JPH07587B2 - 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPH07587B2 JPH07587B2 JP4049817A JP4981792A JPH07587B2 JP H07587 B2 JPH07587 B2 JP H07587B2 JP 4049817 A JP4049817 A JP 4049817A JP 4981792 A JP4981792 A JP 4981792A JP H07587 B2 JPH07587 B2 JP H07587B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/26—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題は、新規アシルアミ
ノフェノール化合物、これらの化合物の製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
ノフェノール化合物、これらの化合物の製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】多数のエチルアミノフェニル化合物は刊
行物に記載されている。これらの化合物の中の一部はア
シルＣｏＡ−コレステロール−アシル トランスフェラ
ーゼ、すなわちＡＣＡＴ阻害性を示す。特許ＥＰ２４２
６１０、ＵＳ４７１６ １７５、ＥＰ３４４ ４２
５、ＥＰ３８４ ３２０またはＵＳ４ ６２３ ６６２
に記載されている化合物は特にこのような場合に含まれ
る。
行物に記載されている。これらの化合物の中の一部はア
シルＣｏＡ−コレステロール−アシル トランスフェラ
ーゼ、すなわちＡＣＡＴ阻害性を示す。特許ＥＰ２４２
６１０、ＵＳ４７１６ １７５、ＥＰ３４４ ４２
５、ＥＰ３８４ ３２０またはＵＳ４ ６２３ ６６２
に記載されている化合物は特にこのような場合に含まれ
る。
【０００３】
【発明の開示】本発明の化合物は、アシルアミノフェノ
ール環上に少なくとも３個の他の置換基を有することば
かりでなく、またこれらの化合物の薬理学的および治療
的性質の強度および特異性の点で、従来技術で開示され
ている化合物と異なっている。
ール環上に少なくとも３個の他の置換基を有することば
かりでなく、またこれらの化合物の薬理学的および治療
的性質の強度および特異性の点で、従来技術で開示され
ている化合物と異なっている。
【０００４】実際に、これらの化合物は、一方で、アシ
ルＣｏＡ−コレステロール−アシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴ）阻害活性を示し、そしてまた他方で、銅に
よって誘発される酸化的変化に係り、コレステロールの
輸送を確実にする、低密度ヒトリポタンパク質（ＬＤ
Ｌ）の保護能力を示す。遊離コレステロールの細胞内エ
ステル化に責任があるＡＣＡＴ活性は腸管細胞（エンテ
ロサイト）の部位に存在し、コレステロールの腸管吸収
に重要な役割を演じる。
ルＣｏＡ−コレステロール−アシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴ）阻害活性を示し、そしてまた他方で、銅に
よって誘発される酸化的変化に係り、コレステロールの
輸送を確実にする、低密度ヒトリポタンパク質（ＬＤ
Ｌ）の保護能力を示す。遊離コレステロールの細胞内エ
ステル化に責任があるＡＣＡＴ活性は腸管細胞（エンテ
ロサイト）の部位に存在し、コレステロールの腸管吸収
に重要な役割を演じる。
【０００５】ＡＣＡＴ活性は血管平滑筋細胞の部位およ
び大食細胞にも見い出され、アテローム性動脈硬化血管
病巣の形成に関与するこれらの細胞において、コレステ
ロールエステルの蓄積に関係する。本発明の化合物のＡ
ＣＡＴ活性阻害能力は、一方で、コレステロールの腸管
吸収を減じることによって、コレステロールの血漿レベ
ルの減少に対し、そしてまた他方で、血管壁におけるコ
レステロール エステルの蓄積を抑制することによっ
て、アテローム性動脈硬化血管病巣の進行の制限に対
し、これらの化合物に効力を与える。
び大食細胞にも見い出され、アテローム性動脈硬化血管
病巣の形成に関与するこれらの細胞において、コレステ
ロールエステルの蓄積に関係する。本発明の化合物のＡ
ＣＡＴ活性阻害能力は、一方で、コレステロールの腸管
吸収を減じることによって、コレステロールの血漿レベ
ルの減少に対し、そしてまた他方で、血管壁におけるコ
レステロール エステルの蓄積を抑制することによっ
て、アテローム性動脈硬化血管病巣の進行の制限に対
し、これらの化合物に効力を与える。
【０００６】ＬＤＬ類の酸化的変質は、アテローム性動
脈硬化血管病巣の形成および拡大に係る重要なメカニズ
ムにも関与するものと見做される。従って、このＬＤＬ
類の酸化的変質を抑制する性質は、全く有利な第二の治
療活性を構成する。本発明の化合物の、この二重の活性
は従来技術で開示された化合物には決して見い出されて
いなかったものであり、これらの化合物を種々のタイプ
の異常脂肪血症の処置に、およびまた異なる末梢、冠状
動脈および脳動脈の部位のアテローム性動脈硬化症の処
置に、医薬として使用できるようにする。
脈硬化血管病巣の形成および拡大に係る重要なメカニズ
ムにも関与するものと見做される。従って、このＬＤＬ
類の酸化的変質を抑制する性質は、全く有利な第二の治
療活性を構成する。本発明の化合物の、この二重の活性
は従来技術で開示された化合物には決して見い出されて
いなかったものであり、これらの化合物を種々のタイプ
の異常脂肪血症の処置に、およびまた異なる末梢、冠状
動脈および脳動脈の部位のアテローム性動脈硬化症の処
置に、医薬として使用できるようにする。
【０００７】さらに詳細には、本発明は下記の式（Ｉ）
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオアイソマーおよびエピマー、それらのシス／トラン
ス異性体、ならびに医薬的に許容される塩基による、そ
れらの付加塩に関するものである：
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオアイソマーおよびエピマー、それらのシス／トラン
ス異性体、ならびに医薬的に許容される塩基による、そ
れらの付加塩に関するものである：
【化１２】 式中、Ｒは、直鎖状または分子鎖状（Ｃ8 〜Ｃ21）アル
キル基、直鎖状または分子鎖状１−〔（Ｃ8 〜Ｃ21）ア
ルキル〕（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキル−１−イル基、
または１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖
状（Ｃ8 〜Ｃ21）アルケニル基を表わし、そして （イ）Ｒ3 はヒドロキシルを表わし、Ｒ1 およびＲ2は
異なっており、それぞれ水素原子あるいは直鎖状または
分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わし、そしてＲ
4 およびＲ5 は同一または異なり、それぞれ直鎖状また
は分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ基を表わすか、
あるいは （ロ）Ｒ1 およびＲ4 は同時に、ヒドロキシル基を表わ
し、そしてＲ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は、同一または異な
り、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルコキシ基を表わす。
キル基、直鎖状または分子鎖状１−〔（Ｃ8 〜Ｃ21）ア
ルキル〕（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキル−１−イル基、
または１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖
状（Ｃ8 〜Ｃ21）アルケニル基を表わし、そして （イ）Ｒ3 はヒドロキシルを表わし、Ｒ1 およびＲ2は
異なっており、それぞれ水素原子あるいは直鎖状または
分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わし、そしてＲ
4 およびＲ5 は同一または異なり、それぞれ直鎖状また
は分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ基を表わすか、
あるいは （ロ）Ｒ1 およびＲ4 は同時に、ヒドロキシル基を表わ
し、そしてＲ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は、同一または異な
り、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルコキシ基を表わす。
【０００８】医薬的に許容される塩基の中では、制限す
る意味を有していないものとして、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどをあげることができる。
る意味を有していないものとして、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどをあげることができる。
【０００９】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は下記の方法
からなる：次式(II)で示される原料物質を使用する：
の製造方法に関するものであり、この方法は下記の方法
からなる：次式(II)で示される原料物質を使用する：
【化１３】 式中、置換基Ａ，ＢまたはＣは、同一または異なり、直
鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、あるい
は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基を
表わす、
鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、あるい
は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基を
表わす、
【００１０】(1) 上記式(II)で示される化合物を塩基
の存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩を存在させて反応
させ、下記式（II/a) で示されるジフェノールを生成さ
せ：
の存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩を存在させて反応
させ、下記式（II/a) で示されるジフェノールを生成さ
せ：
【化１４】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、この式（II/a) で示される化合物を酢酸媒質中で硝
酸により処理し、下記式（III)で示されるｐ−ベンゾキ
ノンを生成させる：
る、この式（II/a) で示される化合物を酢酸媒質中で硝
酸により処理し、下記式（III)で示されるｐ−ベンゾキ
ノンを生成させる：
【化１５】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、
る、
【００１１】式（Ｉ）においてＲ3 ＝ＯＨ基を有し、
Ａ，ＢおよびＣは、Ｒ5 ，Ｒ4 およびＲ2 によって、そ
れぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ることが望
まれる場合には、この式（III)で示される化合物を次い
で塩酸媒質中でヒドロキシルアミンの存在の下に処理
し、下記式(IV)で示される化合物を生成させ：
Ａ，ＢおよびＣは、Ｒ5 ，Ｒ4 およびＲ2 によって、そ
れぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ることが望
まれる場合には、この式（III)で示される化合物を次い
で塩酸媒質中でヒドロキシルアミンの存在の下に処理
し、下記式(IV)で示される化合物を生成させ：
【化１６】 式中、Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、あるいは式（Ｉ）において、Ｒ1 ＝Ｒ4
＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ 2 ，Ｒ3 およびＲ
5 によって、それぞれ置き換えられていてもよい化合物
を得ることが望まれる場合には、この式(III) で示され
る化合物を水性媒質中で塩酸の存在の下に処理し、次い
で硝酸により処理し、下記式（Ｖ）で示される化合物を
生成させる：
意味を有する、あるいは式（Ｉ）において、Ｒ1 ＝Ｒ4
＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ 2 ，Ｒ3 およびＲ
5 によって、それぞれ置き換えられていてもよい化合物
を得ることが望まれる場合には、この式(III) で示され
る化合物を水性媒質中で塩酸の存在の下に処理し、次い
で硝酸により処理し、下記式（Ｖ）で示される化合物を
生成させる：
【化１７】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、この式（Ｖ）で示される化合物を次い
で、ナトリウムアジドの存在の下に反応させ、下記式
（VI) で示される化合物を生成させる：
の意味を有する、この式（Ｖ）で示される化合物を次い
で、ナトリウムアジドの存在の下に反応させ、下記式
（VI) で示される化合物を生成させる：
【化１８】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、
意味を有する、
【００１２】あるいは (2) （イ）式(I) において、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝ＯＨ基を有
し、Ａ，ＢおよびＣがＲ 2 ，Ｒ3 およびＲ5 によりそれ
ぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ることが望ま
れる場合には、または（ロ）式(I) において、Ｒ3 ＝Ｏ
Ｈ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ4 ，Ｒ5 およびＲ1 に
よってそれぞれ置き換えられていてもよい化合物を得る
ことが望まれる場合には、上記式(II)で示される化合物
を塩酸媒質中で、触媒として三硝酸ランタンを用い、硝
酸ナトリウムの存在の下に反応させ、下記の化合物(VI
I) と化合物(VIII)との混合物を生成させ、これらの化
合物を慣用の分離技術により分離する：
し、Ａ，ＢおよびＣがＲ 2 ，Ｒ3 およびＲ5 によりそれ
ぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ることが望ま
れる場合には、または（ロ）式(I) において、Ｒ3 ＝Ｏ
Ｈ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ4 ，Ｒ5 およびＲ1 に
よってそれぞれ置き換えられていてもよい化合物を得る
ことが望まれる場合には、上記式(II)で示される化合物
を塩酸媒質中で、触媒として三硝酸ランタンを用い、硝
酸ナトリウムの存在の下に反応させ、下記の化合物(VI
I) と化合物(VIII)との混合物を生成させ、これらの化
合物を慣用の分離技術により分離する：
【化１９】 各式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は式（Ｉ）
の場合と同一の意味を有する、
の場合と同一の意味を有する、
【００１３】この式(VII) で示される化合物は、塩基の
存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩の水性溶液と反応さ
せ、次いで濃硫酸により処理し、下記式(IX)で示される
化合物を生成させる：
存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩の水性溶液と反応さ
せ、次いで濃硫酸により処理し、下記式(IX)で示される
化合物を生成させる：
【化２０】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、
の意味を有する、
【００１４】上記式(IV)、(VI)、(VIII)および(IX)で示
される化合物は接触水素添加に付し、下記式（Ｘ）、(X
I)および(XII) で示される化合物をそれぞれ生成させ、
これらの化合物は不活性雰囲気の下に保存する：
される化合物は接触水素添加に付し、下記式（Ｘ）、(X
I)および(XII) で示される化合物をそれぞれ生成させ、
これらの化合物は不活性雰囲気の下に保存する：
【化２１】 各式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は、式
（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、上記式（Ｘ），(X
I)および(XII) で示される誘導体は、不活性雰囲気の下
に、式(XIII) Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 (XIII) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させるか、あるいは有機塩基の存在
の下に、式(XIV) Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ (XIV) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される一群の化
合物を構成する下記式(I/a), (I/b)および(I/c) で示さ
れる化合物を生成させる：
（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、上記式（Ｘ），(X
I)および(XII) で示される誘導体は、不活性雰囲気の下
に、式(XIII) Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 (XIII) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させるか、あるいは有機塩基の存在
の下に、式(XIV) Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ (XIV) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される一群の化
合物を構成する下記式(I/a), (I/b)および(I/c) で示さ
れる化合物を生成させる：
【化２２】
【００１５】式(I/a), (I/b)および(I/c) で示される化
合物は、慣用の精製技術によって、精製し、必要に応じ
て、慣用の分離技術によって光学異性体またはシス／ト
ランス異性体を分離し、そしてまた所望により、医薬的
に許容される塩基により、それらの付加塩に変換する。
合物は、慣用の精製技術によって、精製し、必要に応じ
て、慣用の分離技術によって光学異性体またはシス／ト
ランス異性体を分離し、そしてまた所望により、医薬的
に許容される塩基により、それらの付加塩に変換する。
【００１６】本発明の主題はまた、活性成分として、一
般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩基付加塩の１種を単独で、あるいは１種または２
種以上の不活性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合
せて含有する医薬組成物に関するものである。本発明に
係る医薬組成物の中では、経口、直腸、非経口または鼻
投与に適するもの、単純錠剤または糖衣錠剤、舌下錠
剤、サシエ剤、小包剤、硬質ゼラチンカプセル剤、舌下
用製剤、トローチ剤、坐薬などをあげることができる。
投与量は、患者の年令および体重、疾患の種類および重
篤度、ならびに投与経路によって変わる。一般的に、単
位投与量は、２４時間当りで１〜３回の服用処置に対
し、５０〜７５０mgの間で変わる。
般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩基付加塩の１種を単独で、あるいは１種または２
種以上の不活性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合
せて含有する医薬組成物に関するものである。本発明に
係る医薬組成物の中では、経口、直腸、非経口または鼻
投与に適するもの、単純錠剤または糖衣錠剤、舌下錠
剤、サシエ剤、小包剤、硬質ゼラチンカプセル剤、舌下
用製剤、トローチ剤、坐薬などをあげることができる。
投与量は、患者の年令および体重、疾患の種類および重
篤度、ならびに投与経路によって変わる。一般的に、単
位投与量は、２４時間当りで１〜３回の服用処置に対
し、５０〜７５０mgの間で変わる。
【００１７】
【実施例】次例は本発明を説明するものであり、本発明
をいかなる点でも制限しようとするものではない。 製造例Ａ 下記の製造例は、本発明の化合物の合成方法において有
用な中間体の生成を示すものである。２，３，５−トリ
メチル−６−ニトロフェノールおよび２，３，５−トリ
メチル−４−ニトロフェノールエチル エーテル９００
ml中に２，３，５−トリメチルフェノール３００ミリモ
ルを含有する溶液を、水３００mlおよび３７％塩酸１８
０ml中に硝酸ナトリウム３００ミリモルおよび三硝酸ラ
ンタン６水和物３ミリモルを含有し、激しく攪拌された
溶液に、滴下して加え、この間、温度は６℃付近に維持
する。この添加の後に、この反応混合物を２０℃で４時
間攪拌し、次いで沈降させた後に、この水性相を除去す
る。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せる。この残留物をシリカカラムでクロマトグラフィ処
理し（溶出溶剤：ヘキサン／酢酸エチル：８５／１
５）、２種の所望の生成物を得る。２，３，５−トリメチル−６−ニトロフェノール 収率 ：３８％融点 ：７７−７８℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 実測値 ６０．０７ ６．３４ ７．７７２，３，５−トリメチル−４−ニトロフェノール 収率 ：１８％融点 ：８０−８１℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 実測値 ５９．５８ ６．１７ ８．０６
をいかなる点でも制限しようとするものではない。 製造例Ａ 下記の製造例は、本発明の化合物の合成方法において有
用な中間体の生成を示すものである。２，３，５−トリ
メチル−６−ニトロフェノールおよび２，３，５−トリ
メチル−４−ニトロフェノールエチル エーテル９００
ml中に２，３，５−トリメチルフェノール３００ミリモ
ルを含有する溶液を、水３００mlおよび３７％塩酸１８
０ml中に硝酸ナトリウム３００ミリモルおよび三硝酸ラ
ンタン６水和物３ミリモルを含有し、激しく攪拌された
溶液に、滴下して加え、この間、温度は６℃付近に維持
する。この添加の後に、この反応混合物を２０℃で４時
間攪拌し、次いで沈降させた後に、この水性相を除去す
る。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せる。この残留物をシリカカラムでクロマトグラフィ処
理し（溶出溶剤：ヘキサン／酢酸エチル：８５／１
５）、２種の所望の生成物を得る。２，３，５−トリメチル−６−ニトロフェノール 収率 ：３８％融点 ：７７−７８℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 実測値 ６０．０７ ６．３４ ７．７７２，３，５−トリメチル−４−ニトロフェノール 収率 ：１８％融点 ：８０−８１℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ６．１２ ７．７３ 実測値 ５９．５８ ６．１７ ８．０６
【００１８】例１： ４−（９−オクタデセンアミド）
−２，３，５−トリメチルフェノール、シス異性体 工程Ａ： ２，３，５−トリメチル−４−アミノフェノ
ール 製造例Ａで得られる２，３，５−トリメチル−４−ニト
ロフェノール８ミリモルを無水テトラヒドロフラン２０
ml中の溶液として、低圧において、酸化白金５０mgの存
在の下に２０℃で接触水素添加することにより、所望の
生成物を得る。 工程Ｂ： ４−（９−オクタデセンアミド）−２，３，
５−トリメチルフェノール、シス異性体 カルボエトキシ オレエートの懸濁液（この液は、オレ
イン酸８ミリモルを、−１０℃において窒素雰囲気の下
に、無水テトラヒドロフラン２０ml中のトリエチルアミ
ン８ミリモルを存在させて、エチル クロロホーメート
８ミリモルと１５分間反応させることによって調製す
る）を、５℃において窒素雰囲気の下に、前工程の溶液
に加える。この反応混合物を２０℃で１時間、攪拌す
る。溶媒を次いで蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０ml
中に取る。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで
蒸発させる。所望の生成物がイソプロピルエーテル中の
再結晶によって得られる。 収率：７２％ この例の工程Ｂを本発明の合成方法の方法Ａとする。
−２，３，５−トリメチルフェノール、シス異性体 工程Ａ： ２，３，５−トリメチル−４−アミノフェノ
ール 製造例Ａで得られる２，３，５−トリメチル−４−ニト
ロフェノール８ミリモルを無水テトラヒドロフラン２０
ml中の溶液として、低圧において、酸化白金５０mgの存
在の下に２０℃で接触水素添加することにより、所望の
生成物を得る。 工程Ｂ： ４−（９−オクタデセンアミド）−２，３，
５−トリメチルフェノール、シス異性体 カルボエトキシ オレエートの懸濁液（この液は、オレ
イン酸８ミリモルを、−１０℃において窒素雰囲気の下
に、無水テトラヒドロフラン２０ml中のトリエチルアミ
ン８ミリモルを存在させて、エチル クロロホーメート
８ミリモルと１５分間反応させることによって調製す
る）を、５℃において窒素雰囲気の下に、前工程の溶液
に加える。この反応混合物を２０℃で１時間、攪拌す
る。溶媒を次いで蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０ml
中に取る。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで
蒸発させる。所望の生成物がイソプロピルエーテル中の
再結晶によって得られる。 収率：７２％ この例の工程Ｂを本発明の合成方法の方法Ａとする。
【００１９】例２： ２，３，６−トリメチル−４−ノ
ナンアミドフェノール 工程Ａ： ２，３，５−トリメチルヒドロキノン 水１リットル中に過硫酸カリウム１００ミリモルを含有
する溶液を２０℃において攪拌しながら、１０％水酸化
ナトリウム溶液１００ml中の２，３，５−トリメチルフ
ェノール１００ミリモルの溶液に、滴下して加える。２
０時間攪拌した後に、この反応混合物を濃硫酸で中性に
し、生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を濃
硫酸２２０mlをゆっくり加えることによって酸性にし、
次いで８０℃で３０分間加熱する。生成された油状物を
デカンテーションにより分離し、次いでエチルエーテル
で抽出する。このエーテル相を乾燥させ、蒸発させ、次
いで酢酸エチル中で再結晶させた後に、所望の生成物が
得られる。収率 ：９３％融点 ：１７２−１７４℃
ナンアミドフェノール 工程Ａ： ２，３，５−トリメチルヒドロキノン 水１リットル中に過硫酸カリウム１００ミリモルを含有
する溶液を２０℃において攪拌しながら、１０％水酸化
ナトリウム溶液１００ml中の２，３，５−トリメチルフ
ェノール１００ミリモルの溶液に、滴下して加える。２
０時間攪拌した後に、この反応混合物を濃硫酸で中性に
し、生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を濃
硫酸２２０mlをゆっくり加えることによって酸性にし、
次いで８０℃で３０分間加熱する。生成された油状物を
デカンテーションにより分離し、次いでエチルエーテル
で抽出する。このエーテル相を乾燥させ、蒸発させ、次
いで酢酸エチル中で再結晶させた後に、所望の生成物が
得られる。収率 ：９３％融点 ：１７２−１７４℃
【００２０】工程Ｂ： ２，３，５−トリメチル−ｐ−
ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８０ミリモルの酢酸７５ml中の
溶液を、１６℃において、酢酸１５ml中に硝酸３．８ml
を含有する溶液を滴下して加えることによって、処理す
る。２０℃で１時間攪拌した後に、この反応混合物を氷
冷水３５０ml上に注ぎ入れる。沈殿物の形態で所望の生
成物が得られる。この生成物を濾別し、氷冷水で洗浄
し、次いで乾燥させる。収率 ：９５％融点 ：２９−３０℃
ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８０ミリモルの酢酸７５ml中の
溶液を、１６℃において、酢酸１５ml中に硝酸３．８ml
を含有する溶液を滴下して加えることによって、処理す
る。２０℃で１時間攪拌した後に、この反応混合物を氷
冷水３５０ml上に注ぎ入れる。沈殿物の形態で所望の生
成物が得られる。この生成物を濾別し、氷冷水で洗浄
し、次いで乾燥させる。収率 ：９５％融点 ：２９−３０℃
【００２１】工程Ｃ： ２，３，６−トリメチル−４−
ヒドロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物３３ミリモルおよびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３３ミリモルを、２Ｎ塩酸３４０ml中で
６時間還流させる。冷却後に沈殿を濾別し、水で洗浄
し、次いでシクロヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得
る。収率 ：８５％融点 ：１８５−１８６℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値 ６５．５６ ６．７８ ８．６６ 工程Ｄ： ２，３，６−トリメチル−４−アミノフェノ
ール 工程Ｅ： ２，３，６−トリメチル−４−ノナンアミド
フェノール 工程ＤおよびＥは、例１の工程ＡおよびＢと同一であ
る。
ヒドロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物３３ミリモルおよびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３３ミリモルを、２Ｎ塩酸３４０ml中で
６時間還流させる。冷却後に沈殿を濾別し、水で洗浄
し、次いでシクロヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得
る。収率 ：８５％融点 ：１８５−１８６℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．４４ ６．７１ ８．４８ 実測値 ６５．５６ ６．７８ ８．６６ 工程Ｄ： ２，３，６−トリメチル−４−アミノフェノ
ール 工程Ｅ： ２，３，６−トリメチル−４−ノナンアミド
フェノール 工程ＤおよびＥは、例１の工程ＡおよびＢと同一であ
る。
【００２２】例３： ２，３−ジメトキシ−６−メチル
−４−ノナンアミドフェノール 工程Ａ： ２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベン
ゾキノン 例２の工程ＡおよびＢに記載の方法と同一の方法を使用
し、所望の生成物を得る。 工程Ｃ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヒド
ロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８８ミリモル、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１５８ミリモルおよび酢酸ナトリウム１１ミ
リモルをメタノール１６０ml中に含有する混合物を、３
時間還流させる。メタノールを蒸発させた後に、生成さ
れた沈殿を０℃で濾別することによって、所望の生成物
を得る。収率 ：６８％融点 ：１４１−１４２℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８２ ５．６２ ７．１０ 実測値 ５４．４５ ５．５７ ７．２１ 工程Ｄ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−アミ
ノフェノール 工程Ｅ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ノナ
ンアミドフェノール 工程ＤおよびＥは例１の工程ＡおよびＢと同一である。
−４−ノナンアミドフェノール 工程Ａ： ２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベン
ゾキノン 例２の工程ＡおよびＢに記載の方法と同一の方法を使用
し、所望の生成物を得る。 工程Ｃ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヒド
ロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８８ミリモル、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１５８ミリモルおよび酢酸ナトリウム１１ミ
リモルをメタノール１６０ml中に含有する混合物を、３
時間還流させる。メタノールを蒸発させた後に、生成さ
れた沈殿を０℃で濾別することによって、所望の生成物
を得る。収率 ：６８％融点 ：１４１−１４２℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８２ ５．６２ ７．１０ 実測値 ５４．４５ ５．５７ ７．２１ 工程Ｄ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−アミ
ノフェノール 工程Ｅ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ノナ
ンアミドフェノール 工程ＤおよびＥは例１の工程ＡおよびＢと同一である。
【００２３】例４： ２，３，６−トリメチル−４−
（２−メチルウンデカンアミド）フェノール 工程Ａ，ＢおよびＣ：２，３，６−トリメチル−４−ア
ミノフェノール 工程Ａ，ＢおよびＣは、例３に記載の工程Ａ，Ｂおよび
Ｃと同一である。 工程Ｄ： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
ウンデカンアミド）フェノール 前工程の溶液に、トリエチルアミン８ミリモルおよび２
−メチルウンデカン酸クロライド８ミリモルを順次加え
る。２０℃で一夜にわたり攪拌した後に、溶媒を蒸発さ
せ、油状残留物をエチル エーテル７５ml中に溶解す
る。このエーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで減
圧の下に濃縮する。この残留物をイソプロピルエーテル
中で再結晶させることによって、所望の生成物を得る。 収率：６４％ この例の工程Ｄを本発明の合成方法の方法Ｂとする。
（２−メチルウンデカンアミド）フェノール 工程Ａ，ＢおよびＣ：２，３，６−トリメチル−４−ア
ミノフェノール 工程Ａ，ＢおよびＣは、例３に記載の工程Ａ，Ｂおよび
Ｃと同一である。 工程Ｄ： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
ウンデカンアミド）フェノール 前工程の溶液に、トリエチルアミン８ミリモルおよび２
−メチルウンデカン酸クロライド８ミリモルを順次加え
る。２０℃で一夜にわたり攪拌した後に、溶媒を蒸発さ
せ、油状残留物をエチル エーテル７５ml中に溶解す
る。このエーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで減
圧の下に濃縮する。この残留物をイソプロピルエーテル
中で再結晶させることによって、所望の生成物を得る。 収率：６４％ この例の工程Ｄを本発明の合成方法の方法Ｂとする。
【００２４】例１から４に記載の方法Ａまたは方法Ｂの
１つに従い、例１または２に記載の方法のいずれか一つ
によって製造された４−アミノフェノール誘導体を使用
し、例５〜３５、ならびに例５７および５８の生成物を
製造した。下記の表１に、使用された方法のＡまたは
Ｂ、ならびに収率、融点および元素微分析の結果を示
す。 例５： ２，３，６−トリメチル−４−デカンアミドフ
ェノール 例６： ２，３，６−トリメチル−４−ウンデカンアミ
ドフェノール 例７： ２，３，６−トリメチル−４−ドデカンアミド
フェノール 例８： ２，３，６−トリメチル−４−トリデカンアミ
ドフェノール 例９： ２，３，６−トリメチル−４−テトラデカンア
ミドフェノール 例１０： ２，３，６−トリメチル−４−ヘキサデカン
アミドフェノール 例１１： ２，３，６−トリメチル−４−オクタデカン
アミドフェノール
１つに従い、例１または２に記載の方法のいずれか一つ
によって製造された４−アミノフェノール誘導体を使用
し、例５〜３５、ならびに例５７および５８の生成物を
製造した。下記の表１に、使用された方法のＡまたは
Ｂ、ならびに収率、融点および元素微分析の結果を示
す。 例５： ２，３，６−トリメチル−４−デカンアミドフ
ェノール 例６： ２，３，６−トリメチル−４−ウンデカンアミ
ドフェノール 例７： ２，３，６−トリメチル−４−ドデカンアミド
フェノール 例８： ２，３，６−トリメチル−４−トリデカンアミ
ドフェノール 例９： ２，３，６−トリメチル−４−テトラデカンア
ミドフェノール 例１０： ２，３，６−トリメチル−４−ヘキサデカン
アミドフェノール 例１１： ２，３，６−トリメチル−４−オクタデカン
アミドフェノール
【００２５】例１２： ２，３，６−トリメチル−４−
（２−メチルデカンアミド）フェノール 例１３： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルデカンアミド）フェノール 例１４： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルウンデカンアミド）フェノール 例１５： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルドデカンアミド）フェノール 例１６： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルトリデカンアミド）フェノール 例１７： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルオクタデカンアミド）フェノール 例１８： ２，３，６−トリメチル−４−（９−オクタ
デセンアミド）フェノール、シス異性体 例１９： ２，３，６−トリメチル−４−（９−オクタ
デセンアミド）フェノール、トランス異性体 例２０： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
−９−オクタデセンアミド）フェノール、シス異性体 例２１： ２，３，６−トリメチル−４−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）フェノール、シス、シス異性
体 例２２： ２，３，６−トリメチル−４−（９，１２，
１５−オクタデカトリエンアミド）フェノール 例２３： ２，３，６−トリメチル−４−（６，９，１
２−オクタデカトリエンアミド）フェノール
（２−メチルデカンアミド）フェノール 例１３： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルデカンアミド）フェノール 例１４： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルウンデカンアミド）フェノール 例１５： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルドデカンアミド）フェノール 例１６： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルトリデカンアミド）フェノール 例１７： ２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジ
メチルオクタデカンアミド）フェノール 例１８： ２，３，６−トリメチル−４−（９−オクタ
デセンアミド）フェノール、シス異性体 例１９： ２，３，６−トリメチル−４−（９−オクタ
デセンアミド）フェノール、トランス異性体 例２０： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
−９−オクタデセンアミド）フェノール、シス異性体 例２１： ２，３，６−トリメチル−４−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）フェノール、シス、シス異性
体 例２２： ２，３，６−トリメチル−４−（９，１２，
１５−オクタデカトリエンアミド）フェノール 例２３： ２，３，６−トリメチル−４−（６，９，１
２−オクタデカトリエンアミド）フェノール
【００２６】例２４： ２，３，５−トリメチル−４−
ウンデカンアミドフェノール 例２５： ２，３，５−トリメチル−４−テトラデカン
アミドフェノール 例２６： ２，３，５−トリメチル−４−オクタデカン
アミドフェノール 例２７： ２，３，５−トリメチル−４−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）フェノール、シス、シス異性
体 例２８： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−デカ
ンアミドフェノール 例２９： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ウン
デカンアミドフェノール 例３０： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ドデ
カンアミドフェノール 例３１： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−トリ
デカンアミドフェノール 例３２： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−テト
ラデカンアミドフェノール 例３３： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヘキ
サデカンアミドフェノール 例３４： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−オク
タデカンアミドフェノール 例３５： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−（９
−オクタデセンアミド）フェノール、シス異性体
ウンデカンアミドフェノール 例２５： ２，３，５−トリメチル−４−テトラデカン
アミドフェノール 例２６： ２，３，５−トリメチル−４−オクタデカン
アミドフェノール 例２７： ２，３，５−トリメチル−４−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）フェノール、シス、シス異性
体 例２８： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−デカ
ンアミドフェノール 例２９： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ウン
デカンアミドフェノール 例３０： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ドデ
カンアミドフェノール 例３１： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−トリ
デカンアミドフェノール 例３２： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−テト
ラデカンアミドフェノール 例３３： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヘキ
サデカンアミドフェノール 例３４： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−オク
タデカンアミドフェノール 例３５： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−（９
−オクタデセンアミド）フェノール、シス異性体
【００２７】例３６： ３，５，６−トリメチル−２−
ノナンアミドヒドロキノン 工程Ａ： ３，５，６−トリメチル−２−ニトロヒドロ
キノン 水１１００ml中に過硫酸カリウム９７ミリモルを含有す
る溶液を２０℃で攪拌しながら、１０％水酸化ナトリウ
ム溶液１９５ml中に２，３，５−トリメチル−６−ニト
ロフェノール（この化合物は製造例Ａで得られる）９７
ミリモルを含有する溶液に滴下して加える。２０時間攪
拌した後に、この反応混合物を濃硫酸により中性にす
る。生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を濃
硫酸２００mlの添加により酸性にし、次いで７０℃で３
０分間加熱する。生成された油状物をデカンテーション
により採取し、エチル エーテルで抽出する。このエー
テル相を乾燥させ、蒸発させ、次いで酢酸エチル／ヘキ
サン混合物中で再結晶させた後、所望の生成物を得る。収率 ：８５％融点 ：１０５−１０６℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８２ ５．６２ ７．１０ 実測値 ５４．６８ ５．６２ ７．３０
ノナンアミドヒドロキノン 工程Ａ： ３，５，６−トリメチル−２−ニトロヒドロ
キノン 水１１００ml中に過硫酸カリウム９７ミリモルを含有す
る溶液を２０℃で攪拌しながら、１０％水酸化ナトリウ
ム溶液１９５ml中に２，３，５−トリメチル−６−ニト
ロフェノール（この化合物は製造例Ａで得られる）９７
ミリモルを含有する溶液に滴下して加える。２０時間攪
拌した後に、この反応混合物を濃硫酸により中性にす
る。生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を濃
硫酸２００mlの添加により酸性にし、次いで７０℃で３
０分間加熱する。生成された油状物をデカンテーション
により採取し、エチル エーテルで抽出する。このエー
テル相を乾燥させ、蒸発させ、次いで酢酸エチル／ヘキ
サン混合物中で再結晶させた後、所望の生成物を得る。収率 ：８５％融点 ：１０５−１０６℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．８２ ５．６２ ７．１０ 実測値 ５４．６８ ５．６２ ７．３０
【００２８】工程Ｂ： ２−アミノ−３，５，６−トリ
メチルヒドロキノン 工程Ａで得られた生成物の接触水素添加を、例１の工程
Ａに記載の方法と同一の方法に従って行なう。 工程Ｃ： ３，５，６−トリメチル−２−ノナンアミド
ヒドロキノン 使用方法は、例１の工程Ｂに記載の方法Ａである。
メチルヒドロキノン 工程Ａで得られた生成物の接触水素添加を、例１の工程
Ａに記載の方法と同一の方法に従って行なう。 工程Ｃ： ３，５，６−トリメチル−２−ノナンアミド
ヒドロキノン 使用方法は、例１の工程Ｂに記載の方法Ａである。
【００２９】次例の化合物は、例３６の初めの２工程に
記載の方法と同一の方法に従い、そしてまた工程Ｃにお
いて、表IIに指定されている方法Ａまたは方法Ｂのうち
の１つを使用し、合成した。表IIは、得られた生成物の
収率、融点および元素微分析の結果を含んでいる。
記載の方法と同一の方法に従い、そしてまた工程Ｃにお
いて、表IIに指定されている方法Ａまたは方法Ｂのうち
の１つを使用し、合成した。表IIは、得られた生成物の
収率、融点および元素微分析の結果を含んでいる。
【００３０】例３７： ３，５，６−トリメチル−２−
デカンアミドヒドロキノン 例３８： ３，５，６−トリメチル−２−ウンデカンア
ミドヒドロキノン 例３９： ３，５，６−トリメチル−２−ドデカンアミ
ドヒドロキノン 例４０： ３，５，６−トリメチル−２−トリデカンア
ミドヒドロキノン 例４１： ３，５，６−トリメチル−２−テトラデカン
アミドヒドロキノン 例４２： ３，５，６−トリメチル−２−ヘキサデカン
アミドヒドロキノン 例４３： ３，５，６−トリメチル−２−オクタデカン
アミドヒドロキノン 例４４： ３，５，６−トリメチル−２−（２，２−ジ
メチルオクタデカンアミド）ヒドロキノン 例４５： ３，５，６−トリメチル−２−（９−オクタ
デセンアミド）ヒドロキノン、シス異性体 例４６： ３，５，６−トリメチル−２−（９−オクタ
デセンアミド）ヒドロキノン、トランス異性体 例４７： ３，５，６−トリメチル−２−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）ヒドロキノン 例４８： ３，５，６−トリメチル−２−（９，１２，
１５−オクタデカトリエンアミド）ヒドロキノン
デカンアミドヒドロキノン 例３８： ３，５，６−トリメチル−２−ウンデカンア
ミドヒドロキノン 例３９： ３，５，６−トリメチル−２−ドデカンアミ
ドヒドロキノン 例４０： ３，５，６−トリメチル−２−トリデカンア
ミドヒドロキノン 例４１： ３，５，６−トリメチル−２−テトラデカン
アミドヒドロキノン 例４２： ３，５，６−トリメチル−２−ヘキサデカン
アミドヒドロキノン 例４３： ３，５，６−トリメチル−２−オクタデカン
アミドヒドロキノン 例４４： ３，５，６−トリメチル−２−（２，２−ジ
メチルオクタデカンアミド）ヒドロキノン 例４５： ３，５，６−トリメチル−２−（９−オクタ
デセンアミド）ヒドロキノン、シス異性体 例４６： ３，５，６−トリメチル−２−（９−オクタ
デセンアミド）ヒドロキノン、トランス異性体 例４７： ３，５，６−トリメチル−２−（９，１２−
オクタデカジエンアミド）ヒドロキノン 例４８： ３，５，６−トリメチル−２−（９，１２，
１５−オクタデカトリエンアミド）ヒドロキノン
【００３１】例４９： ５，６−ジメトキシ−３−メチ
ル−２−ドデカンアミドヒドロキノン 工程Ａ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−ｐ−ベン
ゾキノン この工程は例２の工程Ａと同一である。 工程Ｂ： ２，３−ジメトキシ−５−クロロ−６−メチ
ル−ｐ−ベンゾキノン３７％塩酸３００mlおよび水１０
０ml中に、工程Ａで得られた生成物２７０ミリモルを含
有する懸濁液を室温で３時間攪拌する。この懸濁液を次
いで、氷冷水１リットル上に注ぎ入れ、エチル エーテ
ルにより抽出する。このエーテル相を塩化ナトリウム飽
和水溶液により、中性まで洗浄し、次いで蒸発させる。
この残留物を０℃に冷却したエーテル１リットルに取
り、硝酸３５mlにより３時間処理する。１０℃で１時間
攪拌した後に、この混合物を氷冷水１リットル上に注ぎ
入れ、次いでエチル エーテルにより抽出する。この水
性相を塩化ナトリウム飽和溶液１００mlで洗浄し、乾燥
させ、次いで濃縮する。この残留物をシクロヘキサン中
で再結晶させた後に、所望の生成物が得られる。収率 ：７０％融点 ：６６−６８℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４９．９０ ４．１９ １６．３７ 実測値 ４９．７４ ４．１３ １６．２４
ル−２−ドデカンアミドヒドロキノン 工程Ａ： ２，３−ジメトキシ−６−メチル−ｐ−ベン
ゾキノン この工程は例２の工程Ａと同一である。 工程Ｂ： ２，３−ジメトキシ−５−クロロ−６−メチ
ル−ｐ−ベンゾキノン３７％塩酸３００mlおよび水１０
０ml中に、工程Ａで得られた生成物２７０ミリモルを含
有する懸濁液を室温で３時間攪拌する。この懸濁液を次
いで、氷冷水１リットル上に注ぎ入れ、エチル エーテ
ルにより抽出する。このエーテル相を塩化ナトリウム飽
和水溶液により、中性まで洗浄し、次いで蒸発させる。
この残留物を０℃に冷却したエーテル１リットルに取
り、硝酸３５mlにより３時間処理する。１０℃で１時間
攪拌した後に、この混合物を氷冷水１リットル上に注ぎ
入れ、次いでエチル エーテルにより抽出する。この水
性相を塩化ナトリウム飽和溶液１００mlで洗浄し、乾燥
させ、次いで濃縮する。この残留物をシクロヘキサン中
で再結晶させた後に、所望の生成物が得られる。収率 ：７０％融点 ：６６−６８℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４９．９０ ４．１９ １６．３７ 実測値 ４９．７４ ４．１３ １６．２４
【００３２】工程Ｃ： ２，３−ジメトキシ−５−アジ
ド−６−メチル−ｐ−ベンゾキノン水３０ml中にナトリ
ウム アジド３７ミリモルを含有する溶液を、９５％エ
タノール８０ml中に前工程で得られた生成物１８．５ミ
リモルを含有する溶液に加える。室温で１時間攪拌した
後に、この反応混合物を氷冷水３００ml上に注ぎ入れ、
エーテルで抽出する。このエーテル相を乾燥させ、次い
で濃縮する。この残留物をシクロヘキサン中で再結晶さ
せることによって、所望の生成物が得られる。収率 ：８７％融点 ：４８−５０℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４８．４２ ４．０４ １８．８３ 実測値 ４８．３１ ４．１０ １８．６４ 工程Ｄ： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ドデ
カンアミドヒドロキノン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、オレイン酸の代
りにラウリン酸を使用することによって、所望の生成物
が得られる。 収率：８４％
ド−６−メチル−ｐ−ベンゾキノン水３０ml中にナトリ
ウム アジド３７ミリモルを含有する溶液を、９５％エ
タノール８０ml中に前工程で得られた生成物１８．５ミ
リモルを含有する溶液に加える。室温で１時間攪拌した
後に、この反応混合物を氷冷水３００ml上に注ぎ入れ、
エーテルで抽出する。このエーテル相を乾燥させ、次い
で濃縮する。この残留物をシクロヘキサン中で再結晶さ
せることによって、所望の生成物が得られる。収率 ：８７％融点 ：４８−５０℃元素微分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４８．４２ ４．０４ １８．８３ 実測値 ４８．３１ ４．１０ １８．６４ 工程Ｄ： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ドデ
カンアミドヒドロキノン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、オレイン酸の代
りにラウリン酸を使用することによって、所望の生成物
が得られる。 収率：８４％
【００３３】次例の化合物を、例４８の初めの３工程に
記載の方法と同一の方法に従い、工程Ｄにおいて、表II
に指定されている方法Ａまたは方法Ｂのうちの１つを使
用し、合成した。表IIはまた、得られた生成物の収率、
融点および元素微分析の結果を含んでいる。
記載の方法と同一の方法に従い、工程Ｄにおいて、表II
に指定されている方法Ａまたは方法Ｂのうちの１つを使
用し、合成した。表IIはまた、得られた生成物の収率、
融点および元素微分析の結果を含んでいる。
【００３４】例５０： ５，６−ジメトキシ−３−メチ
ル−２−デカンアミドヒドロキノン 例５１： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ウン
デカンアミドヒドロキノン 例５２： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−トリ
デカンアミドヒドロキノン 例５３： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−テト
ラデカンアミドヒドロキノン 例５４： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ヘキ
サデカンアミドヒドロキノン 例５５： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−オク
タデカンアミドヒドロキノン 例５６： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（９
−オクタデセンアミド）ヒドロキノン 例５７： ２，３，６−トリメチル−４−〔（１−デシ
ル−シクロペンタ−１−イル）カルボキシアミド〕フェ
ノール 例５８： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
−９，１２−オクタデカジエンアミド）フェノール、シ
ス，シス異性体。
ル−２−デカンアミドヒドロキノン 例５１： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ウン
デカンアミドヒドロキノン 例５２： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−トリ
デカンアミドヒドロキノン 例５３： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−テト
ラデカンアミドヒドロキノン 例５４： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ヘキ
サデカンアミドヒドロキノン 例５５： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−オク
タデカンアミドヒドロキノン 例５６： ５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（９
−オクタデセンアミド）ヒドロキノン 例５７： ２，３，６−トリメチル−４−〔（１−デシ
ル−シクロペンタ−１−イル）カルボキシアミド〕フェ
ノール 例５８： ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル
−９，１２−オクタデカジエンアミド）フェノール、シ
ス，シス異性体。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】本発明の誘導体の薬理学的試験 本発明の化合物の阻害活性を、一方で大食細胞ラインの
アシルＣｏＡ−コレステロール−アシル トランスフェ
ラーゼ（ＡＣＡＴ）に対して、およびまた他方で、硫酸
銅によってインビトロで生じたＬＤＬ類の酸化的変質に
関して証明した。
アシルＣｏＡ−コレステロール−アシル トランスフェ
ラーゼ（ＡＣＡＴ）に対して、およびまた他方で、硫酸
銅によってインビトロで生じたＬＤＬ類の酸化的変質に
関して証明した。
【００４３】例５８： ＡＣＡＴの測定 本発明の化合物のＡＣＡＴに対する作用は、ＭＡＺＩＥ
ＲＥ等によって開示された技法（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ，８１，１５１〜１６０頁、１９９０年）に
したがい、大食細胞ラインＪ７７４を用いて、インビト
ロ実験試験によって証明された。この試験は、放射性オ
レイル酵素Ａを大食細胞Ｊ７７４ホモジネートの存在の
下にインキュベートした後に生成される放射性標識コレ
ステロール オレエートの量を測定することによって、
遊離細胞内コレステロールのオレイン酸によるエステル
化を阻止する化合物の効力を評価することからなる。被
験化合物または偽薬は、１０-5Ｍの濃度で２４時間、大
食細胞の存在の下にインキュベートする。偽薬の存在の
下にインキュベートした大食細胞のＡＣＡＴ活性に対し
て、被験化合物の存在の下にインキュベートした大食細
胞のＡＣＡＴ活性を計算することによって、これらの化
合物の効力を評価し、阻害％で表わす。
ＲＥ等によって開示された技法（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ，８１，１５１〜１６０頁、１９９０年）に
したがい、大食細胞ラインＪ７７４を用いて、インビト
ロ実験試験によって証明された。この試験は、放射性オ
レイル酵素Ａを大食細胞Ｊ７７４ホモジネートの存在の
下にインキュベートした後に生成される放射性標識コレ
ステロール オレエートの量を測定することによって、
遊離細胞内コレステロールのオレイン酸によるエステル
化を阻止する化合物の効力を評価することからなる。被
験化合物または偽薬は、１０-5Ｍの濃度で２４時間、大
食細胞の存在の下にインキュベートする。偽薬の存在の
下にインキュベートした大食細胞のＡＣＡＴ活性に対し
て、被験化合物の存在の下にインキュベートした大食細
胞のＡＣＡＴ活性を計算することによって、これらの化
合物の効力を評価し、阻害％で表わす。
【００４４】これらの条件の下に、本発明の化合物は、
大食細胞のＡＣＡＴ阻害活性を示し、その阻害作用は９
０％より大に達することができた。次例の化合物に関し
て、特に下記の結果が得られた： 例４： ９１％阻害 例１４： ９２％阻害 例１５： ９３％阻害 例１６： ９６％阻害 例２０： ９５％阻害 例２１： ９０％阻害 例２３： ９４％阻害 例５７： ９８％阻害 例５８： ９７％阻害
大食細胞のＡＣＡＴ阻害活性を示し、その阻害作用は９
０％より大に達することができた。次例の化合物に関し
て、特に下記の結果が得られた： 例４： ９１％阻害 例１４： ９２％阻害 例１５： ９３％阻害 例１６： ９６％阻害 例２０： ９５％阻害 例２１： ９０％阻害 例２３： ９４％阻害 例５７： ９８％阻害 例５８： ９７％阻害
【００４５】この活性はいずれも、２種の対照化合物：
２，４，６−トリメトキシ−（９−（Ｚ）−オクタデセ
ンアミド）ベンゼン（対照１）および２，４，６−トリ
メトキシ−（２，２−ジメチルドデカンアミド）ベンゼ
ン（対照２）に係り測定された活性に比較して格別に大
きい。これらの対照化合物は、同一条件の下に、７５％
の阻害を示すにすぎない。上記試験で得られた本発明の
例２０の化合物および上記対照１および２の化合物のＩ
Ｃ50値を、図 1にグラフで示す。このグラフから明らか
なように、例２０の化合物のＩＣ50は２×５×１０-7Ｍ
であるのに対し、対照化合物のＩＣ50はそれぞれ、３×
１０-6Ｍ（対照１）および６×１０-6Ｍ（対照２）に等
しい。
２，４，６−トリメトキシ−（９−（Ｚ）−オクタデセ
ンアミド）ベンゼン（対照１）および２，４，６−トリ
メトキシ−（２，２−ジメチルドデカンアミド）ベンゼ
ン（対照２）に係り測定された活性に比較して格別に大
きい。これらの対照化合物は、同一条件の下に、７５％
の阻害を示すにすぎない。上記試験で得られた本発明の
例２０の化合物および上記対照１および２の化合物のＩ
Ｃ50値を、図 1にグラフで示す。このグラフから明らか
なように、例２０の化合物のＩＣ50は２×５×１０-7Ｍ
であるのに対し、対照化合物のＩＣ50はそれぞれ、３×
１０-6Ｍ（対照１）および６×１０-6Ｍ（対照２）に等
しい。
【００４６】例５９： 硫酸銅によるＬＤＬ類の変質 ヒトＬＤＬを硫酸銅（５×１０-6Ｍ）の存在の下に、被
験化合物（１０-7〜１０-4Ｍの濃度）とともに、または
被験化合物の不存在下に、２４時間インキュベートす
る。インキュベーションの後に、ＰＡＲＴＨＡＳＡＲＡ
ＴＨＹ等により開示された技法（Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖ
ｅｓｔ，、７７、６４１〜６４４頁、１９８６年）に従
い、脂質過酸化の生成物の１種であるマロンジアルデヒ
ド（ＭＤＡ）の生成によって、およびまた寒天ゲル上に
おける電気泳動によって、ＬＤＬ類の過酸化を評価す
る。被験化合物の活性は、対照に対して、ＭＤＡ生成を
５０％減じる濃度（ＩＣ50）を計算することによって評
価する。
験化合物（１０-7〜１０-4Ｍの濃度）とともに、または
被験化合物の不存在下に、２４時間インキュベートす
る。インキュベーションの後に、ＰＡＲＴＨＡＳＡＲＡ
ＴＨＹ等により開示された技法（Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖ
ｅｓｔ，、７７、６４１〜６４４頁、１９８６年）に従
い、脂質過酸化の生成物の１種であるマロンジアルデヒ
ド（ＭＤＡ）の生成によって、およびまた寒天ゲル上に
おける電気泳動によって、ＬＤＬ類の過酸化を評価す
る。被験化合物の活性は、対照に対して、ＭＤＡ生成を
５０％減じる濃度（ＩＣ50）を計算することによって評
価する。
【００４７】本発明の化合物は、比較化合物として使用
したプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の抗酸化活性に
匹敵できる抗酸化活性をヒトＬＤＬ類に対して示す。ま
た、本発明の化合物のＩＣ50値は３×１０-6〜５×１０
-6Ｍであるのに対し、上述のＡＣＡＴ阻害性の対照化合
物（対照１および対照２）のこの活性は完全に欠落して
いる。上記試験において、例２０の化合物、プロブコー
ルおよび対照化合物（対照１および対照２）に係り得ら
れた結果を図２にグラフで示す。
したプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の抗酸化活性に
匹敵できる抗酸化活性をヒトＬＤＬ類に対して示す。ま
た、本発明の化合物のＩＣ50値は３×１０-6〜５×１０
-6Ｍであるのに対し、上述のＡＣＡＴ阻害性の対照化合
物（対照１および対照２）のこの活性は完全に欠落して
いる。上記試験において、例２０の化合物、プロブコー
ルおよび対照化合物（対照１および対照２）に係り得ら
れた結果を図２にグラフで示す。
【００４８】例６０： コレステロール過剰血症のハム
スターにおける本発明の化合物の効果 Ｓｙｒｉａｎゴールデン ハムスターに３週間、０．２
％コレステロール過剰血症誘発食餌を与えた。これらの
ハムスターを次いで、被験化合物用の担体によって（対
照群）、または比較化合物によって、または被験化合物
によって、１０mg／kg／日の投与量で２週間、経口処置
した。この処置の終了時点で、血漿中の総コレステロー
ルを測定した。
スターにおける本発明の化合物の効果 Ｓｙｒｉａｎゴールデン ハムスターに３週間、０．２
％コレステロール過剰血症誘発食餌を与えた。これらの
ハムスターを次いで、被験化合物用の担体によって（対
照群）、または比較化合物によって、または被験化合物
によって、１０mg／kg／日の投与量で２週間、経口処置
した。この処置の終了時点で、血漿中の総コレステロー
ルを測定した。
【００４９】結果：コレステロールに富む食餌を与えら
れたハムスターは、正常食餌を与えられたハムスターに
比較して、血漿コレステロール レベルの１００％増加
を、安定状態で示した。例２０の化合物を１０mg／kgの
一日薬用量で経口投与すると、優れたコレステロール低
下活性を示し、１５日間の処置の終了時点で、コレステ
ロール過剰血症の動物のコレステロール レベルを正常
にする。この活性は、同一条件の下に試験された対照化
合物（対照１および対照２）の活性に比較して格別に高
い。これらの結果を図３にグラフで示す。
れたハムスターは、正常食餌を与えられたハムスターに
比較して、血漿コレステロール レベルの１００％増加
を、安定状態で示した。例２０の化合物を１０mg／kgの
一日薬用量で経口投与すると、優れたコレステロール低
下活性を示し、１５日間の処置の終了時点で、コレステ
ロール過剰血症の動物のコレステロール レベルを正常
にする。この活性は、同一条件の下に試験された対照化
合物（対照１および対照２）の活性に比較して格別に高
い。これらの結果を図３にグラフで示す。
【００５０】例６１： 医薬組成物 錠剤： 活性成分を５０mgの用量で含有する錠剤１００
０個のための調剤処方。 ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル−９− オクタデセンアミド）フェノール（シス異性体） ５０ｇ ヒドロキシ プロピル セルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
０個のための調剤処方。 ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル−９− オクタデセンアミド）フェノール（シス異性体） ５０ｇ ヒドロキシ プロピル セルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
【００５１】
【図１】図１は、例５８に記載のＡＣＡＴ活性試験の結
果を示すグラフである。
果を示すグラフである。
【図２】図２は、例５９に記載の硫酸銅によるＬＤＬ類
変質に係る試験の結果を示すグラフである。
変質に係る試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、例６０に記載のコレステロール過剰血
症ハムスターにおける血漿コレステロール レベルの比
較結果を示すグラフである。
症ハムスターにおける血漿コレステロール レベルの比
較結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/60 7106−4Ｈ
Claims (15)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される化合物、そのエ
ナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、その
シス／トランス異性体ならびに医薬的に許容される塩基
によるその付加塩： 【化１】 式中、Ｒは直鎖状または分子鎖状（Ｃ8 〜Ｃ21）アルキ
ル基、直鎖状または分子鎖状１−〔（Ｃ8 〜Ｃ21）アル
キル〕（Ｃ3 〜Ｃ6 ）シクロアルキル−１−イル基ある
いは１〜３個の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ8 〜Ｃ21）アルキル基を表わし、そして （イ） Ｒ3 はヒドロキシル基を表わし、Ｒ1 およびＲ
2 は異なっており、それぞれ水素原子あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わし、そし
てＲ4 およびＲ5 は同一または異なり、それぞれ直鎖状
または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基あるいは直鎖
状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基を表わす
か、あるいは （ロ） Ｒ1 およびＲ4 は同時に、ヒドロキシル基を表
わし、そしてＲ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は、同一または異な
り、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルコキシ基を表わす。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ3 がヒドロキシル
基を表わす化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ
マーおよびエピマー、そのシス／トランス異性体、なら
びに医薬的に許容される塩基によるその付加塩である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ4 が同
時に、ヒドロキシル基を表わす化合物、そのエナンチオ
マー、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシス／ト
ランス異性体ならびに医薬的に許容される塩基によるそ
の付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｒ3 がヒドロキシル
基を表わし、そしてＲ2 ，Ｒ4 およびＲ5 が同時に、メ
チル基を表わす化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、そのシス／トランス異性体な
らびに医薬的に許容される塩基によるその付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）において、Ｒ3 がヒドロキシル
基を表わし、そしてＲ1 ，Ｒ4 およびＲ5 が同時に、メ
チル基を表わす化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、そのシス／トランス異性体な
らびに医薬的に許容される塩基によるその付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）において、Ｒ3 がヒドロキシル
基を表わし、Ｒ2 がメチル基を表わし、そしてＲ4 およ
びＲ5 が同時に、メトキシ基を表わす化合物、そのエナ
ンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシ
ス／トランス異性体ならびに医薬的に許容される塩基に
よるその付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ4 が同
時に、ヒドロキシル基を表わし、そしてＲ2 ，Ｒ3 およ
びＲ5 が同時に、メチル基を表わす化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシス
／トランス異性体ならびに医薬的に許容される塩基によ
るその付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ4 が同
時に、ヒドロキシル基を表わし、Ｒ2 およびＲ3 が同時
に、メトキシ基を表わし、そしてＲ5 がメチル基を表わ
す化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよ
びエピマー、そのシス／トランス異性体ならびに医薬的
に許容される塩基によるその付加塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項９】 ２，３，６−トリメチル−４−（２−メ
チルウンデカンアミド）フェノール、そのエナンチオマ
ーおよび医薬的に許容される塩基によるその付加塩であ
る、請求項１，２または４のいずれか一項に記載の化合
物。 - 【請求項１０】 ２，３，６−トリメチル−４−（２，
２−ジメチルウンデカンアミド）フェノールおよび医薬
的に許容される塩基によるその付加塩である、請求項
１，２または４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 ２，３，６−トリメチル−４−（２−
メチル−オクタデセンアミド）フェノール、そのエナン
チオマー、そのシス／トランス異性体および医薬的に許
容される塩基によるその付加塩である、請求項１，２ま
たは４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１２】 ２，３，６−トリメチル−４−（９，
１２−オクタデカジエンアミド）フェノール、そのシス
／トランス異性体および医薬的に許容される塩基による
その付加塩である、請求項１，２または４のいずれか一
項に記載の化合物。 - 【請求項１３】 ２，３，６−トリメチル−４−（６，
９，１２−オクタデカトリエンアミド）フェノール、そ
のシス／トランス異性体および医薬的に許容される塩基
によるその付加塩である、請求項１，２または４のいず
れか一項に記載の化合物。 - 【請求項１４】 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
であって、原料物質として、下記式(II)で示される化合
物を使用し： 【化２】 式中、置換基のＡ，ＢまたはＣは、同一または異なり、
直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基、あるい
は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基を
表わす、(1) 上記式(II)で示される化合物を塩基の存
在の下にアルカリ金属過硫酸塩を存在させて、反応さ
せ、次式（II/a) で示されるジフェノールを生成させ： 【化３】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、この式（II/a) で示される化合物を酢酸媒質中で硝
酸により処理し、次式（III)で示されるｐ−ベンゾキノ
ンを生成させ： 【化４】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、この式（III)で示される化合物を次いで、式（Ｉ）
において、Ｒ3 ＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣが
Ｒ5 ，Ｒ4 およびＲ2 によってそれぞれ置き換えられて
いてもよい化合物を得ることが望まれる場合には、塩酸
媒質中でヒドロキシルアミンの存在の下に処理し、次式
(IV)で示される化合物を生成させ： 【化５】 式中、Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、式（Ｉ）において、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝ＯＨ基
を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ2 ，Ｒ3 およびＲ4 によっ
てそれぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ること
が望まれる場合には、水性媒質中で塩酸の存在の下に処
理し、次いで硝酸の存在の下に処理し、下記式（Ｖ）で
示される化合物を生成させ： 【化６】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、式（Ｖ）で示される化合物をナトリウム
アジドの存在の下に反応させ、下記式（VI) で示され
る化合物を生成させる： 【化７】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、あるいは(2) (a) 式(I) において、Ｒ
1 ＝Ｒ4 ＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ 2 ，Ｒ3
およびＲ5 によってそれぞれ置き換えられていてもよい
化合物を得ることが望まれる場合には、または(b) 式
(I) において、Ｒ3 ＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣが
Ｒ4 ，Ｒ 5 およびＲ1 によってそれぞれ置き換えられて
いる化合物を得ることが望まれる場合には、上記式(II)
で示される化合物を塩酸媒質中で触媒として三硝酸ラン
タン６水和物を用いて、硝酸ナトリウムの存在の下に反
応させ、下記の化合物(VII) と化合物(VIII)との混合物
を生成させ、これらの化合物を慣用の技術によって分離
し、 【化８】 各式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は式（Ｉ）
の場合と同一の意味を有する、この式(VII) で示される
誘導体は塩基の存在の下に、アルキル金属過硫酸塩の水
溶液と反応させ、次いで濃硫酸により処理し、下記式(I
X)で示される化合物を生成させ： 【化９】 式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有する、上記式(IV)、(VI)、(VIII)および(IX)で
示される誘導体を接触水素添加に付し、下記の式
（Ｘ）、(XI)および(XII) で示される化合物を生成さ
せ、これらの化合物は不活性雰囲気の下に保存し： 【化１０】 各式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は、式
（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、これらの式
（Ｘ），(XI)および(XII) で示される誘導体を不活性雰
囲気の下で式(XIII) Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 (XIII) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させるか、あるいは有機塩基の存在
の下に、式(XIV) Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ (XIV) 式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、で示
される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される一群の化
合物を構成する下記式(I/a), (I/b)および(I/c) で示さ
れる化合物をそれぞれ生成させる： 【化１１】 これらの式(I/a), (I/b)および(I/c) で示される化合物
は、慣用の精製技術によって精製し、必要に応じて、慣
用の分離技術によって光学異性体またはシス／トランス
異性体を分離し、そしてまた所望により、医薬的に許容
される塩基によりそれらの付加塩に変換する、ことから
なる製造方法。 - 【請求項１５】 活性成分として、請求項１〜１３のい
ずれか一項に記載の化合物を単独で、あるいは１種また
は２種以上の医薬的に許容される不活性で無毒性のベヒ
クルと組合せて含有する、異常脂肪血症およびアテロー
ム性動脈硬化症の処置に有用な医薬組成物。
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