JPH07504169A - レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物 - Google Patents

レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物

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JPH07504169A JP5514221A JP51422193A JPH07504169A JP H07504169 A JPH07504169 A JP H07504169A JP 5514221 A JP5514221 A JP 5514221A JP 51422193 A JP51422193 A JP 51422193A JP H07504169 A JPH07504169 A JP H07504169A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエチニル化合物発明の背景 １、発明の分野 本発明は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する新規化合物に関する。とりわ け、本発明は、１．３（メタ）または１．２（オルト）置換フェニルエチニル部 分と、第２の置換フェニル部分とを有する１、２−ジフェニルアルケン（スチル ベン）誘導体に関する。本発明は、該化合物を含有する薬剤組成物、並びに該化 合物および組成物の使用方法にも関する。
２、関連技術 米国特許第４３２６０５５号には、置換フェニル環と、置換インダンまたはテト ラヒドロナフタレン基とを有するエテン誘導体が開示されている。その化合物は 、腫瘍抑制剤であり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であると記載 されている。
米国特許第４７２３０２８号には、レチノイン酸様活性を有するある種の（主に アルキル置換した）１．２−ジフェニルエデン（スチルベン）誘導体が開示され ている。
米国特許第４７４．０５１９号には、レチノイン酸様活性を有するある種の芳香 族性複素環誘導体が開示されている。
公開された欧州特許出願第０１３０７９５号には、置換フェニル基と、置換クロ マン、チオクロマンまたはキノリン基とでエテン部分が置換されているエデン誘 導体が開示されている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制するのに有 用である。
欧州特許出願第１７６０３４Ａ号（１９８６年４月２日公開）には、エチニル安 息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。米国特許第 ４、７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分中の３つのオレフィン単位 をエチニルフェニル基で置換した化合物が開示されている。そのような化合物は 、レチノイン酸様の生物学的活性を有する。
本願と同じ発明者が本願と同じ譲受人に譲渡した出願に基づく米国特許第４８１ ０８０４号（１９８９年３月７日発行）には、ジ置換アセチレン化合物であって 、アセチレン（エチン）基の一方の置換基は置換フェニル基であり、第２の置換 基は置換または不置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−チトラヒ ドロキシリニル基である化合物が開示されている。米国特許第４８１０８０４号 に開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
本願の発明者によるいくつかの同時係属出願および最近発行された特許（本願の 譲受人に譲渡されている）は、レチノイン酸様活性を有する他の化合物に関する 。
本出願人による公開された欧州特許出願（公開第０２８４２８８号、公開日１９ ８８年９月２８日）には、レチノイン酸様活性を有する化合物であって、置換へ テロアリール基によっても置換された４、４−ジ置換クロマン−６−イル、４゜ ４−ジ置換チオクロマン−６−イルアセチレンである化合物が記載されている。
ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ｔｈｅ　Ｊ　ｏｕｒｎａ ｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ）　１９８０．４５．４７２０− ４７２５には、ある種のフェナントレン誘導体の合成における合成中間体として 、ある種のメトキシ置換ジフェニルエタン（スチルベン）誘導体が開示されてい る。
当分野においてレチノイン酸様活性は通例、有用な生物学的活性と関連があると 認識されている。特に、レチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖および 分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾癖、 魚鱗癖、湿疹およびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば 上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療およ び予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による） の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性 前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免 疫疾患および免疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置剤、慢性炎症性疾患（例え ば肺線維症）の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の 治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光 による皮膚損傷の治癒および予防剤として有用である。
本発明は、式１； ［式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アル キル、ハロゲンまたは炭素数１〜６の低級アルコキシであり；Ｒ６およびＲ，° はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはハロゲンであり： Ｙは酸素またはイオウであり。
Ｚは炭素数２〜１０のｎ−アルキル、炭素数３〜１ｏのシクロもしくは分枝鎖ア ルキル、炭素数２〜１ｏの直鎖アルケニル、または炭素数３〜１ｏのシクロもし くは分枝鎖アルケニルであり、置換基Ｚ−Ｙは、フェニル環上でエデン部分に対 して１，２（オルｌ−）または１．３（メタ）位に存在し；Ａは（ＣＨｚ）ｎ（ ｎは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアル キル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重 結合数１または２のアルキニルであり；ＢはＣ０ＯＨもシ＜ハ薬学的ニ許容し得 ルソノ塩、Ｃ０ＯＲ，、Ｃ０ＮＲ，Ｒ，、、、−Ｃｆ（２０Ｈ１ＣＨｚＯＲＨ， ＣＨ２０ＣＯＲＩＩ、ＣＨＯＳＣＨ（ＯＲ＋２）２、ＣＨＯＲＩｓ　Ｏ、ＣＯＲ ７、ＣＲＴ（ＯＲ＋２）２、またはｃＲ７ｏＲＩ３０（Ｒ７は炭素数１〜５のア ルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１ｏのアル キル、炭素数５〜１ｏのシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル であり、Ｒ８およびＲ１゜はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数 ５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１ １は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、 Ｒ１ｆｆ１は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルである ）である。］で示される化合物に関する。
更に、本発明は、式Ｉの化合物の用途であって、細胞増殖および分化の調整剤と して、並びに特に、皮膚病（例えばアクネ、ダリエー病、乾癖、魚鱗癖、湿疹お よびアトピー性皮膚炎）の処置剤、悪性過剰増殖性疾患（例えば上皮癌、乳癌、 前立腺癌、頭部および頚部癌、および骨髄性白血病）の治療および予防剤、アテ ローム性動脈硬化症および再発狭窄症（新内膜過剰増殖による）の治療および予 防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患（例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増 殖性硝子体網膜症および形成異常）の治療および予防剤、自己免疫疾患および免 疫性疾患（例えば紅斑性狼癒）の処置剤、慢性炎症性疾患（例えば肺線維症）の 処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患（例えば脂血症）の治療および予防 剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷 の治癒および予防剤としての用途にも関する。
本発明は、式１の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る薬剤製剤 にも関する。
本発明は更に、式１の化合物の製法であって、式２の化合物と式３の化合物との 反応を含んで成る方法に関する： 式２　式３ Ｅ式中、Ｒ１−Ｒ６、Ｒ６゛、Ａ、ＹおよびＺは式１のものと同意義であり、ｚ −ｙはＲ，−Ｃｏに対して１．２（オルト）または１．３（メタ）位に存在し、 Ｂ′は、式１のＢであるか、または有機化学者の技術範囲内の当分野でよく知ら れた化学反応によって容易にＢに変換し得るＢの前駆体である。］。式２と式３ の化合物間の反応は、ヴイッティッヒ反応のホルナーーエモンス（Ｈｏｒｎｅｒ 　−Ｅｍｍｏｎｓ）ｉ法（以下、「ヴイッティッヒ型反応」または「ヴイッティ ッヒの変法」と称する）の条件下に行う。本発明は、式１の化合物の合成のため の、ヴイッティッヒ型反応またはヴイッティッヒの変法の条件下に行う上記式お よび同様の式の化合物間の反応にも関する。更に本発明は、更に異なる式１の化 合物を得るための、式１の化合物（またはその前駆物質）に対して行う反応であ って、Ａが（ＣＨｔ）ｎであり、ｎが０〜４である式１の化合物を同族体化する ことによって式１の酸を得：または 式１の酸を塩に変換し：または 酸付加塩を形成し；または 式１の酸をエステルに変換し；または 式１の酸をアミドに変換し；または 式１の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し；または式１のアルコールをエ ーテルまたはエステルに変換し；または式１のアルコールをアルデヒドに酸化し ；または式１のアルデヒドをアセクールに変換し；または式１のケトンをケター ルに変換する ことを含んで成る反応に関する。
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知ら れる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を 有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する 。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味 する（分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６である）。同様 に、低級アルケニルは、直鎖アルケニルの場合は炭素数２〜６、分枝鎖およびシ クロアルケニル基の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に 含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステ ルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処 理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨｌＯＨである化合物からエステル を誘導する場合は、エステルとは、式：　ＣＨ２００ＣＲ＋□（ＲＩＩは、置換 または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族 部分の炭素数１〜６である）で示される化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもし くは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族一環式アルコールおよ び酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアル コールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステル も好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不 置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。
好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５ 〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジー置換ア ミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドで ある。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ ー置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは（−ＯＲ）、（Ｒは低級ア ルキル）であるか、またはＫは−ＯＲ＋　Ｏ（ＲＩは炭素数２〜５の直鎖または 分枝状低級アルキル）である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸またはアミン基）を 有する本発明のいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は 、粗化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都 合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩 は、−価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、 ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンであ る。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエ タノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェ イン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成 し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸 またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸 、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例 えば−塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明の化合物は二重結合を少な（とも１個有するので、トランスおよびシス（ ＥおよびＺ）異性体が存在し得る。更に、本発明の化合物のいくつかは１個また はそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオ マーの形態で存在し得る。そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス 異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性 体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。
本発明の好ましい化合物において、式１のＲ，−Ｒ４は好ましくは水素または低 級アルキルである。Ｒ１−Ｒ４がいずれも水素である化合物、およびそれら４個 のうち３個の基が水素で、残る１個の基が低級アルキルである化合物が特に好ま しい。それらのうちで、低級アルキルがメチルである化合物が一層好ましい。
式１で示される化合物のＲ５およびＲ５’はそれぞれ水素またはメチルであるこ とが好ましい。
Ｙは、本発明によると酸素またはイオウであり、好ましくはイオウである。
本発明の化合物は、式１のＺが分枝鎖アルキル、または二重結合を１個有する分 枝鎖アルケニルであることが好ましい。Ｚが３−メチル−２−ブテニルである化 合物が特に好ましい。
本発明の化合物のＺ−Ｙを有するフェニル部分に対する置換位置に関しては、Ｚ −Ｙおよびエチニル基がフェニル環の１および３位または１および２位に存在し くメタまたはオルト置換）、Ｒ０〜Ｒ４が水素である化合物が好ましい。Ｚ−Ｙ およびエチニル基が１および３位または１および２位（メタまたはオルト）に存 在し、Ｒ１−Ｒ８が水素であり、Ｒ５が６位（エチニル基に対してオルト）に存 在するメチルである化合物も好ましい。Ｚ−Ｙおよびエデン部分が１．３（メタ ）位に存在する化合物が最も好ましい。
分子の他方のフェニル部分（Ａ−Ｂを有する）に対する置換位置に関しては、Ａ −Ｂおよびエデン部分が１，４（パラ）位に存在する化合物が好ましい。
フェニル基上の側鎖（置換基Ａ）は（ＣＨ２）ｎである化合物が好ましく、ｎが ０であるものがより好ましい。
本発明の化合物において、Ｂは−ＣＯＯＨ１またはそのアルカリ金属塩もしくは 有機アミン塩であることが好ましい。ＢがＣＯＯＲａ　（エステル、Ｒ６は低級 アルキル）、Ｃ０ＮＲｅＲ＋。（アミド）、−ＣＨ２０Ｈ（アルコール）、ＣＨ ｚＯＣＯＲｏ、ＣＨ２０Ｒ＋　＋　（Ｒ＋　＋は低級アルキル：低級アルキルエ ステルおよび低級アルカノールとのエーテル）、または−ＣＨｏもしくはＣＨ（ ＯＲ１２）ｚ、ＣＨＯＲ＋ｓＯ（アセタール誘導体）　（Ｒ＋　ｔおよびＲ＋　 ３は式１のものと同意義）である化合物も好ましい。
本発明の最も好ましい化合物は式４で示される：化合物１：Ｒ６はＨＥＲ−はエ チル； 化合物２　：　ＲＡＭ：　Ｒｅ本はＨ；化合物３　Ｒ１はメチル：Ｒｅはエチル ：化合物４：Ｒ５はメチル；ＲｅはＨ６ 本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全 身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重 篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与 用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよ い。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レ ミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　 Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、第１７版、マッグ・パブ リッシング社（Ｍａｃｋ　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈ−ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　；イー ストン、ペンシルベニア）に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与 するには、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のもの）として投与する こともできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロ ップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製して、経口投与することができる。
静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液ま たは懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射 剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、または他の手段により皮膚病の 治療、感染防止、刺激や炎症の緩和などを行うために、前記のような局所投与用 製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチ ノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状 を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の 進行を遅延させる１度である。場合によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の 発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によっ て様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性 によっても異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を 決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通 例、０．００１〜５重量％、好ましくは約ｏ、ｏｉ〜１％の濃度の製剤が処置に 有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、ｏ、ｏｉ〜１００１好まし くは約０，１〜１０＋ｏｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチンデカルボキシラーゼにレチ ノイン酸を作用させて行う従来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。
レチノイン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ） およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｖｅｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７、旦ヱ、２１９６〜２２０１］によって最初に 行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシ ラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加 が、細胞増殖に関連し得ることがわがっている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制す れば、細胞の過剰増殖を調節することができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべて はわかっていないが、１２−ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ− １−（Ｔ’ＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかっている。レチノイン酸は 、ＴＰＡにょるＯＤＣ活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ（−ジ 」−１１６６２〜１６７０，１９７５）に記載の方法に従ったアッセイにより、 本発明の化合物も、ＴＰＡにょるＯＤＣの誘導を阻害することがわかった。
レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴエルマおよびボウトウエル（前掲書 ）の方法に従うアッセイによると、本発明の好ましい化合物例（化合物１．２お よび３）は、下記濃度（ＩＣ！。）でＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８０％阻害した： 化合物　Ｉ　Ｃ＋＋ｏ（ｎｍｏｌ） 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明する ために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を説明す る。当業者は、本明細書中に記載の条件は、式１で示されるいずれの化合物に対 しても一般化し得る特定の態様であることを容易に認識するであろう。更に、当 業者は、本明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲がら外れることな（変更お よび／または調整し得ることを容易に認識するであろう。
本発明の化合物は通例、前記のように、式２および式３の化合物間のホルナーー エモンス反応、ヴイッティソヒ反応または同様の反応（ヴイッティッヒの変法） によって合成することができる。この反応においては、反応式１に示すように、 式２で示される適当な置換フェニルアルデヒドまたはケトンと、適当なフェニル 化合物から誘導した式３で示されるジアルキル（好ましくはジエチル）ホスボネ ートとが反応して、本発明のＺ−Ｙ−置換フェニル部分とＡ−Ｂ−１ｉ１換フ工 ニル部分との間のエデン結合を形成する。通例、ヴイッティッヒ反応を、ジメチ ルスルホキシドのような極性溶媒中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム（Ｎａ ｌ−１）またはシメンルナトリウム（ＮａＣＨｚＳＯＣＨｓ）の存在下に行う。
式２および式３の試薬のカップリングにより、式１または式５の化合物が生成す る。
式５ 式１．　Ｂ’＝Ｂ 反応式１ 式５の化合物は、Ｂｏが当分野でよく知られた反応によって容易にＢに変換し得 る基であるという点でのみ、式１の化合物と異なっている。式１の化合物も、当 分野で知られた反応によって、式１で示される更に別の化合物に変換し得る。
式３の化合物のＡ−Ｂおよび／またはＡ−Ｂ’は、有機合成化学分野でよ（知ら れた、文献に記載の方法によって形成し得る。例えば、カルボン酸は通例、塩化 水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で 酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロへキシルカルボジイ ミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコール と縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセター ルおよびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・ ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ）Ｊ 、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｖ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　 Ｃｏｍｐａｎｙ）、８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、 アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコーミー（ＭｃＯｍｉｅ）、ブレナン・ パブリジング・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、 １９７３およびプロチクティング・グループス（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇ　 ｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）編、ジョン・ワイリー・アンド・サン ズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、１９８１に記載されているような 既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを 形成することによって保護し得る。
反応式１に示すヴイッティッヒ（または同様の）カップリング反応の前にｎの値 を高めるためには（そのような化合物が市販されていない場合）、Ｂが−ＣＯＯ Ｈである式３の誘導体を、アルントーアイシュテルト反応条件下に連続的に処理 することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。ＢがＣ０ＯＨ ではない誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体化した 酸を、前記のような方法でエステル化し得る。
Ｂが酸基または他の基である式１の化合物を、前記のようなアルシト−アイシュ テルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが（ＣＨ２） ｎでｎが１〜５の化合物を得ることができる。
八が二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式１の化合物は、 例えば、式３の中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって合成し得る 。
八が不飽和炭素鎖である式３の化合物は通例、有機化学分野においてよく知られ た合成経路によって、例えばヴイッティッヒ反応などの反応によって、またはα −ハローへテロアリールアルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアル デヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができ る。Ａが三重（アセチレン）結合を有する式１の化合物は、対応する中間体（式 ３）を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよ（知られた反応、例 えば対応するフェニル−メチルケトンと強塩基（例えばリチウムジイソプロピル アミド）との反応によって得ることができる。
式１で示される酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ 金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不 活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基（例えば水酸化カリウム）と共 に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１ ５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれ のアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法において は、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで 処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過 剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエ チルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次 いで１０＠過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１ ０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時 間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒（例えばベンゼン）に 溶解し、約Ｏ℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温 で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに 変換し［ジェイ・マーチ、［アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第 ２版、マツグロー−ヒル・ブック社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリ ウムで還元する［マーチ、前掲書、１１２４頁］ことによって得られる。また、 低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これ らのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでア ルキル化することによって、対応するエーテルが得られる［マーチ、前掲書、３ ５７頁］。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキシルカルボジイミ ドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって 、エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメ ート［コレイ、イー・ジエイ（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ、Ｊ、）、シュミット、ジー（Ｓ 　ｃｈｍｉｄｔ。
Ｇ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９ ］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ、ケ イ（Ｏｌｌｕｒａ。
Ｋ、）、ズワーン、ディ（Ｓｔｅｒｎ、Ｄ、　）、テトラヘドロン（Ｔ　６ｊｒ Ｂｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４．１６５１］を用いて、対応する１級アルコ ールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で 処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、 対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
Ｂが水素である化合物は、ハロゲン力月であることが好ましい対応するハロゲン 化フェニル化合物から導かれる。
式２の中間体化合物は、反応式２に示す反応工程に従って合成する。
式６　式７　式８ 式９ 式１０ 反応式２ この反応式によると、出発物質は、／％ロゲンとＳＨまたはＯＨとを１．３（メ タ）または１．２（オルト）位に有し、所望の置換基Ｒ３〜Ｒ４を有する式６で 示されるハロゲン化フェノールまたはチオフェノールである。式６はブロモフェ ノールまたはチオフェノールを示すが、臭素の代わりに他の／％ロゲンを用いて もよ０゜市販されているか、または当分野でよく知られた反応に従って合成し得 る式６で示される出発物質の例は、３−ブロモチオフェノール、６−メチル−３ −ブロモチオフェノール、３−ブロモフェノール、６−メチル−３−ブロモフェ ノール、２−プロモチオフエノール、６−メチル−２−ブロモチオフェノール、 ２−ブロモフェノール、６−メチル−２−ブロモフェノールである。
式６の化合物を、式Ｚ−Ｌ（式７：式中、Ｚは式１のものと同意義であり、Ｌは 脱離基、例えばハロゲン、メシル、トシルなどである。）で示される化合物と、 塩基性条件下に反応させる。通例、弐６および式７の化合物間の反応は、アルキ ル化条件下に行う。この反応によって得られるエーテルまたはチオエーテル（式 ８）を、次いで、グリニヤール試薬または同様の試薬（式９）に変換する。とり わけ、式９は、式８のブロモフェニルアルキルエーテルまたはブロモフェニルア ルキルチオエーテルから誘導したグリニヤール試薬であって、このようなグリニ ヤール試薬を形成するための当分野で知られた条件下に得たものを示す。また、 式９は、ｎ−ブチルリチウムによる処理のような金属ハロゲン交換反応の条件下 に、式８のブロモフェニルアルキルエーテルまたはブロモフェニルアルキルチオ エーテルから誘導したリチウム試薬をも示す。次いで、式９のグリニヤールまた はリチウム試薬を、ジメチルホルムアミドと反応させて置換ベンズアルデヒド（ 式２、Ｒ７はＨ）を得るか、またはＲ，−Ｃｏ−源を有する試薬（例えば式１０ のアシルチオピリジン）と反応させる。他のＲ，−Ｃｏ源（Ｒｓはメチル）は、 Ｎ、０−ジメチルヒドロキンアセトアミドである。
式３の中間体化合物は、反応式３に示す反応工程に従って合成する。
式１１　式１２ 式３ 反応式３ 反応式３によると、出発物質は式１１のアルキルフェニル誘導体である。この化 合物は、置換基Ａ−Ｂ（ＡおよびＢは、式１のものと同意義）または置換基Ａ− Ｂ’　（Ｂ’は式３のものと同意義）を有する。式１１の化合物は、本発明の化 合物（式１）のエデン部分と結合する位置に、アルキル基をも有する。そのアル キル基は、Ｒ５゛が水素の場合はメチルである。式１１で示される出発物質は、 市販されているか、または当分野で既知の合成方法に従って合成し得る。出発物 質がカルボン酸基を有する場合は、それを、当分野で既知の方法（例えば、ジシ クロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下のエチルアルコールとの反応） によってエステル化し、得られたエステルまたは他の中間体（式１１）を、Ｎ− ブロモスクシンイミドおよびベンゾイルパーオキシドと反応させて、式１２のブ ロモ化合物を得る。
次いで、式１２の化合物を亜リン酸トリアルキル（好ましくは亜リン酸トリエチ ル）と反応させて、式３のホスホネートを得る。ｐ−トルイル酸誘導体である好 ましい本発明化合物（式１：Ａは（ＣＨｚ）ｎＳｎは０１カルボン酸またはエス テル基に対してエデン部分が１，４（パラ）位に存在）を合成するには、式３で 示される中間体の合成に、市販［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ月のα−ブロモ −ｐ−トルイル酸（４−カルボキシベンジルプロミド）を出発物質として使用し 得る。この化合物をエチルアルコールでエステル化して適当な中間体（式１２） を得、それを亜リン酸トリエチルと反応させて、式３で示される中間体を得る。
式１の化合物の別の合成経路は、反応式４に示す式１３のホスホニウム塩と式１ ４のアルデヒドまたはケトンとの反応である。式１の化合物の更に別の合成経路 は、反応式５に示す式１５のアルデヒドまたはケ］・ンと式１６のホスホニウム 塩との反応である。それらの式および反応式において、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ６゛、Ｚ −Ｙ。
ＡおよびＢ゛は前記と同意義である。
本発明の化合物を合成するための他の経路および方法は、本発明の開示から当業 者には自明であろう。
式１３　式１４ 式１　（Ｂ’＝Ｂ） 反応式４ 式１５　式１６ 式１　（Ｂ’＝Ｂ） 反応式５ アセトン２５１１１中の３−ブロモチオフェノール５．０ｇ（２４，６ミリモル ）および水酸化ナトリウム１．０８ｇ（２７，１ミリモル）の混合物を、アルゴ ン雰囲気中で２．５時間加熱還流した。次いで、還流混合物に、アセトン５１中 の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン３．１２ｍ１（２７，１ミリモル）の溶 液を滴下し、混合物を更に２４時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却 し、溶媒を減圧除去した。残渣を水２５ｖ！で処理し、エーテル３ｘ４Ｑｍｌで 抽出した。
エーテル抽出物ヲ合し、５％ＮａＯＨ３Ｘ　１５ｍｊ！、水２５１１ｊ！および 飽和ＮａＣ１水溶液２５ｒａｌで順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧 除去し、残留油状物を球管蒸留（１２５℃、１．５ｍ＋ａＨｇ）により精製して 、無色透明油状物として標記化合物を得た。
Ｐ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃｄ３）　：δ１．６２（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ） 、３．５４（２Ｈ１ｄ、　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｔＳＪ＝ ７．８Ｈｚ）、７．１２（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝７．１．７．１Ｈｚ）、７．２３（ ＩＨｌｄｄｄ、　Ｊ　＝０．７．１．７．７．１Ｈｚ）、７．２９（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝０．７．１．７．７．Ｈ（ｚ）、７．４４（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝０．７、１ ．７Ｈｚ）。
を滴下し、溶液を氷水洛中で０℃まで昇温させ、更に１時間攪拌した。溶液を水 １５ｍｊ！で処理し、エーテル３ｘ７５■ｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣｊ！水溶液７５ｍ１で洗０、Ｍｇ５Ｏａで乾 燥した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（３１０ｍ、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、無色透明油状物として標８己 化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｚｓ）　：δ１．６３（３Ｈ１Ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、３ ．６０（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ）、５．３０（ＩＨＳｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７ ．４３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝７．６．７．６Ｈｚ）、７．５６（ＩＨ，ｄｄ 、　Ｊ　＝２．０．３．３Ｈｚ）、７．６５（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝１．５．７．６ Ｈｚ）、７．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．９７（ＩＨｌＳ）。
一ル５ｇ（４４，５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１２．５ｔｈｌ　（ ９０ミＩノモル）、ジメチルアミノピリジンおよびジクロロメタン１３−ゝら成 る溶液を滴下した。５分後、塩化アセチル４．１６ｍｉ！（５８，５ミ＋Ｊモル ）を滴下し、溶ｉ夜を０″Ｃで３０分間、次いで室温で３時間攪拌しｔこ。溶液 を１０％Ｈ（Ｊ水溶液１０−で処理し、相を分離した。
有機相を、水１００ｄ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００−１Ｉｌｌ和ＮａＣ１水 溶液１００ｍ／で洗い、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物 を蒸留（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ　ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（ｂｌ）＝　 ９０℃、２ｍｍＨｇ）ｌこより精製して、黄色透明油状物として標記化合物を得 た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＡ１３）：δ２．５０（３Ｈ，ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝４．９．７゜４Ｈｚ）、７．６２（ＩＨＳｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５ （ｉＨ，ｄｄ１Ｊ＝５．９．７゜８Ｈｚ）、８．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２． ０．４．９Ｈｚ）。
３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノン（化合物１３） ＴＨＦ２５ｍ／中の３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ブロモベン ゼン（化合物１．２）１．５ｇ（５，８３ミリモル）の−７８℃の溶液に、アル ゴン雰囲気中で、ヘキサン中の２．５＠ｎ−ブチルリチウム溶液２．５６ｍ１（ ５，８３ミリモル）を滴下した。１５分後、Ｎ、０−ジメチルヒドロキシアセト アミド０．５７ｇ（５゜５２ミリモル）を滴下し、溶液を氷水洛中で０℃まで昇 温させ、更に１時間攪拌した。溶液を希ＨＣｌ１５＋ｌｌｌで処理し、エーテル ３Ｘ７５ｍｌで抽出した。
エーテル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液７５−１で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥 した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、ヘ キサン：酢酸エチル＝９５＋５）により精製して、淡黄色透明油状物として標記 化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ４）：δ１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、２．５ ９（３Ｈ。
Ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）、５．３０（ＩＨｌｔ、　Ｊ＝７ ．７Ｈｚ）、７゜３６（ＩＨ，ｄｄ１Ｊ＝１．７．７．７Ｈｚ）、７．５０（Ｉ Ｈ，ｄＳＪ　＝７．７Ｈｚ）、７゜７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８ ９（ＩＨ，ｓ）。
４−カルボエトキシベンジルプロミド（化合物１４）塩化メチル〉・１００ｍ１ 中の１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（アルドリッチ）１６．０９ｇ（ ７８ミリモル）の溶液に、塩化メチレン１００１７中の４−カルボキシベンジル プロミド１５．４ｇ（７１ミリモル）の懸濁液、次いで無水エタノール４、９ｇ （１０６，５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０．８１ｇ（７，１ ミリモル）を撹拌しながら加えた。反応混合物に更に５０１１１の塩化メチレン を加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、生成した白色沈殿を濾去 した。
濾液を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物（静置すると 結晶化した）として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ　ＣＡＢ）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３８ （２ＨＳｑ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、７．４５（２ＨＳｄ、Ｊ＝７．７Ｈ ｚ）、８．０３（２Ｈ１ｄＳＪ＝７．７Ｈｚ）。
ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）ホスホネート（化合物１５）アルゴン 導入管とドライアイスで冷却したトラップとを取り付けたフラスコに、４−カル ボエトキシベンジルプロミド（化合物１４）　１１．８ｇ（４８ミリモル）およ び新たに蒸留した亜リン酸トリエチル１２．０ｇ（７２ミリモル）の混合物を入 れた。
アルゴン気流を反応混合物に撹拌しながら連続的に通し、混合物をエチルプロミ ドの生成が止むまで１２０〜℃で３時間加熱した。残渣を減圧蒸留により精製し て、無色油状物（ｂｐ＝１７０°１０．３５ｍｍ）として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　：δ１．２３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．Ｈ（ｚ）、１．３ ９（３Ｈ，ｔ。
Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ１ｄＳＪ＝２２．１Ｈｚ）、４．０２ （４Ｈ，ｍ）、４．３７　（２Ｈｌｑ、　Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ ，ｄ、Ｊ＝７．９ｌ−１ｚ）、８．００（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ）。
エチル４−（Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニ ル）エチニル）ベンゾエート（化合物１） 鉱油中の６０％ＮａＨ４００ｍｇを、ヘキサン３×５■ｌで洗った。残留するヘ キサンを減圧除去し、乾燥アルゴンで減圧を解除した。ジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）Ｌｏｗ／を加え、得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱して、ジメシ ルナトリウムの１Ｍ溶液を形成した。ジメシルナトリウム２．００！ｌｌを、ジ エチル（４−カルボエトキシベンジル）ホスホネート（化合物１５）０．６６１ ｇ（２，２０ミリモル）に加え、得られた錆色溶液を、アルゴン雰囲気中、室温 で３０分間攪拌した。この溶液を３−（３−メチル−２−チオブテニル）ベンズ アルデヒド（化合物１１）０．２０６ｇ（１，０ミリモル）およびＤＭＳＯ（３ ，５＋ｌｌ）に加え、得られた溶液を更に１．０時間攪拌した。混合物を水ＩＱ ｗｌで処理し、酢酸エチル３×２５醜ｌで抽出した。
酢酸エチル抽出物を合し、飽和ＮａＣ１水溶液２５１で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥 した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ　ｊ Ｏ＊、ヘキサン；酢酸エチル＝９５：５）により精製して、薄黄色固体として標 記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＡ１３）＋６１．４０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．２Ｈｚ）、１． ６１（３Ｈ，ｓ）、１、７３（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝’ｌ、７ Ｈｚ）、４．３８（２ＨＳｑＳＪ＝７．２Ｈｚ）、５．３３（ＩＨｌｔ、　Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）、７．０９（１１−ＩＳｄ、　Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．１６（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．３０（３Ｈ１■）、７．４９（ＩＨ。
Ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ）。
鉱油中の６０％ＮａＨ４００ｍｇを、ヘキサン３ｘ５ｓｉｊ！で洗った。残留す るヘキサンを減圧除去し、乾燥アルゴンで減圧を解除した。ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）１０ミリを加え、得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱して、ジ メシルナトリウムの１Ｍ溶液を形成した。ジメシルナトリウム２．００ｉ＋７を 、ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）ホスホネート（化合物１５）０．６ ６ｇ（２，２ミリモル）に加え、得られた錆色溶液を、アルゴン雰囲気中、室温 で３０分間攪拌した。この溶液を３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル ）アセトフェノン（化合物１３）０．２２ｇ（１，００ミリモル）およびＤＭＳ Ｏ（３，５＠ｎ）に加え、得られた溶液を更に２．０時間攪拌した。溶液をＮａ ０ＥｔおよびＥｔＯＨの２．０Ｍ溶液０．６０ｃａｌで処理し、室温で更に２時 間撹拌した。混合物を１％ＮａＣ１水溶液１０■ｌに注ぎ、酢酸エチル３Ｘ５Ｑ ｍｌで抽出した。
酢酸エチル抽出物を合し、飽和Ｎａ（Ｊ’水溶液２５ｍ１で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で 乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ ｉｎ、、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）および再結晶（ＥｔＯＨ）により精 製して、薄黄色結晶固体として標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）：δ１．．４１．（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．１Ｈｚ）、１ ．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ１Ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．５７ （２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．７Ｈｚ）、４゜３９（２Ｈ，ｑ％Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ５．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．８２（ＩＩ（、Ｓ）、７．２７− ７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８　（ Ｉ　ＨｌＳ）、８．０５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ）。
４−（Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）エ チニル）安息香酸（化合物２） エタノール１０■ｌ中のエチル４−（Ｅ　−２−（３−（３−メチル−２−チオ ブテン−１−イル）フェニル）エチニル）ベンゾエート（化合物１）２２５１ｇ の溶液に、アルゴン雰囲気中で、２Ｎ水酸化カリウム水溶液２ｍｌを滴下した。
溶液を室温で１８時間攪拌し、氷水洛中で冷却し、３Ｎ＃１酸で酸性化した。生 成した沈澱をエーテルで抽出し、相を分離し、エーテル相を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をエタノ ールから再結晶して、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）　：　δ１．６２（３夏］、　Ｓ）、　１．７４（３Ｈ Ｓ　ｓ）、　３．５９（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　＝７．７Ｈｚ）、５．３３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．５１ （ＩＨＳｓ）、７．６０（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄＳＪ　＝８．２Ｈｚ）。
４−（Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プ ロペン−１−イル）安息香酸（化合物４）エタノール３ｍ１！中のエチル４−（ Ｅ−２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン −１−イル）ベンゾエート（化合物３）１０５１ｇの溶液に、アルゴン雰囲気中 で、２Ｎ水酸化カリウム水溶液１ｍ７！を滴下した。溶液を室温で１８時間攪拌 し、氷水洛中で冷却し、３Ｎ塩酸で酸性化した。生成した沈澱をエーテルで抽出 し、相を分離し、エーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ ＜で乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をトルエン／ヘキサンから再結晶して 、標記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）：δ１．６１（３ＨＳｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、２． ３０（３１−Ｉ、Ｓ）、３．５９（２Ｈ１ｄ、　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ）、５． ３２（ＩＨ，ｔＳＪ　＝７．７Ｈｚ）、６゜８４（ＩＨ，Ｓ）、７．２５−７． ３５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．３Ｈｚ）、７．４９（Ｉ Ｈ，ｓ）、８．１３　（２ＨＳｄＳＪ　＝８゜３Ｈｚ）。
同様の方法で、下記中間体のヴイッティッヒ反応（カップリング）により、例え ば下記の本発明化合物をも合成し得る：３−（３−メチル−２−チオブテン−１ −イル）ベンズアルデヒドおよびジエチル（３−カルボエトキシベンジル）ホス ホネートから、ＥおよびＺエチル３−（２−（３−（３−メチル−２−チオブテ ン−１−イル）フェニル−エチニルベンゾエート； ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）ベンズアルデヒドおよびジエチ ル（２−カルボエトキシベンジル）ホスホネートから、ＥおよびＺエチル２−（ ２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル−エチニルベン ゾエート； ３−（３−メチル−２−チオブテニル）−２−メチルベンズアルデヒドおよびジ エチル（４−カルボエトキシベンジル）ホスホネートから、ＥおよびＺエチル４ −（２−（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチル）フェ ニル）エチニル）ベンゾエート： ３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）アセトフェノンおよびジエチル （３−カルボエトキシベンジル）ホスホネートから、ＥおよびＺエチル３−（２ −（３−（３−メチル−２−チオブテン−１−イル）フェニル）プロペン−１− イル）ベンゾエート：および ３−（３−メチル−２−チオブテニル）−２−メチル）アセトフェノンおよびジ エチル（３−カルボエトキンベンジル）ホスホネートから、３−（２−（３−（ ３−メチル−２−チオブテン−１−イル）−２−メチル）フェニル）プロペン− １−イル）ベンゾエート。
国際調査報告 ＡＦＪ　）−Ｉ　Ｍ　ＦＪ　Ｇ　ＭＮＮＥ：　Ｘ　ＡｈＪ　ｈＪＩＥ　Ｘ　Ｅ： フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６５／２４ ６９／７３４　Ｚ　９２７９−４Ｈ ２３５／３２　７１０６−４Ｈ ３２３／６２　７４１９−４Ｈ ／／Ａ６１Ｋ　３１１０８５　ＡＢＥ　９４５４−４ＣＢＸ ３１１０９５　ＡＤＮ　９４５４−４Ｃ３１／１１　ＡＢＡ　９４５４−４Ｃ ３１／１２　ＡＤＶ　９４５４−４Ｃ ３１／１６５　ＡＤＡ　９４５４−４Ｃ３１／１９　ＡＤＵ　９４５４−４Ｃ ３１／２３５　ＡＤＳ　９４５４−４ＣＩ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。
ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。
ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、 ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アル キル、ハロゲンまたは炭素数１〜６の低級アルコキシであり；Ｒ５およびＲ６′ はそれぞれ水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはハロゲンであり； Ｙは酸素またはイオウであり； Ｚは炭素数２〜１０のｎ−アルキル、炭素数３〜１０のシクロもしくは分枝鎖ア ルキル、炭素数２〜１０の直鎖アルケニル、または炭素数３〜１０のシクロもし くは分枝鎖アルケニルであり、置換基Ｚ−Ｙは、フェニル環上でエテン部分に対 して１．２（オルト）または１，３（メタ）位に存在し；Ａは（ＣＨ２）ｎ（ｎ は０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキ ル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結 合数１または２のアルキニルであり；ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得る その塩、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、 ＣＲ７（ＯＲ１２）２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏ（Ｒ７は炭素数１〜５のアルキ ル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル 、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであ り、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜 １０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は 炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１ ２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルである）である 。］で示される化合物。
  2. ２．Ｒ１〜Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１〜Ｒ４のうちの１個が低級アルキルで、それ以外が水素である請求項１ 記載の化合物。
  4. ４．低級アルキル基がフェニル環の２位に存在する請求項３記載の化合物。
  5. ５．Ｚが分枝鎖アルケニル基である請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｚ−Ｙ−がフェニル基の３位に存在する請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ｚ−Ｙ−がフェニル基の２位に存在する請求項１記載の化合物。
  8. ８．ＢがＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８またはＣＯＮ Ｒ９Ｒ１０である請求項１記載の化合物。
  9. ９．Ａが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０〜３である請求項８記載の化合物。
  10. １０．ＹがＳである請求項１記載の化合物。
  11. １１．ＹがＯである請求項１記載の化合物。
  12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は水素または低級アルキルであり：Ｒ５およびＲ６′はそれぞれ水 素または低級アルキルであり；Ｚは炭素数１〜１０のｎ−アルキル、炭素数３〜 １０のシクロもしくは分枝鎖アルキル、炭素数２〜１０の直鎖アルケニル、また は炭素数３〜１０のシクロもしくは分枝鎖アルケニルであり、置換基Ｚ−Ｓは、 フェニル環上でエテン部分に対して１，２（オルト）または１，３（メタ）位に 存在し；ｎは０〜５の整数であり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ （ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、または ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ（Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアル ケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアル キル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ れ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニ ルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フ ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１ ３は炭素数２〜５の２価アルキルである）である。〕で示される化合物。
  13. １３．ｎが０である請求項１２記載の化合物。
  14. １４．Ｒ４がフェニル環の２′（オルド）位に存在する請求項１２記載の化合物 。
  15. １５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は水素または低級アルキルであり；Ｒ５は水素または低級アルキル であり；Ｒ８は水素または低級アルキルであり：３−メチル−２−チオブテン− １−イル基は、フェニル環の２または３位に存在する。］ で示される化合物。
  16. １６．Ｒ４が水素である請求項１５記載の化合物。
  17. １７．フェニル環が１，３−置換されている請求項１６記載の化合物。
  18. １８．Ｒ５が水素である請求項１７記載の化合物。
  19. １９．Ｒ８がエチルである請求項１８記載の化合物。
  20. ２０．Ｒ８が水素である請求項１８記載の化合物。
  21. ２１．Ｒ５がＣＨ３である請求項１６記載の化合物。
  22. ２２．Ｒ８がエチルである請求項２１記載の化合物。
  23. ２３．Ｒ８が水素である請求項２１記載の化合物。
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