鍋（たゾしＲ”およびＲ′垢
はそれぞれ水素またはＣ＋−，ａアルキル、殊にメチル
またはエチルであり、３ばｌ、２またば３である）であ
る〕を有する。好ましいエステルはメタノールおよびエ
ステルから誘導されたもの、すなわち式（１）の化合物
のメチルおよびエチルエステルである。
一〇 〇 〇 〇である化合物で形成されるエステルが
含まれる。これらはそのような誘導体の形成に通する任
意のよく知られたエステル基を有することができる。好
ましいエステルはアルコールまたはアミノアルコールか
ら誘導されるものである。そのような場合に２は値−〇
〇ＯＲ’ （式中、Ｒ１４はＣ，４アルキルまたは （ＣＨ２）ｇ ＮＲＩＳＲ鍋（たゾしＲ”およびＲ′垢
はそれぞれ水素またはＣ＋−，ａアルキル、殊にメチル
またはエチルであり、３ばｌ、２またば３である）であ
る〕を有する。好ましいエステルはメタノールおよびエ
ステルから誘導されたもの、すなわち式（１）の化合物
のメチルおよびエチルエステルである。
製剤上許容される付加塩およびエステルに加え′て他の
塩およびエステルもまた、それらが化合物の精製または
他の製剤上許容される誘導体の製造における中間体とし
て役立つことができ、あるいはそれらが遊離化合物の同
定、確認または精製に有用であることができるので本発
明の範囲内に含まれる。
塩およびエステルもまた、それらが化合物の精製または
他の製剤上許容される誘導体の製造における中間体とし
て役立つことができ、あるいはそれらが遊離化合物の同
定、確認または精製に有用であることができるので本発
明の範囲内に含まれる。
式（１）の化合物の好ましい群は次式、（式中、
Ｒ″およびＲ２はそれぞれ水素、ｃＩ−＋２アルキルま
たはＣうアルケニルであってＲ１およびＲ２の少くとも
１つがＣ，４アルキルまたは０ｗアルケニルであり、 ＸｓおよびＸ２はそれぞれ水素または保護基であり、 。は１．２または３であり、 Ｚは一〇ＯＲ” （式中、Ｒ３は（ｉ） −０Ｈ。
たはＣうアルケニルであってＲ１およびＲ２の少くとも
１つがＣ，４アルキルまたは０ｗアルケニルであり、 ＸｓおよびＸ２はそれぞれ水素または保護基であり、 。は１．２または３であり、 Ｚは一〇ＯＲ” （式中、Ｒ３は（ｉ） −０Ｈ。
（ｉ）−ＣＲ”（たりしＲ″はＣよアルキル、または−
（Ｃ１（２）ｇ ＮＲ”Ｒ１１１（（たゾしＲｌ’ｌお
よびＲＩＭはそれぞれ水素またはＣ，、−４アルキルで
あり、８は１．２または３である））である）、または
（０−ＮＲ４Ｒ５（たゾしＲ４およびＲ５はそれぞれ水
素、Ｃ，，４アルキルあるいは、場合によりハロゲンま
たはＣＩ４アルキルにより置換されたフェニルであるか
、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素
原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジ
ノ環を形成する）である〕であり、 たりし中１およびＲ２の１つが水素であって他が０１ア
ルキルであるときには、は１でありＺはＲ３が−ＯＨま
たは−ＮＲ４Ｒ５である一ＣＯＲ３である） の化合物およびその塩である。これらの化合物中、好ま
しい群はＲ″およびＲ２がともにＣよアルキルまたはＣ
６アルケニルである化合物である。
（Ｃ１（２）ｇ ＮＲ”Ｒ１１１（（たゾしＲｌ’ｌお
よびＲＩＭはそれぞれ水素またはＣ，、−４アルキルで
あり、８は１．２または３である））である）、または
（０−ＮＲ４Ｒ５（たゾしＲ４およびＲ５はそれぞれ水
素、Ｃ，，４アルキルあるいは、場合によりハロゲンま
たはＣＩ４アルキルにより置換されたフェニルであるか
、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素
原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジ
ノ環を形成する）である〕であり、 たりし中１およびＲ２の１つが水素であって他が０１ア
ルキルであるときには、は１でありＺはＲ３が−ＯＨま
たは−ＮＲ４Ｒ５である一ＣＯＲ３である） の化合物およびその塩である。これらの化合物中、好ま
しい群はＲ″およびＲ２がともにＣよアルキルまたはＣ
６アルケニルである化合物である。
式（１）の化合物のさらに好ましい群は次式、〔式中、
ＲｉおよびＲ２はそれぞれＣ、、アルキルまたはＲゞ
（ＣＨ−〇ＨＣＨｚ）ｒ （たりしＲ３は水素また
はＣｌ−１ｌアルキルであり５．は１〜３である）であ
り、Ｒ３は−０１−（、−ＯＲ’ （たりしＲ′はＣ
１，，４アルキルまたは （ＣＨ２）２ ＮＲ” Ｒ”（（たソ゛しＲ″およびＲ
′Ｓはそれぞれ水素またはＣ１−４アルキルである））
である）または−ＮＲ４Ｒ５（た’（ＬＲ４およびＲ５
はそれぞれ水素、Ｃ４アルキルまたは、場合によりハロ
ゲン′また番まＣｔ＋アルキル フェニルである）である〕 の化合物およびその塩である．これらの化合物の中で次
式、 〔式中、Ｒ″およびＲ２はともにアリルまたはプロピル
であり、Ｒ３は一ＯＨまたは一ＯＲ″ （たゾしＲ′は
Ｃ，、４アルキルである）である）の化合物およびその
塩が最も好ましい。
ＲｉおよびＲ２はそれぞれＣ、、アルキルまたはＲゞ
（ＣＨ−〇ＨＣＨｚ）ｒ （たりしＲ３は水素また
はＣｌ−１ｌアルキルであり５．は１〜３である）であ
り、Ｒ３は−０１−（、−ＯＲ’ （たりしＲ′はＣ
１，，４アルキルまたは （ＣＨ２）２ ＮＲ” Ｒ”（（たソ゛しＲ″およびＲ
′Ｓはそれぞれ水素またはＣ１−４アルキルである））
である）または−ＮＲ４Ｒ５（た’（ＬＲ４およびＲ５
はそれぞれ水素、Ｃ４アルキルまたは、場合によりハロ
ゲン′また番まＣｔ＋アルキル フェニルである）である〕 の化合物およびその塩である．これらの化合物の中で次
式、 〔式中、Ｒ″およびＲ２はともにアリルまたはプロピル
であり、Ｒ３は一ＯＨまたは一ＯＲ″ （たゾしＲ′は
Ｃ，、４アルキルである）である）の化合物およびその
塩が最も好ましい。
Ｙがー（ＣＩ−ＣＩ）、Ｚであるとき式（１）の化合物
がＣ−Ｃ二重結合に関して立体製骨（ＺおよびＥ）形態
で存在することが認められよう。
がＣ−Ｃ二重結合に関して立体製骨（ＺおよびＥ）形態
で存在することが認められよう。
そのような形態は本発明に含まれ、Ｅ形態が好ましい。
またＺが一Ｃ ０ ０ １（でありＩ２が水素である化
合物が式、 の内部ラクトンを形成でき、そのよ・）な化合物は上記
式（Ｉ）の範囲内に含まれることが認められよう。
合物が式、 の内部ラクトンを形成でき、そのよ・）な化合物は上記
式（Ｉ）の範囲内に含まれることが認められよう。
本発明にはまた式（１）の化合物を製造する方法が含ま
れ、前記方法には （ａｌ 式、 （式中、Ｙは前に示した値を有し、Ｒ１およびＲ２はＣ
．４アルケニルである） の化合物を加熱してＲ１およびＲ２がＣよアルキルルで
あり、Ｘ！およびＩ２が水素である式（１）の化合物を
与える、あるいは、 山） 式、 の化合物を、 （ｉ） ウインチヒ（Ｗｉｔｔｌｇ）またはタネベナ
ゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ）条件のもとで反応さ
せてＹが（−ＣＩ（−ＣＨ）ｎ Ｚである式（１）の化
金物を与える、 （ｉ） ヒドロキシルアミンと反応させてＹが− Ｃ
Ｈ − Ｎ Ｏ Ｈである式（１）の化合物を与える
、 （ｉ） 式、Ｉ（２ＮＲ’（式中、Ｒ６は、場合によ
り−０１（、− Ｃ ０ ０ Ｈまたは一ＮＲ７Ｒ′″
（たゾしＲ７およびＲ＠はそれぞれ水素またはＣ１．４
アルキルである）により置換されたＣ，Ｉ２アルキル、
場合により置換されたフェニル、またはーＮＲ” Ｒ″
ｎ （たＶ“しＲ９は水素であり、Ｒ１０は、場合によ
り置換されたフェニルまたはＣ１．４アルキルＣ〇−で
あるが、あるいはＲ９およびＲ”はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する）である〕のアミンと反応させて
Ｙが一〇 〇 − Ｎ Ｒ ’である式（Ｉ）の化合物
を与える、あるいは韓 式、Ｒ”Ｍ（式中、ＭはＭｇＢ
ｒまたはリチウムであり、Ｒ１″はＣよアルキルである
）のグリニヤール（ Ｇｒｉｇｎａｒｄ）またはアルキ
ルリチラム試薬と反応させてＹが一〇 ）ｒ ＯＨＲ”
である式Ｎ）の化合物を与え、場合により次に酸化する
： 場合により次に還元してＲ１およびＲ２がＣ，、ａアル
キルであるか、あるいはＹが −（ＣＨ−ＣＨ）ｎ ＣＨＯ。
れ、前記方法には （ａｌ 式、 （式中、Ｙは前に示した値を有し、Ｒ１およびＲ２はＣ
．４アルケニルである） の化合物を加熱してＲ１およびＲ２がＣよアルキルルで
あり、Ｘ！およびＩ２が水素である式（１）の化合物を
与える、あるいは、 山） 式、 の化合物を、 （ｉ） ウインチヒ（Ｗｉｔｔｌｇ）またはタネベナ
ゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ）条件のもとで反応さ
せてＹが（−ＣＩ（−ＣＨ）ｎ Ｚである式（１）の化
金物を与える、 （ｉ） ヒドロキシルアミンと反応させてＹが− Ｃ
Ｈ − Ｎ Ｏ Ｈである式（１）の化合物を与える
、 （ｉ） 式、Ｉ（２ＮＲ’（式中、Ｒ６は、場合によ
り−０１（、− Ｃ ０ ０ Ｈまたは一ＮＲ７Ｒ′″
（たゾしＲ７およびＲ＠はそれぞれ水素またはＣ１．４
アルキルである）により置換されたＣ，Ｉ２アルキル、
場合により置換されたフェニル、またはーＮＲ” Ｒ″
ｎ （たＶ“しＲ９は水素であり、Ｒ１０は、場合によ
り置換されたフェニルまたはＣ１．４アルキルＣ〇−で
あるが、あるいはＲ９およびＲ”はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する）である〕のアミンと反応させて
Ｙが一〇 〇 − Ｎ Ｒ ’である式（Ｉ）の化合物
を与える、あるいは韓 式、Ｒ”Ｍ（式中、ＭはＭｇＢ
ｒまたはリチウムであり、Ｒ１″はＣよアルキルである
）のグリニヤール（ Ｇｒｉｇｎａｒｄ）またはアルキ
ルリチラム試薬と反応させてＹが一〇 ）ｒ ＯＨＲ”
である式Ｎ）の化合物を与え、場合により次に酸化する
： 場合により次に還元してＲ１およびＲ２がＣ，、ａアル
キルであるか、あるいはＹが −（ＣＨ−ＣＨ）ｎ ＣＨＯ。
−（ＣＨ−ＣＨ）。ＣＨ２０Ｈまたは
−ＣＨ２ＮＨＲ”である化合物を与え、あるいは１つの
Ｚ基を他に転化し、あるいは保護基を除去することが含
まれる。
Ｚ基を他に転化し、あるいは保護基を除去することが含
まれる。
化合物を製造する主要な径路は前記式（ＩＴ ）の化合
物の転移により、好ましクロマトグラフィーは（１ｍを
例えばニトロベンゼンのような不活性有機溶媒中で１０
０〜２５０℃の温度に加熱することによりフェニル環中
の１ （ｌｉｄまたは複数個のアルケニル置襖基の導入
が達成される。転位生成物、すなわちＲ１およびＲ′が
アルケニルである式（１）の化合物を次いで、場合によ
り還元しＲ１およびＲ２がアルキルである相当する化合
物を与えることができる。
物の転移により、好ましクロマトグラフィーは（１ｍを
例えばニトロベンゼンのような不活性有機溶媒中で１０
０〜２５０℃の温度に加熱することによりフェニル環中
の１ （ｌｉｄまたは複数個のアルケニル置襖基の導入
が達成される。転位生成物、すなわちＲ１およびＲ′が
アルケニルである式（１）の化合物を次いで、場合によ
り還元しＲ１およびＲ２がアルキルである相当する化合
物を与えることができる。
式（「）の化合物は、式、
（式中、ＲはＣ，，４アルキルである）の銹導体と式、
Ｒ’ Ｘ またはＲ’ Ｘ （式中、Ｒ′・およびＲ
２はアルケニル基であり、Ｘは例えばハロゲンのような
親離基である）とを、塩基の存在下に５０〜７０℃の温
度で不活性有機溶媒中で反応させ、次いでアルデヒドに
還元することにより製造することができる。前記アルデ
ヒドは次いで前記の（ｂ）（ｉ）、（ｉ）、（ｉ）また
は０．）の１つにより、すなわちウインチヒまたはクネ
ベナゲル試薬との反応、ヒドロキシルアミンとの反応、
式、８２ ＮＲ’のアミンとの反応あるいはグリニヤー
ルまたはアルキルリチウム試薬との反応により適当な側
鎖Ｙに転化することができる。
Ｒ’ Ｘ またはＲ’ Ｘ （式中、Ｒ′・およびＲ
２はアルケニル基であり、Ｘは例えばハロゲンのような
親離基である）とを、塩基の存在下に５０〜７０℃の温
度で不活性有機溶媒中で反応させ、次いでアルデヒドに
還元することにより製造することができる。前記アルデ
ヒドは次いで前記の（ｂ）（ｉ）、（ｉ）、（ｉ）また
は０．）の１つにより、すなわちウインチヒまたはクネ
ベナゲル試薬との反応、ヒドロキシルアミンとの反応、
式、８２ ＮＲ’のアミンとの反応あるいはグリニヤー
ルまたはアルキルリチウム試薬との反応により適当な側
鎖Ｙに転化することができる。
上記式（ＩＶ）・の化合物は、例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムと反応させ、次にコリンズ（Ｃｏｌｌｉ
ｎｓ ）酸化によりアルデヒドに還元し、アルデヒドを
ウイッチヒまたはクネベナゲル試薬と反応させて適当な
エステルを生成させることができる。例えば式、 ＣＨＯ の化合物と、式Ｐｈｉ Ｐ ” ＣＨ−ＣＯｔ Ｍｅ
ｌＰｈ１ Ｐ −ＣＨＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅまたはと
を反応させるとそれぞれ式： の化合物が得られる。
ルアルミニウムと反応させ、次にコリンズ（Ｃｏｌｌｉ
ｎｓ ）酸化によりアルデヒドに還元し、アルデヒドを
ウイッチヒまたはクネベナゲル試薬と反応させて適当な
エステルを生成させることができる。例えば式、 ＣＨＯ の化合物と、式Ｐｈｉ Ｐ ” ＣＨ−ＣＯｔ Ｍｅ
ｌＰｈ１ Ｐ −ＣＨＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｍｅまたはと
を反応させるとそれぞれ式： の化合物が得られる。
より一般的に示すと、用いるウインチヒ試薬は式、Ｐｌ
ｖ３Ｐν（ＣＨ−ＣＭ）、−ＣＯＲ３（式中１、は０，
１または２である）、Ｐｈｓ ＰＧＩ１ （ＣＨ２）
ｍｃＯＲ”またはＰｈｉ Ｐ ＣＨｔ （Ｃ
Ｉ ２ ） ｐ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｑ −ＣＯ
Ｒ’ （式中、Ｒ３はＯＣ＜アルキルまたは−ＮＲ４
Ｒ５である）、あるいはＰｈｉ Ｐ Ｖ（ＣＨ−Ｃｆ（
） ｎ ＣＨＯを有する０反応は一般に不活性有機溶媒
中で０〜１５０℃の温度で行なわれる。
ｖ３Ｐν（ＣＨ−ＣＭ）、−ＣＯＲ３（式中１、は０，
１または２である）、Ｐｈｓ ＰＧＩ１ （ＣＨ２）
ｍｃＯＲ”またはＰｈｉ Ｐ ＣＨｔ （Ｃ
Ｉ ２ ） ｐ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｑ −ＣＯ
Ｒ’ （式中、Ｒ３はＯＣ＜アルキルまたは−ＮＲ４
Ｒ５である）、あるいはＰｈｉ Ｐ Ｖ（ＣＨ−Ｃｆ（
） ｎ ＣＨＯを有する０反応は一般に不活性有機溶媒
中で０〜１５０℃の温度で行なわれる。
あるいは適当なアルデヒドとＣＩｆ ２ （Ｃ００Ｈ
） ２との、反応図式： に従う反応により分子中へ不飽和側鎖を導入することが
できる０式（１）中の。が２または３である化合物を得
るためにカルボキシル誘導体を常用の化学還元により相
当するアルデヒドに還元し、縮合反応を繰返すことがで
きる。クネベナゲル反応は有機溶媒、例えばピリジン中
、ｏ−１ｓｏ℃の温度で行なうことができる。
） ２との、反応図式： に従う反応により分子中へ不飽和側鎖を導入することが
できる０式（１）中の。が２または３である化合物を得
るためにカルボキシル誘導体を常用の化学還元により相
当するアルデヒドに還元し、縮合反応を繰返すことがで
きる。クネベナゲル反応は有機溶媒、例えばピリジン中
、ｏ−１ｓｏ℃の温度で行なうことができる。
Ｙが一〇〇−Ｎｏ）（である式（ＩＩ）の出発物質の製
造を望むとぎには式（Ｖ）の適当なアルデヒドと過剰の
ヒドロキシルアミンとを、例えば水とエタノールとの混
合物のような不活性溶媒中で、例えば０〜１００℃の温
度で反応させる。
造を望むとぎには式（Ｖ）の適当なアルデヒドと過剰の
ヒドロキシルアミンとを、例えば水とエタノールとの混
合物のような不活性溶媒中で、例えば０〜１００℃の温
度で反応させる。
Ｙが−ＣＨ−ＮＲ１″ （式中、ＲＩ′は−ＯＨ以外で
ある）である式（Ｕ）の出発物質の製造を望むときには
適当なアミンと式（Ｖ）のアルデヒドとを、例えばトル
エンまたはベンゼンのような有機、溶媒中、還流温度で
例えばトルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に反
応させる。ディーン・アンド・スターク（口ｅａｎ ａ
ｎｄ ５ｔａｒｋ）装置をこの目的に用いることができ
、反応は水の喪失および所雫のイミンまたはヒドラゾン
の生成を生ずる。
ある）である式（Ｕ）の出発物質の製造を望むときには
適当なアミンと式（Ｖ）のアルデヒドとを、例えばトル
エンまたはベンゼンのような有機、溶媒中、還流温度で
例えばトルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に反
応させる。ディーン・アンド・スターク（口ｅａｎ ａ
ｎｄ ５ｔａｒｋ）装置をこの目的に用いることができ
、反応は水の喪失および所雫のイミンまたはヒドラゾン
の生成を生ずる。
Ｙが−ＣＨ０ＨＲ’である式（■）の出発物質の製造を
望むときには（Ｖ）のアルデヒドとグリニヤール試薬ま
たはアルキルリチウムとを、例えばテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で例えば−７０℃ないし２０℃の温
度で反応させる。適当なグリニヤール試薬およびアルキ
ルリチウム誘導体は当該技術によく知られている。
望むときには（Ｖ）のアルデヒドとグリニヤール試薬ま
たはアルキルリチウムとを、例えばテトラヒドロフラン
のような有機溶媒中で例えば−７０℃ないし２０℃の温
度で反応させる。適当なグリニヤール試薬およびアルキ
ルリチウム誘導体は当該技術によく知られている。
Ｙが−６−Ｒηである化合物の製造を望むならば上記反
応のアルコール生成物を、コリンズ反応を用いて酸化す
ることができる。
応のアルコール生成物を、コリンズ反応を用いて酸化す
ることができる。
上記反応は、上記式（Ｖ）の化合物を転位し、次の反応
に必要であれば遊離ヒドロキシル基を保護することによ
り誘導された式、 ＨＯ の化合物で行なうことができることが認られよう。
に必要であれば遊離ヒドロキシル基を保護することによ
り誘導された式、 ＨＯ の化合物で行なうことができることが認られよう。
従って、上記ウインチヒおよびクネベナゲル反応を「転
位した」アルデヒドに対して例えば反応、を行なうこと
ができ、次に場合により保護基が除去される。ヒドロキ
シルアミンとの反応、弐〇ｔＮＲ”のアミンとの反応、
並びに上記グリニヤールおよびアルキルリチウム反応の
工程段階、（ｂｌ （ｉ）、（ｉ）およびＯの、は本発
明の化合物を製造するこの径路に用いることができる。
位した」アルデヒドに対して例えば反応、を行なうこと
ができ、次に場合により保護基が除去される。ヒドロキ
シルアミンとの反応、弐〇ｔＮＲ”のアミンとの反応、
並びに上記グリニヤールおよびアルキルリチウム反応の
工程段階、（ｂｌ （ｉ）、（ｉ）およびＯの、は本発
明の化合物を製造するこの径路に用いることができる。
反応条件は工程段階（ａｌに関して前記したものと同様
である。
である。
上記径路により製造した物質を還元してＲ１およびＲ２
がＣイアルキルであるか、あるいは−（ＣＨ場ＣＨ）
、、１ＣＨＯ。
がＣイアルキルであるか、あるいは−（ＣＨ場ＣＨ）
、、１ＣＨＯ。
−（ＣＨ−ＣＨ） −ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＨ２ＮＨＲ
″である誘導体を与えることができる。還元工程は化学
反応法により −（ＣＨ−ＣＩ ） ｎ ＣＨＯまたは＝（ＣＨ−ＯＨ
） 、、１ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＩＩ２ＮＨＲ″の！！
造を、あるいは例えば水素および木炭上のパラジウムま
たは炭素上の白金を例えばＯ〜８０″Ｃの温度例えば２
０〜２５℃で使用することにより二ｔ■結合を水素化す
るごとによりアルキル基または−ＣＩ（２ＮＲ”の製造
を行なうことができる。
″である誘導体を与えることができる。還元工程は化学
反応法により −（ＣＨ−ＣＩ ） ｎ ＣＨＯまたは＝（ＣＨ−ＯＨ
） 、、１ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＩＩ２ＮＨＲ″の！！
造を、あるいは例えば水素および木炭上のパラジウムま
たは炭素上の白金を例えばＯ〜８０″Ｃの温度例えば２
０〜２５℃で使用することにより二ｔ■結合を水素化す
るごとによりアルキル基または−ＣＩ（２ＮＲ”の製造
を行なうことができる。
Ｚが種々の値をとる式（１）の化合物をしばしばよく知
られた方法により相互変換することができることが認め
られよう１例えばＺがカルボキシルであるときに他の誘
導体例えばエステル、アミドおよび塩を当該技術によく
知られた方法により製造することができる０例えば誘導
体を式、（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の値を有し、Ｘ
″およびＸ２は保護基であり、Ｚは−ＣＯＯＨまたは−
ＣＯａである） の化合物を式、Ｒ’ＯＨＣ式中、Ｒ賞はＣ，４アルキル
または−（ＣＨ２）ｓ ＮＲ’Ｒ″ （式中、Ｒ”およ
びＲ１６は前記のとおりである）である〕のアルコール
と、あるいは式、ＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５
は前記のとおりである。入のアミンと反応させることに
より！ｉＪ造することができる。
られた方法により相互変換することができることが認め
られよう１例えばＺがカルボキシルであるときに他の誘
導体例えばエステル、アミドおよび塩を当該技術によく
知られた方法により製造することができる０例えば誘導
体を式、（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の値を有し、Ｘ
″およびＸ２は保護基であり、Ｚは−ＣＯＯＨまたは−
ＣＯａである） の化合物を式、Ｒ’ＯＨＣ式中、Ｒ賞はＣ，４アルキル
または−（ＣＨ２）ｓ ＮＲ’Ｒ″ （式中、Ｒ”およ
びＲ１６は前記のとおりである）である〕のアルコール
と、あるいは式、ＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５
は前記のとおりである。入のアミンと反応させることに
より！ｉＪ造することができる。
本発明の化合物の好ましい群の製造の例は次の反応図式
により例示される： 本発明の化合物は薬理学的に活性であり、ハーベイら（
Ｈａｒｖｅｙ ａｎｄ ０ｓｂｏｒｎｅ）によりジャー
ナル・オブ・ファルマコロジカル・メソード（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆＰＩ＋ａｒｓ＋ａｃｏｌｏｇｌｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ） ９ ＊ １ ４ ７〜
１５５ （１９８３）に記載されたイオノフォル・リポ
キシゲナーゼ（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ １１ｐｏｘｙｇｅ
ｎａｓｅ）試験における作用により示されるロイコトリ
エン形成の抑制剤である。とり出したモルモット腹映組
織ｍ胞を試験化合物で前培養し、τアラキドン酸の存在
下にカルシウムイオノフォルで刺激する。
により例示される： 本発明の化合物は薬理学的に活性であり、ハーベイら（
Ｈａｒｖｅｙ ａｎｄ ０ｓｂｏｒｎｅ）によりジャー
ナル・オブ・ファルマコロジカル・メソード（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆＰＩ＋ａｒｓ＋ａｃｏｌｏｇｌｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ） ９ ＊ １ ４ ７〜
１５５ （１９８３）に記載されたイオノフォル・リポ
キシゲナーゼ（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ １１ｐｏｘｙｇｅ
ｎａｓｅ）試験における作用により示されるロイコトリ
エン形成の抑制剤である。とり出したモルモット腹映組
織ｍ胞を試験化合物で前培養し、τアラキドン酸の存在
下にカルシウムイオノフォルで刺激する。
放射線標識代射物質を抽出し、薄Ｍクロマトグラフィー
により分離し、゛リポキシゲナーゼで生成物を定量ラジ
オクロマトダラムスキャニングにより分析する。この試
験において後記実施例に記載した本発明の化合物は３０
ミクロモル未満の濃度で活性である。化合物はまたモン
ガーら（ＭｏＢａｒ ａｎｄ ５ｃｈｌｌｄ）により
ジャーナル・オブ・フイジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈｙｓｌｏｌｏｇｙ ） （０ンドン）（３
）２０７ （１９５（ｌｉ）に、またはブロックルバー
スト（Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓ ｔ）によりジャーナル
・オブ・フイジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ ）（ロンドン）１５２．４１４
（１９６０）に記載された「モルモッ１−所肺試験（ｇ
ｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｃｈｏｐｐｅｄ ｌｕｎｇｔｅｓ
ｔ） Ｊにおいて３０ミクロモル未’ｔｌＡの投薬で活
性である。
により分離し、゛リポキシゲナーゼで生成物を定量ラジ
オクロマトダラムスキャニングにより分析する。この試
験において後記実施例に記載した本発明の化合物は３０
ミクロモル未満の濃度で活性である。化合物はまたモン
ガーら（ＭｏＢａｒ ａｎｄ ５ｃｈｌｌｄ）により
ジャーナル・オブ・フイジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈｙｓｌｏｌｏｇｙ ） （０ンドン）（３
）２０７ （１９５（ｌｉ）に、またはブロックルバー
スト（Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓ ｔ）によりジャーナル
・オブ・フイジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ ）（ロンドン）１５２．４１４
（１９６０）に記載された「モルモッ１−所肺試験（ｇ
ｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｃｈｏｐｐｅｄ ｌｕｎｇｔｅｓ
ｔ） Ｊにおいて３０ミクロモル未’ｔｌＡの投薬で活
性である。
化合物は従っ゛Ｃロイコトリエン類が関連する疾患の治
療における治療用途が示される。これらには即時型過敏
症疾患、ロイコトリエン翻が気管支痩彎の原因伝達物質
であると思われる例えばアレルギー肺障害、例えば外因
性喘息および産業性喘息例えば農家肺、ハＩ−飼育者肺
における、並びに例えば色性または慢性感染性疾患例え
ばアレルギー皮膚疾患、異所性およびア］−ビー性湿疹
、乾癩、接触過敏症および脈管神経性水腫、気管支炎お
よび嚢胞性線維症並びにリウマチ熱に関連する他の尖症
性疾患におりる原糸のアレルギー反応が含まれる。さら
にそれらのロイコトリエン形成の抑制のために化合物は
広範な尖症性疾患に対する潜在的活性を有し、また癌の
治療における用途が示される。
療における治療用途が示される。これらには即時型過敏
症疾患、ロイコトリエン翻が気管支痩彎の原因伝達物質
であると思われる例えばアレルギー肺障害、例えば外因
性喘息および産業性喘息例えば農家肺、ハＩ−飼育者肺
における、並びに例えば色性または慢性感染性疾患例え
ばアレルギー皮膚疾患、異所性およびア］−ビー性湿疹
、乾癩、接触過敏症および脈管神経性水腫、気管支炎お
よび嚢胞性線維症並びにリウマチ熱に関連する他の尖症
性疾患におりる原糸のアレルギー反応が含まれる。さら
にそれらのロイコトリエン形成の抑制のために化合物は
広範な尖症性疾患に対する潜在的活性を有し、また癌の
治療における用途が示される。
化合物は種々の径路により１１例えば経口または直腸径
路により、吸入により、局所または非経口的に例えば注
入により投与することができ、塗剤組成物の形態で遡常
使用される。そのような組成物は本発明の一部を形成し
、製剤技術によく知られた方法で製造され、通常少くと
も１種の活性１ヒ金物を製剤に許容される希釈剤または
担体とともに含む。本発明の組成物の製造において、活
性成分は通常担体と混合されまたは担体により希釈され
、あるいはカプセル、１袋、紙または他の容鼎の形態で
あることができる担体内に封入される。
路により、吸入により、局所または非経口的に例えば注
入により投与することができ、塗剤組成物の形態で遡常
使用される。そのような組成物は本発明の一部を形成し
、製剤技術によく知られた方法で製造され、通常少くと
も１種の活性１ヒ金物を製剤に許容される希釈剤または
担体とともに含む。本発明の組成物の製造において、活
性成分は通常担体と混合されまたは担体により希釈され
、あるいはカプセル、１袋、紙または他の容鼎の形態で
あることができる担体内に封入される。
担体が希釈剤として働く場合にそれは活性成分に対する
ビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固
体または液体物質であることができる。従って、組成物
は錠剤、ドロー千３’Ｆｌ、・ナシエ、カシェ、エリキ
シル、懸濁液、固体としてまたは液体媒質中のエアゾル
剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟または硬ゼラチンカプセル、素剤、注射溶液および１
Δ濁液並びに滅菌包装粉末の形態であることができる。
ビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固
体または液体物質であることができる。従って、組成物
は錠剤、ドロー千３’Ｆｌ、・ナシエ、カシェ、エリキ
シル、懸濁液、固体としてまたは液体媒質中のエアゾル
剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟または硬ゼラチンカプセル、素剤、注射溶液および１
Δ濁液並びに滅菌包装粉末の形態であることができる。
吸入による投与に対する特定提供形態にはエアゾル、ア
トマイザおよび気化器が含まれる。
トマイザおよび気化器が含まれる。
適当な担体の若干の例はラクトース、デキストロース、
シェークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、
トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸エステ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油で
ある。
シェークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、
トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸エステ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油で
ある。
本発明の組成物は当該技術によく知られているように、
患者に投与後活性成分の速やかな、持続または遅延放出
を与えるように処方することができる。 組成物が単位
剤形に処方される場合、各単位剤形が５〜５００■、よ
り浮通には２５〜２００■の活性成分を含有することが
好ましい。「単位剤形」という用語は人の患者および動
物に単位投薬として適する物理的に離れた単位で、各単
位が所望の治療効果を生ずるように計算された予定丑の
活性物質を所要製剤担体とともに含有する単位を示す。
患者に投与後活性成分の速やかな、持続または遅延放出
を与えるように処方することができる。 組成物が単位
剤形に処方される場合、各単位剤形が５〜５００■、よ
り浮通には２５〜２００■の活性成分を含有することが
好ましい。「単位剤形」という用語は人の患者および動
物に単位投薬として適する物理的に離れた単位で、各単
位が所望の治療効果を生ずるように計算された予定丑の
活性物質を所要製剤担体とともに含有する単位を示す。
活性化合物は広い用９範囲にわたって有効であり、例え
ば１０当り投薬は通常０．５〜３００■／ｋｌｒの範囲
に入り、成人の治療には５〜１００１１ｇ／ｋｇの範囲
がより普通である。しかし、実際に投与される化合物の
９は医師により、治ｊ枦される状態、投与される化合物
の選択および投与の選択径路を含む関連環境に照らして
決定され、従って、上記用Ｆ！範囲は決して本発明の範
囲を限定する忌図ではない。
ば１０当り投薬は通常０．５〜３００■／ｋｌｒの範囲
に入り、成人の治療には５〜１００１１ｇ／ｋｇの範囲
がより普通である。しかし、実際に投与される化合物の
９は医師により、治ｊ枦される状態、投与される化合物
の選択および投与の選択径路を含む関連環境に照らして
決定され、従って、上記用Ｆ！範囲は決して本発明の範
囲を限定する忌図ではない。
以下の実施例は本発明の例示である。製造された化合物
の構；告はＩＲおよび（または） Ｎ、Ｍ、Ｒ，並びに
（または）質？スペクトルによりｂＦｒ認され、生成物
のｔ４崩は多くの場合にＨＰＬＣにより開査した。不揮
・光性生成物は負イオンモードにおける高速）７子術撃
（ＦＡＢ）法を用いて質９分計法により試験した。有効
（Ｍ−）１）−イオン（才、・よび特性フラグメントイ
オニ／）がＨａされた。
の構；告はＩＲおよび（または） Ｎ、Ｍ、Ｒ，並びに
（または）質？スペクトルによりｂＦｒ認され、生成物
のｔ４崩は多くの場合にＨＰＬＣにより開査した。不揮
・光性生成物は負イオンモードにおける高速）７子術撃
（ＦＡＢ）法を用いて質９分計法により試験した。有効
（Ｍ−）１）−イオン（才、・よび特性フラグメントイ
オニ／）がＨａされた。
実施例 Ｉ
２．５−ジヒしニキう／安息倶イー１ノＩＬ２．５−ジ
ヒドロキシ安息へ−酸（３，ＯＲ）を、塩化水素ガスで
酸性にしたメタノール（１００ｍ１２）に加えた。溶液
を１２時間還流し、溶媒を除去した。生じた固体をジエ
チルエーテル（２００■）中に吸収させ、水（２Ｘ１０
０ｍＲ）で洗浄した。
ヒドロキシ安息へ−酸（３，ＯＲ）を、塩化水素ガスで
酸性にしたメタノール（１００ｍ１２）に加えた。溶液
を１２時間還流し、溶媒を除去した。生じた固体をジエ
チルエーテル（２００■）中に吸収させ、水（２Ｘ１０
０ｍＲ）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した。得られた固体（３０ｇ）（ｓｐ。
除去した。得られた固体（３０ｇ）（ｓｐ。
８３〜８４℃）は所望のメチルエステルと同定された。
実施例 ２
２．５−ジーＯ−アリル安息香酸メチル２．５．ジヒド
ロキシ安息香酸メチル（１０ｇ）のアセトン（１２０ｍ
１２）中の溶液に炭酸カリウム（２０，５ｇ）および臭
化アリル（１５，５ｇ）を加えた。混合物を３時間還流
し、溶媒を減圧で除去した。生じた固体をジエチルエー
テル（２５０ｍＱ）中に吸収させ、水（２Ｘ１５０ｍＱ
）で洗浄した。
ロキシ安息香酸メチル（１０ｇ）のアセトン（１２０ｍ
１２）中の溶液に炭酸カリウム（２０，５ｇ）および臭
化アリル（１５，５ｇ）を加えた。混合物を３時間還流
し、溶媒を減圧で除去した。生じた固体をジエチルエー
テル（２５０ｍＱ）中に吸収させ、水（２Ｘ１５０ｍＱ
）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に除去す
ると所望のＯ−アリル化生成物（１３，５ｇ）が油状物
質として得られた。
ると所望のＯ−アリル化生成物（１３，５ｇ）が油状物
質として得られた。
実施例 ３
２．５−ジー０−アリルベンジルアルコール前記メチル
エステル（１３，５ｇ）のジクｒＪ Ｉｌ：ｌメタン（
１５０ｍｆｌり中のかくはん／８液に０℃で窒素の雰囲
気下に水素化ジ−イソブチルアルミニウム（４６ｇ、）
ルエン中２０％）の溶液を徐々に加えた０反応は３０分
後に水をゆっくり満願することにより制止した。２Ｎ−
Ｉｃｅで酸性にした後混合物をジエチルエーテル（２ｘ
１５０ｍ（２）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネ
シウム」−で乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると所望の
アルコール（１０，５ｇ）が油状物質として得られた。
エステル（１３，５ｇ）のジクｒＪ Ｉｌ：ｌメタン（
１５０ｍｆｌり中のかくはん／８液に０℃で窒素の雰囲
気下に水素化ジ−イソブチルアルミニウム（４６ｇ、）
ルエン中２０％）の溶液を徐々に加えた０反応は３０分
後に水をゆっくり満願することにより制止した。２Ｎ−
Ｉｃｅで酸性にした後混合物をジエチルエーテル（２ｘ
１５０ｍ（２）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネ
シウム」−で乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると所望の
アルコール（１０，５ｇ）が油状物質として得られた。
実施例 ４
２．５−ジー０−アリルベンズアルデヒドピリジン（４
４ｇ）および二酸化クロム（２８，６ｇ）から調書した
コリンズ試薬の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＱ）中の
０℃のかくはん溶液にベンジルアルコール＜１０．５ｇ
）の乾燥ジクロロメタン（３０ｎ＋Ｑ）中の溶液を徐々
に加えた。３０分後に溶媒を減圧下に除去してジエチル
エーテル（２５０ｍＱ）で置換した。生じた懸濁液をセ
ライ１− （ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し残留物をさ
らにジエチルエーテルで洗浄した。有機部分を合せて２
Ｎ−ＨＣｅ （５０ｍ（りで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると所望のベ
ンズアルデヒド（（ｉ、２ｇ）が黄色油状物質として得
られた。
４ｇ）および二酸化クロム（２８，６ｇ）から調書した
コリンズ試薬の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＱ）中の
０℃のかくはん溶液にベンジルアルコール＜１０．５ｇ
）の乾燥ジクロロメタン（３０ｎ＋Ｑ）中の溶液を徐々
に加えた。３０分後に溶媒を減圧下に除去してジエチル
エーテル（２５０ｍＱ）で置換した。生じた懸濁液をセ
ライ１− （ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し残留物をさ
らにジエチルエーテルで洗浄した。有機部分を合せて２
Ｎ−ＨＣｅ （５０ｍ（りで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると所望のベ
ンズアルデヒド（（ｉ、２ｇ）が黄色油状物質として得
られた。
実施例 ５
２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルベンズアルデ
ヒド 前記ベンズアルデヒド（６，２ｇ）を油状物質のま５１
８０℃で３時間窒素雰囲気下に加熱した。
ヒド 前記ベンズアルデヒド（６，２ｇ）を油状物質のま５１
８０℃で３時間窒素雰囲気下に加熱した。
生じた転位生成物をシクロヘキサンから再結晶すると所
望の化合物が黄色固体（４，１ｇ） （ｍｐ。
望の化合物が黄色固体（４，１ｇ） （ｍｐ。
１０２°Ｃ）として得られた。
実施例 ６
５ （２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフ
ェニル〕ベント−２Ｂ、４Ｅ−ジエン酸エチルエチル−
５−プロモーフロタノア−１−）リフェニルホスホニウ
ム塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化し
たイリド（８ｇ）のトルエン（１００ｇ）中のかくはん
溶液に前記ベンズアルデヒド（４ｇ）を加えた。１時間
後に溶媒を減圧下に除去し、少量のジクロロメタンで置
換した。
ェニル〕ベント−２Ｂ、４Ｅ−ジエン酸エチルエチル−
５−プロモーフロタノア−１−）リフェニルホスホニウ
ム塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化し
たイリド（８ｇ）のトルエン（１００ｇ）中のかくはん
溶液に前記ベンズアルデヒド（４ｇ）を加えた。１時間
後に溶媒を減圧下に除去し、少量のジクロロメタンで置
換した。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー、シリカゲル
、ジクロロメタン熔離、により精製すると所望のエチル
エステル（２，９ｇ）が橙色油状物質として得られた。
、ジクロロメタン熔離、により精製すると所望のエチル
エステル（２，９ｇ）が橙色油状物質として得られた。
次の化合物を同様の方法により！ＲＩ造した：３−（２
，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフェニル）プロ
ブ−２Ｅ−エン酸メチル 実施例 ７ ５−（２，５−ジー０−メチルメチルエーテル−３，６
−ジアリルフェニル〕ベント−２２，４Ｅ−ジエン酸エ
チル ジクロロメタン（２０ｍＱ）および水性水酸化ナトリウ
ム（１５％、５ｍＲ）の微量のアドゲン（ａｄｏｇｅｎ
） ４６４を含む二相系中の前記ジヒドロキシエステル
（１ｇ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１，
１ｇ）の溶液を満願した。１時間抜に過ＩＩＩのジクロ
ロメタンを加え′、相を分離した。水層を再びジクロロ
メタンで抽出し、有機層を合せて硫酸マグネシウム上で
乾燥した。ｆｌ遇して溶媒を除去しジエチルエーテル／
ヘキサン（１： １）溶離でシリカゲルカラム上で精製
した後ジ−ローメチルメチルエーテルが油状物質（０，
９ｇ）として得られた。
，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフェニル）プロ
ブ−２Ｅ−エン酸メチル 実施例 ７ ５−（２，５−ジー０−メチルメチルエーテル−３，６
−ジアリルフェニル〕ベント−２２，４Ｅ−ジエン酸エ
チル ジクロロメタン（２０ｍＱ）および水性水酸化ナトリウ
ム（１５％、５ｍＲ）の微量のアドゲン（ａｄｏｇｅｎ
） ４６４を含む二相系中の前記ジヒドロキシエステル
（１ｇ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１，
１ｇ）の溶液を満願した。１時間抜に過ＩＩＩのジクロ
ロメタンを加え′、相を分離した。水層を再びジクロロ
メタンで抽出し、有機層を合せて硫酸マグネシウム上で
乾燥した。ｆｌ遇して溶媒を除去しジエチルエーテル／
ヘキサン（１： １）溶離でシリカゲルカラム上で精製
した後ジ−ローメチルメチルエーテルが油状物質（０，
９ｇ）として得られた。
実施例 ８
５−（２，５−ジーＯ−メチルメチルエーテル−３，６
−ジアリルフェニル〕ベント−２，４−ジエン酸 前記エチルエステル（０，９ｇ）のジメトキシエタン（
５ｄ）および水（５ｍＱ）中の溶液に過剰の水酸化リチ
ウムを加えた。２４時間後に溶媒を減圧下に除去し、生
じた固体を水（２５ｍ（り中に吸収させ、２ Ｎ −Ｈ
ωで酸性にし、酢酸エチル（３Ｘ ２０ｎ＋ｆｆ）で抽
出した。有機層を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して溶媒を除去すると所望の酸（０，６ｇ＞が得
られた。
−ジアリルフェニル〕ベント−２，４−ジエン酸 前記エチルエステル（０，９ｇ）のジメトキシエタン（
５ｄ）および水（５ｍＱ）中の溶液に過剰の水酸化リチ
ウムを加えた。２４時間後に溶媒を減圧下に除去し、生
じた固体を水（２５ｍ（り中に吸収させ、２ Ｎ −Ｈ
ωで酸性にし、酢酸エチル（３Ｘ ２０ｎ＋ｆｆ）で抽
出した。有機層を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して溶媒を除去すると所望の酸（０，６ｇ＞が得
られた。
実施例 ９
ｌ−（５−（２，５−ジー０−メチルメチルエーテル−
３＋６−シアリルフェニル）ペンタ−２，４−ジェノイ
ル〕ピペリジン 前記酸（０，６ｇ）のジクロロメタン中の溶液に塩化オ
キサリル（１，２当量）および触媒量のジメチルホルム
アミドを加えた。３０分後に溶媒を減圧下に除去し新ジ
クロロメタンで置換した。この酸塩化物の溶液をピペリ
ジン（０，３０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＱ）中の
溶液に０℃で窒素の雰囲気下に徐々に添加した。２時間
後に反応を水でクエンチし、有機層を分離し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。＋２！遇して溶媒を除去すると所
望のアミン（０，３２ｇ）が油状物質として得られた。
３＋６−シアリルフェニル）ペンタ−２，４−ジェノイ
ル〕ピペリジン 前記酸（０，６ｇ）のジクロロメタン中の溶液に塩化オ
キサリル（１，２当量）および触媒量のジメチルホルム
アミドを加えた。３０分後に溶媒を減圧下に除去し新ジ
クロロメタンで置換した。この酸塩化物の溶液をピペリ
ジン（０，３０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＱ）中の
溶液に０℃で窒素の雰囲気下に徐々に添加した。２時間
後に反応を水でクエンチし、有機層を分離し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。＋２！遇して溶媒を除去すると所
望のアミン（０，３２ｇ）が油状物質として得られた。
実施例 １０
１− （５−（２，５−ジヒドロキシ−３，（５−ジア
リルフェニル）ペンタ−２，４−ジェノイルコピペリジ
ノ 気体塩化水素で酸性にしたメタノールに２，５−ジーＯ
−メチルメチルエーテル誘導体（０，３ｇ）を加えた。
リルフェニル）ペンタ−２，４−ジェノイルコピペリジ
ノ 気体塩化水素で酸性にしたメタノールに２，５−ジーＯ
−メチルメチルエーテル誘導体（０，３ｇ）を加えた。
溶液を一夜かくはんし、溶媒を減圧下に除去した。生じ
た油状物質をシカチルエーテル（２０ｍｌｌりに吸収さ
せ、水（２Ｘ１０ｍＱ）で洗浄した０合せた有機層を乾
燥し、溶媒を除去すると所望の２．５−ジヒドロキシ誘
導体が油状物質（０，２ｇ）として得られた。
た油状物質をシカチルエーテル（２０ｍｌｌりに吸収さ
せ、水（２Ｘ１０ｍＱ）で洗浄した０合せた有機層を乾
燥し、溶媒を除去すると所望の２．５−ジヒドロキシ誘
導体が油状物質（０，２ｇ）として得られた。
実施例 １１
１−カルボキシエチニル−３−（２，５−ジヒドロキシ
−３，６−ジアリルフェニル）モルホリン３−クロロエ
チニルカルボキシモルホリントリフェニルホスホニウム
塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化した
イリドのトルエン中の溶液に２．５−ジー０−メチルメ
チルエーテル３．６−ジアリルベンズアルデヒドを加え
た。混合物を４時間還流し、溶媒を除去し、粗物質をカ
ラムクロマトグラフィー、シリガゲル、ジエチルエーテ
ル溶離、により精製しヒドロキシル基の保護基を除いた
後所望のアミンが得られた。
−３，６−ジアリルフェニル）モルホリン３−クロロエ
チニルカルボキシモルホリントリフェニルホスホニウム
塩および水酸化ナトリウムから予め形成した安定化した
イリドのトルエン中の溶液に２．５−ジー０−メチルメ
チルエーテル３．６−ジアリルベンズアルデヒドを加え
た。混合物を４時間還流し、溶媒を除去し、粗物質をカ
ラムクロマトグラフィー、シリガゲル、ジエチルエーテ
ル溶離、により精製しヒドロキシル基の保護基を除いた
後所望のアミンが得られた。
実施例 １２
２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフェニル−ア
ルケニルエステル類 乾燥ＴＨＦ中のホスホニウムプロミドｐｈ、ｐ＋ＣＨ２
（ＣＨｚ ） ２ ＣＯ２ＥｔＢｒ−（１，１当量）の
溶液に文温で窒素の雰囲気下にＫＯｔ−Ｂｕ（１，２当
量）を加えた。直ちに赤色溶液が形成され、さらに１５
分間か（はんし、２．５−ジー０−メチルメチルエーテ
ル−３，Ｇ−ジアリルベンズアルデヒド（１当ｆｆ１）
の乾燥テ）・ジヒドロフラン中の溶液を加えた０反応混
合物をさらに４時間かくはんし、次いで２ Ｎ −Ｈα
を用いて反応を制止し、ジエチルエーテルで抽出した。
ルケニルエステル類 乾燥ＴＨＦ中のホスホニウムプロミドｐｈ、ｐ＋ＣＨ２
（ＣＨｚ ） ２ ＣＯ２ＥｔＢｒ−（１，１当量）の
溶液に文温で窒素の雰囲気下にＫＯｔ−Ｂｕ（１，２当
量）を加えた。直ちに赤色溶液が形成され、さらに１５
分間か（はんし、２．５−ジー０−メチルメチルエーテ
ル−３，Ｇ−ジアリルベンズアルデヒド（１当ｆｆ１）
の乾燥テ）・ジヒドロフラン中の溶液を加えた０反応混
合物をさらに４時間かくはんし、次いで２ Ｎ −Ｈα
を用いて反応を制止し、ジエチルエーテルで抽出した。
生じた粗生成物をシリカゲル上ジクロロメタンをまたは
ジエチルエーテルを溶離溶媒として用いてカラムクロマ
トグラフ・イーにより精製した。
ジエチルエーテルを溶離溶媒として用いてカラムクロマ
トグラフ・イーにより精製した。
生じたオレフィン（Ｅ＋Ｚ異性体）を気体塩化水素を含
有するｆ！ｔＯＨの混合物中でかくはんすることにより
保護基を除去すると（２，５−ジヒドロキシ−３，６−
ジアリルフェニル）ヘギスー５−エン酸エチルが得られ
た。
有するｆ！ｔＯＨの混合物中でかくはんすることにより
保護基を除去すると（２，５−ジヒドロキシ−３，６−
ジアリルフェニル）ヘギスー５−エン酸エチルが得られ
た。
次の化合物が類似の方法により製造された：１２ （
２！５〜ジヒドロキシ・−３，６−ジアリルフェニル）
ドブクー１１−エン酸エチル、９−（２，５−ジヒドロ
キシ−３，６−ジアリルフェニル）ノナ−５，８−ジエ
ン酸メチル。
２！５〜ジヒドロキシ・−３，６−ジアリルフェニル）
ドブクー１１−エン酸エチル、９−（２，５−ジヒドロ
キシ−３，６−ジアリルフェニル）ノナ−５，８−ジエ
ン酸メチル。
水素化ジ−イソブチルアルミニウムにより還元し次の化
合物が得られた： １２− （２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフ
ェニル）ドブクー１１−ニンー１−オール。
合物が得られた： １２− （２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルフ
ェニル）ドブクー１１−ニンー１−オール。
１０％ｌｌｄ／ ＣＪ：の水素化による還元で、６−（
２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジプロピルフェニル）
ヘキサン酸工千ル、 が得られた。
２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジプロピルフェニル）
ヘキサン酸工千ル、 が得られた。
実施例 １３
２．５−ジ１ニトロキシー３．６−ジアリルペンズアル
デヒドフエニルヒドラジン ２、５−ジアリル−３．６−シヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１．５ｇ）、フェニルヒドラジン（０．７ｍＱ
）および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸並びに）・ル
エン（ １． ５ ０ ｒｎ（りの混合物をディーン・
アンド・スターク装置下で還流した．反応はＴＬＣを用
いて完了するまで続けた．トルエンを減圧下に除去し、
黒色油状物質をジエチルエーテル／ヘキカン（１ ：
１）溶離でシリカゲルカラムにかけた．生成物をさらに
Ｃ１１２ω，／石油エーテル（４０〜６０℃）から再結
晶により精製すると黄色固体、ｓｐ．７９〜８１℃、が
得られた。
デヒドフエニルヒドラジン ２、５−ジアリル−３．６−シヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１．５ｇ）、フェニルヒドラジン（０．７ｍＱ
）および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸並びに）・ル
エン（ １． ５ ０ ｒｎ（りの混合物をディーン・
アンド・スターク装置下で還流した．反応はＴＬＣを用
いて完了するまで続けた．トルエンを減圧下に除去し、
黒色油状物質をジエチルエーテル／ヘキカン（１ ：
１）溶離でシリカゲルカラムにかけた．生成物をさらに
Ｃ１１２ω，／石油エーテル（４０〜６０℃）から再結
晶により精製すると黄色固体、ｓｐ．７９〜８１℃、が
得られた。
次の化合物が同様に製造された：
２、５−ジヒドロキシ−３．６−ジアリルベンズアルデ
ヒドフェニルヒドラゾン、７９〜８１℃、２、５−ジヒ
ドロキシ−３．６−ジアリルベンジリデンアセチルヒド
ラジド、１９３〜１９４℃、２、５−ジヒドロキシ−３
，６−ジアリルペンズアルデヒドー４−ニトロフェニル
ヒドラゾン、２１８〜２２０℃、 Ｌ−（２．５−ジヒド【！キシー３．６−ジアリルベン
ジリデンアミノ）モルホリン、１４５〜１４６℃、 １−（２．５−ジヒド四キシー３．６−ジアリルベンジ
リデンアミノ）ピペリジン、 Ｎ−（２．５−ジヒドロキシ−３．６−ジアリルベンジ
リデン）−２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン、２０
８〜２１０℃、 Ｕ−（２．５−−ジヒドロキシ・−３．８−ジアリルベ
ンジリデンアミノ）ヘキサン酸、 Ｎ−（２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルベンジ
リデン）ドデシルアミン、５６℃、Ｎ− （２．５−ジ
ヒドロキシ−３，６−ジアリルベンジリデン） Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１．３−ジアミノブロノ々ン。
ヒドフェニルヒドラゾン、７９〜８１℃、２、５−ジヒ
ドロキシ−３．６−ジアリルベンジリデンアセチルヒド
ラジド、１９３〜１９４℃、２、５−ジヒドロキシ−３
，６−ジアリルペンズアルデヒドー４−ニトロフェニル
ヒドラゾン、２１８〜２２０℃、 Ｌ−（２．５−ジヒド【！キシー３．６−ジアリルベン
ジリデンアミノ）モルホリン、１４５〜１４６℃、 １−（２．５−ジヒド四キシー３．６−ジアリルベンジ
リデンアミノ）ピペリジン、 Ｎ−（２．５−ジヒドロキシ−３．６−ジアリルベンジ
リデン）−２−ヒドロキシ−５−クロロアニリン、２０
８〜２１０℃、 Ｕ−（２．５−−ジヒドロキシ・−３．８−ジアリルベ
ンジリデンアミノ）ヘキサン酸、 Ｎ−（２，５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルベンジ
リデン）ドデシルアミン、５６℃、Ｎ− （２．５−ジ
ヒドロキシ−３，６−ジアリルベンジリデン） Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１．３−ジアミノブロノ々ン。
実施例 １４
２、５−ジアリル−３．６−シヒドロキシベンズ”？ル
ドキシム ヒドロキシル”？ミン塩酸塩（２ｇ）を水１０ｍＱに溶
１１、２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジヒド。
ドキシム ヒドロキシル”？ミン塩酸塩（２ｇ）を水１０ｍＱに溶
１１、２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジヒド。
キシベンズアルデヒド（２ｇ）に添加した．十分なエタ
ノールを加えてアルデヒドを完全に熔解した。混合物を
蒸気浴上でＴＬＣが反応の完了を示すまで１０分間加熱
した．水およびエタノール全蒸発させ、固体をエタノー
ル／水から再結晶するとベージ二色固体、ｍｐ． ２
４ １〜２４３℃、が得られた。
ノールを加えてアルデヒドを完全に熔解した。混合物を
蒸気浴上でＴＬＣが反応の完了を示すまで１０分間加熱
した．水およびエタノール全蒸発させ、固体をエタノー
ル／水から再結晶するとベージ二色固体、ｍｐ． ２
４ １〜２４３℃、が得られた。
実施例 １５
３、６−ジアリル−２．５−ジヒドロキシフェニル−ア
ルキルケトン類 ａ）グリニヤール試薬、臭化ウンデシルマグネシウム（
１．１当量）乾燥テトラヒドロフラン（ハロゲン化物お
よびマグネシウム箔から調製）に窒素下室塩で２．５−
ジー０−アリルベンズアルデヒド（１当量）の乾燥テト
ラヒドロフラン中の溶液を加えた．４時間かくはんした
後、反応を２ Ｎ − ）Ｔαで制止し、ジエチルエー
テルご抽出した。粗生成物をシリカゲルを用いジクロロ
メタンを溶離溶媒としてカラムク「ｒマドグラフィーに
より精製した。
ルキルケトン類 ａ）グリニヤール試薬、臭化ウンデシルマグネシウム（
１．１当量）乾燥テトラヒドロフラン（ハロゲン化物お
よびマグネシウム箔から調製）に窒素下室塩で２．５−
ジー０−アリルベンズアルデヒド（１当量）の乾燥テト
ラヒドロフラン中の溶液を加えた．４時間かくはんした
後、反応を２ Ｎ − ）Ｔαで制止し、ジエチルエー
テルご抽出した。粗生成物をシリカゲルを用いジクロロ
メタンを溶離溶媒としてカラムク「ｒマドグラフィーに
より精製した。
ｂ）アルデヒド２．５−ジー０−アリルベンズアルデヒ
ド（１当量）の乾燥Ｔ Ｈ Ｆ中の溶液に室温で窒素の
雰囲気下にメチルリチウム（１．１当量）を加えた．２
時間１々に反応を２Ｎ−ＨｒＪ２で制止し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。粗生成物は上記のように精製した。
ド（１当量）の乾燥Ｔ Ｈ Ｆ中の溶液に室温で窒素の
雰囲気下にメチルリチウム（１．１当量）を加えた．２
時間１々に反応を２Ｎ−ＨｒＪ２で制止し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。粗生成物は上記のように精製した。
Ｃ）コリンズ試染（６当？）の乾燥ジクロロメタン中の
かくはん懸濁液に５℃でアルコール（１当ｌ）を徐々に
加えた。０．５時間後に溶媒を減圧で除去してジエチル
エーテルで置換した。この懸濁液を次いでセライトに通
して濾過し、次に２Ｎ−ＨＣｅで洗浄し、ｎｇｓｏ＋１
で乾燥した。
かくはん懸濁液に５℃でアルコール（１当ｌ）を徐々に
加えた。０．５時間後に溶媒を減圧で除去してジエチル
エーテルで置換した。この懸濁液を次いでセライトに通
して濾過し、次に２Ｎ−ＨＣｅで洗浄し、ｎｇｓｏ＋１
で乾燥した。
溶媒を除くと粗物質が残り、それをシリカゲル」二でジ
クロロメタンを溶離溶媒としてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
クロロメタンを溶離溶媒としてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
０−アリルケトンの薄めない溶液を１８０〜２００℃で
、窒素の雰囲領１下に２時間加熱した。
、窒素の雰囲領１下に２時間加熱した。
住成物を冷却し、シリカゲル上でジクロロメタンを溶１
＋ｌ？媒として用い゛ζカラムクロマＩ・グラフィーに
より精製した。
＋ｌ？媒として用い゛ζカラムクロマＩ・グラフィーに
より精製した。
次の化合物がこの方法により製造された；２．５−ジヒ
ドロキシ−３，６−ジアリルフエニルウンゾシルケトン
、 ２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルアセトフェノ
ン、 実施例 １６ Ｎ （２１Ｌ）−ジヒドし！キシ−３，６−ジプロビ
ルベンジル）アルキル（アリール）アミンＮ （２＋
５−ジヒドロキジー３，６−ジアリールベンジリデン）
−２−ヒドロキシ−５−クロロ了ニリンの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を室温、大気圧で１０％Ｐｄ／ Ｃ
ｌで水素化１７た。水素の所要吸収が起った後反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。
ドロキシ−３，６−ジアリルフエニルウンゾシルケトン
、 ２．５−ジヒドロキシ−３，６−ジアリルアセトフェノ
ン、 実施例 １６ Ｎ （２１Ｌ）−ジヒドし！キシ−３，６−ジプロビ
ルベンジル）アルキル（アリール）アミンＮ （２＋
５−ジヒドロキジー３，６−ジアリールベンジリデン）
−２−ヒドロキシ−５−クロロ了ニリンの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を室温、大気圧で１０％Ｐｄ／ Ｃ
ｌで水素化１７た。水素の所要吸収が起った後反応混合
物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で除去した。
生じたアミン、Ｎ−（２，５−ジヒドロキシ−３，６−
ジプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−５−クロし１
アニリンを再結晶した、ｍｐ、 １５７〜１５９℃。
ジプロピルベンジル）−２−ヒドロキシ−５−クロし１
アニリンを再結晶した、ｍｐ、 １５７〜１５９℃。
次の化合物が同様にＭ造された：
Ｎ−（２，５−−ジヒドロキジー３，６−ジプロピルベ
ンジル）エタノールアミン。
ンジル）エタノールアミン。
次の実施例は本発明による活性成分を含有する典型的な
処方の製剤の例示であるつ 実施例 １７ 半固体マトリックスカプセル 各カプセルは 活性成分 １０ＩＩＩｒ Ｐ ＥＧ４０００ ２５０■ を含有する。
処方の製剤の例示であるつ 実施例 １７ 半固体マトリックスカプセル 各カプセルは 活性成分 １０ＩＩＩｒ Ｐ ＥＧ４０００ ２５０■ を含有する。
Ｐ Ｅ Ｇ ４００（Ｊを融解し、活性成分と混合する
。まだ融解している間に混合物をカプセル殻に充°ζん
して冷却させる。
。まだ融解している間に混合物をカプセル殻に充°ζん
して冷却させる。
実施例 １８
錠 剤
各し刑は
活性成り１ １０■炭酸カル
シウム ３００＋ｗステアリン酸
マグ１シウＪ＝＝ ＋ ０１６Ｋ］“ンブ
ン ；３０、ヒドロキシ
プロピルメチルセル［Ｊ−ス １０■酸 化 鉄
イ、ビ
を含「王Ｊ゛る。
シウム ３００＋ｗステアリン酸
マグ１シウＪ＝＝ ＋ ０１６Ｋ］“ンブ
ン ；３０、ヒドロキシ
プロピルメチルセル［Ｊ−ス １０■酸 化 鉄
イ、ビ
を含「王Ｊ゛る。
活性成分を炭酸カルシ・ｌムおよびＴ゛ンブン“片状化
する。乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤と混合し、所要投
薬強さの錠剤に圧縮す・乙、錠剤は次いで循環ず、テ］
ごとができろ。
する。乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤と混合し、所要投
薬強さの錠剤に圧縮す・乙、錠剤は次いで循環ず、テ］
ごとができろ。
実施例 １９
エアゾル
活性成分 １０■エタノール
９０層りΔ射剤 １１／１２４
９００■活性成分をエタノールに溶解し、適当をｔｎ
−＋ロー可能なエアゾル容器へ充てんする。常用装置を
用いて容２；を噴射剤で充たして密閉する７、容器ｔ：
１．’ ｌ↑１９光をｔｎ込むことかで＼も。
９０層りΔ射剤 １１／１２４
９００■活性成分をエタノールに溶解し、適当をｔｎ
−＋ロー可能なエアゾル容器へ充てんする。常用装置を
用いて容２；を噴射剤で充たして密閉する７、容器ｔ：
１．’ ｌ↑１９光をｔｎ込むことかで＼も。
＊ １七 Ｘｆ・′、：
噴射剤 １１ ３０！’５
噴射剤 １２ ７０ら６
実施例 ２０
硬ゼラチンカプセル
各カプセルは
活性成分 １０■
デンゾ７ １９０■
を１存する。
活性成分をデンプンと混合し、混合物を常用装置を用い
”ζ硬ゼラチンカプセル中へ充゛Ｃんする。
”ζ硬ゼラチンカプセル中へ充゛Ｃんする。
Claims (6)
- （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿
２アルキルまたはＣ＿２＿〜＿１＿２アルケニルであっ
てＲ＾１およびＲ＾２の少くとも１つがＣ＿１＿〜＿１
＿２アルキルまたはＣ＿２＿〜＿１＿２アルケニルであ
り； Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれ水素または保護基であり
； Ｙは （ａ）−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎＺ〔式中ｎは１、２または
３であり、Ｚは−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＲ＾
３、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＲ＾３または−（ＣＨ＿
２）＿ｐＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｑ−ＣＯＲ＾２（た
ゞしｍは１〜１２の整数、ｐは１〜４の整数、ｑは１〜
１０の整数であり、Ｒ＾２は（ｉ）−ＯＨまたは（ｉｉ
）−ＮＲ＾４Ｒ＾５（たゞしＲ＾４およびＲ＾５はそれ
ぞれ水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは、場合により
置換されたフェニルであるか、あるいはＲ＾４及びＲ＾
５はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリノ
、ピロリジニルまたはピペリジノ環を形成する）である
）である〕、 （ｂ）−ＣＨ＝ＮＲ＾６〔式中、Ｒ＾６は（ｉ）−ＯＨ
、（ｉｉ）場合により−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ
＾７Ｒ＾８（たゞしＲ＾７およびＲ＾８はそれぞれ水素
またはＣ−アルキルである）により置換されたＣ＿１＿
〜＿１＿２アルキル、（ｉｉｉ）場合により置換された
フェニル、または（ｉｖ）−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（たゞ
しＲ＾９は水素であり、Ｒ＾１＾０は、場合により置換
されたフェニルまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルＣＯ−で
あるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれらが結
合している窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニル
またはピペリジノ環を形成する）である〕、 （ｃ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾１＾１（式中、Ｒ＾１＾１は、
場合によりヒドロキシまたはカルボキシで置換されたＣ
＿１＿〜＿１＿２アルキルあるいは、場合により置換さ
れたフェニルである）、あるいは （ｄ）−ＣＨＯＨＲ＾１＾２または−ＣＲ＾１＾２（式
中、Ｒ＾１＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿１＿２アルキ
ルである）である｝ の化合物並びにそれらのラクトン、塩およびエステル、
たゞし、Ｒ＾１およびＲ＾２の１つが水素であって他の
Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキルであるときにはＹは−（Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）＿ｎＺであり、ｎは１であり、Ｚは−ＣＯＯ
Ｈであり、塩のみが含まれる。 - （２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿
２アルキルまたはＣ＿２＿−＿１＿２アルケニルであっ
てＲ＾１およびＲ＾２の少くとも１つがＣ＿１＿〜＿１
＿２アルキルまたはＣ＿２＿〜＿１＿２アルケニルであ
り、 Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれ水素または保護基であり
、 ｎは１、２または３であり、 Ｚは−ＣＯＲ＾３〔式中Ｒ＾３は（ｉ）−ＯＨ、（ｉｉ
）−ＯＲ＾１＾４（たゞしＲ＾１＾４はＣ＿１＿〜＿１
＿２アルキル、または−（ＣＨ＿２）＿ｓＮＲ＾１＾５
Ｒ＾１＾６〔〔たゞしＲ＾１＾５およびＲ＾１＾６はそ
れぞれ水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、ｓは
１、２または３である〕〕である）、または（ｉｉｉ）
−ＮＲ＾４Ｒ＾５（たゞしＲ＾４およびＲ＾５はそれぞ
れ水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルあるいは、場合により
ハロゲンまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルにより置換され
たフェニルであるか、あるいはＲ＾４及およびＲ＾５は
それらが結合している窒素原子とともにモルホリノ、ピ
ロリジニルまたはピペリジノ環を形成する）である〕で
あり、 たゞしＲ＾１およびＲ＾２の１つが水素であって他がＣ
＿１＿〜＿１＿２アルキルであるときにはｎは１であり
ＺはＲ＾３が−ＯＨまたは−ＮＲ＾４Ｒ＾５である−Ｃ
ＯＲ＾３である｝ の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物およびその塩
。 - （３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＣ＿３＿〜＿７
アルキルまたはＲ＾１＾３（ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２）＿ｒ
−（たゞしＲ＾１＾３は水素またはＣ＿１＿〜＿８アル
キルであり、ｒは１〜３である）であり、Ｒ＾３は−Ｏ
Ｈ、−ＯＨ＾１＾４（たゞしＲ＾１＾４はＣ＿１＿〜＿
４アルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＾１＾５Ｒ＾
１＾６〔〔たゞしＲ＾１＾５およびＲ＾１＾６はそれぞ
れ水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルである〕〕である
）または−ＮＲ＾４Ｒ＾５（たゞしＲ＾４およびＲ＾５
はそれぞれ水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは、場合
によりハロゲンまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルにより置
換されたフェニルである）である〕 の特許請求の範囲第（２）項記載の化合物およびその塩
。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２がともにアリルまたはプロピ
ルであり、Ｒ＾３が−ＯＨまたはＯＲ＾１＾４（式中、
Ｒ＾１＾４はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）である、
特許請求の範囲（３）項記載の化合物およびその塩。 - （５）Ｘ＾１およびＸ＾２がともに水素である特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容さ
れる塩またはエステルを、その製剤に許容される希釈剤
とともに含む製剤配合物。 - （６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を製造す
る方法であって、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｙは前に示した値を有し、Ｒ＾１およびＲ＾２
はＣ＿１＿〜＿１＿２アルケニルである）の化合物を加
熱してＲ＾１およびＲ＾２がＣ＿１＿〜＿１＿２アルケ
ニルであり、Ｘ＾１およびＸ＾２が水素である化合物を
与える、あるいは、 （ｂ）式、 の化合物を、 （ｉ）ウイッチヒまたはクネベナゲル条件のもとで反応
させてＹが（−ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎＺである化合物を与え
る、 （ｉｉ）ヒドロキシルアミンと反応させてＹが−ＣＨ＝
ＮＯＨである化合物を与える、 （ｉｉｉ）式、Ｈ＿２ＮＲ＾６〔式中、Ｒ＾６は、場合
により−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ＾７Ｒ＾８（た
ゞしＲ＾７およびＲ＾８はそれぞれ水素またはＣ−アル
キルである）により置換され たＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル、場合により置換された
フェニル、または−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（たゞしＲ＾９
は水素であり、Ｒ＾１＾０は、場合により置換されたフ
ェニルまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルＣＯ−であるか、
あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれらが結合してい
る窒素原子とともにモルホリノ、ピロリジニルまたはピ
ペリジノ環を形成する）である〕のアミンと反応させて
Ｙが−ＣＨ＝ＮＲ＾６である化合物を与える、あるいは （ｉｖ）式、Ｒ＾１＾２Ｍ（式中、ＭはＭｇＢｒまたは
リチウムであり、Ｒ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿１＿２アル
キルである）のグリニヤールまたはアルキルリチウム試
薬と反応させてＹが−ＣＨＯＨＲ＾１＾２である化合物
を与え、場合により次に酸化する； 場合により次に還元してＲ＾１またはＲ＾２がＣ−アル
キルであるか、あるいはＹが −（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎＣＨＯ、 −（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎＣＨ＿２ＯＨまたは −ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１＾１である化合物を与え、あるい
は１つのＺ基を他に転化し、あるいは保護基を除去する
ことを含む前記化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848430072A GB8430072D0 (en) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | Pharmaceutical compounds |
| GB8430072 | 1984-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248639A true JPS6248639A (ja) | 1987-03-03 |
Family
ID=10570420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60267072A Pending JPS6248639A (ja) | 1984-11-28 | 1985-11-27 | 薬剤化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801735A (ja) |
| EP (1) | EP0183532A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6248639A (ja) |
| AU (1) | AU591643B2 (ja) |
| GB (2) | GB8430072D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA859077B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017120448A (ja) * | 2011-09-27 | 2017-07-06 | 日本ゼオン株式会社 | 光学フィルム |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3518655A1 (de) * | 1985-05-24 | 1986-11-27 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| DE4230262A1 (de) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | Behringwerke Ag | Substituierte Phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von zellproliferationsbedingten Erkrankungen |
| CN114805111B (zh) * | 2022-05-23 | 2024-02-06 | 遵义医科大学 | 一种苯丙烯酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3236898A (en) * | 1960-04-29 | 1966-02-22 | Polaroid Corp | 3-methyl-2, 5-dimethoxybenzaldehyde |
| US3998851A (en) * | 1973-05-07 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of coumarins |
| DE3010474A1 (de) * | 1980-03-19 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-(dihydroxyphen-l-yl)-crotonsaeure und deren derivate sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
| GB2083023B (en) * | 1980-08-29 | 1984-06-06 | Ihara Chemical Ind Co | Hydroxyphenyl aliphatic acid derivatives preparation and quinolivate copper complex catalyst used therein |
| EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
-
1984
- 1984-11-28 GB GB848430072A patent/GB8430072D0/en active Pending
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,524 patent/US4801735A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-27 GB GB08529160A patent/GB2171095B/en not_active Expired
- 1985-11-27 AU AU50412/85A patent/AU591643B2/en not_active Ceased
- 1985-11-27 ZA ZA859077A patent/ZA859077B/xx unknown
- 1985-11-27 JP JP60267072A patent/JPS6248639A/ja active Pending
- 1985-11-27 EP EP85308605A patent/EP0183532A3/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017120448A (ja) * | 2011-09-27 | 2017-07-06 | 日本ゼオン株式会社 | 光学フィルム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0183532A2 (en) | 1986-06-04 |
| US4801735A (en) | 1989-01-31 |
| GB2171095B (en) | 1989-02-01 |
| GB8529160D0 (en) | 1986-01-02 |
| GB2171095A (en) | 1986-08-20 |
| ZA859077B (en) | 1987-07-29 |
| AU5041285A (en) | 1986-07-17 |
| AU591643B2 (en) | 1989-12-14 |
| GB8430072D0 (en) | 1985-01-09 |
| EP0183532A3 (en) | 1988-01-27 |
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