JPS63101360A - エチニルフェニル含有レチン酸誘導体 - Google Patents

エチニルフェニル含有レチン酸誘導体

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JPS63101360A
JPS63101360A JP62238600A JP23860087A JPS63101360A JP S63101360 A JPS63101360 A JP S63101360A JP 62238600 A JP62238600 A JP 62238600A JP 23860087 A JP23860087 A JP 23860087A JP S63101360 A JPS63101360 A JP S63101360A
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acid
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、レチン
酸の酸含有基の内の３個のオレフィン単位がエヂニルフ
ェニル基で置換されている化合物に関する。レチン酸構
造にこのような修飾を行っても、レチノイド酸様活性が
保持されることがわかった。
［従来技術］ 日本国特許５６−１２３９０３号に記載の線虫駆除化合
物は、２−（２−（（（１、１−ジメチル）−ジメチル
シリル）オキシ）エチル−α−（４−（２゜６．６−１
−リンチルーＩ−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブ
テン−１−イニル）−１−シクロペンテン−１−メタノ
ールの構造を有し、これは、本発明化合物の１−（２°
、６’、６”　トリメチル−シクロヘキサ−ｔ″−エニ
ル）−ブタ−１−エン−３−イン部分を有する。しかし
、該特許に記載の化合物と本発明化合物とは、前記フラ
グメントが同じであるに過ぎない。前記化合物は、本発
明において本質的ではない。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、ｎは０〜５、 Ａは、水素、低級アルキル、または−〇〇〇〇またはそ
のエステルもしくはアミド、−ＣＩ−１，０Ｈまたはエ
ーテルもしくはエステル誘導体、または−ＣＨＯもしく
はアセタール誘導体を表す。］で示される化合物または
薬学的に許容し得るその塩に関する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（１）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、並びに
眼乾燥症候群（ｄｒｙｅｙｅ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の
治療にも有用である。
本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る佐剤と共
に含んで成る薬剤組成物にも関する。
他の態様においては、本発明は、Ａが酸またはエステル
基である化合物（１）の合成方法であって、Ｐ　ｄ（Ｐ
　Ｑ　３）４　［式中、Ｑはフェニルを表す。］または
同様の複合体の存在下に、式： ［式中、ｎは０〜５、 Ａは、水素、低級アルキル、−ＣＯＯＲ（Ｒはエステル
形成基）、−ＣＨ２ＯＨのエーテルもしくはエステルま
たは一〇　〇　〇のアセタール誘導体、Ｘは、ｎ＝０の
場合はＢｒまたは■、好ましくはＩ、ｎ＝１〜５の場合
は■を表す。］ で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させ；または 式： ［式中、ｎは０〜４、Ａは、−ＣＯＯＨを表す。］で示
される化合物を同族体化し；または式（１）で示される
酸を塩に変換し；または式（Ｉ）で示される酸をエステ
ルに変換し；または式（１）で示される酸をアミドに変
換し二または式（１）で示される酸をアルコールまたは
アルデヒドに還元し：または 式（Ｉ）で示されるアルコールをエーテルまたは工・　
ステルに変換し：または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（Ｉ）で示されるアルデヒドをアセクールに変換する
ことを含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。有機および無機のエステルが含まれる。Ａが一〇〇〇
Ｈの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチ
オアルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ａ
が一〇　Ｈ、ＯＨである化合物からエステルが誘導され
る場合は、エステルとは、エステル生成可能な有機酸、
例えばリンおよび硫黄を含有する酸を用いて誘導される
化合物、または−〇Ｈ，０ＣＯＲ（Ｒは置換または非置
換脂肪族、芳香族、複素環または脂環式基である）で示
される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数１０またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
１０の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘
導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低
級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意
味する６フエニルまたは低級アルキルフェニルエステル
も好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜ｌ、　　Ｏの環状もしくは飽和指環式
基から誘導されるモノ−およびジー置換アミドである。
特に好ましいアミドは、置換および非置換低級アルキル
アミンから構成される装置換および非置換フェニルまた
は低級アルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−お
よびジー置換アミドも好ましい。非置換アミドも好まし
い。
アセタールは、式：　　−ＣＫ ［式中、Ｋは、（−ｏ　ｒ’ｔ）ｔを表す（Ｒは低級ア
ルキルを表す。）か、または−ＯＲ，０−（Ｒ，は炭素
原子数２〜５の直鎖または分枝状の低級アルキレンを表
す）を表す。］ 一７Ｓモ六刺スＪｉｃル宕十ス 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または塩
基から誘導し得る。塩は、−価または多価イオンから生
成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム
、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンで
ある。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えば
モノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノ
ールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンな
どの分子から塩を生成することもできる。
本発明の好ましい化合物は、ベンゼン環上において、置
換基がエチニル鎖に対してパラ位に存在し、ｎが０１１
または２であり、Ａが−Ｃ００１−１、そのアルカリ金
属塩もしくは有機アミン塩、またよびその低級アルキル
エステルである式（【）で示される化合物である。次の
化合物が最も好ましい：エチル４−［４°−（２”、６
”、６”−トリメチルンクロヘキサービーエニル）−ブ
タ−３′−エン−１′−イニルコペンゾエート；　およ
び４−［４°−（２”、６”、６”−トリメチルシクロ
ヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−１゛−イニ
ルコ安息香酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癖の
治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。通常
の網形、例えば溶液、＠濁液、ゲル、軟膏などを使用し
得る。このような局所投与用の製剤は、薬剤の分野にお
ける文献、例えば、レミントンズ・ファーマシューティ
カル・サイエンス（Ｒｅ＋＋＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）、第１７
版、マッシ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　　Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏ印ｐａｎｙ）に記載されている。
これらの化合物を局所投与するには、粉末またはスプレ
ー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与する
こともできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当な７０ツブ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
＠濁液に製造する。
平削の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。
治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他
の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の
緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投
与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。
有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であり
、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患者
の感受性によって異なる。従って、一定の濃度が必ずし
も有用ではなく、場合に応じて変化させることが必要で
ある。そのような濃度は、簡単な試験によって決定する
ことができろ。
しかし、例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療におい
ては、０．０１＝１．０ｍｇ／ｍｆ２の濃度が、局所投
与に有効な濃度であると考えられる。全身的に投与する
場合は、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が有効で
あると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。
ヴエルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂ　ｏ
ｕｔｗｅｌ　ｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ
　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２１９６
〜２２０１コによって最初に行なわれた。該文献には、
ポリアミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラ
ーゼ（○ＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、
ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることが
わかっている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細
胞の過剰増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−０−テトラデカノイルポルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（１６６２〜１６７
０．１９７５年）に記載の方法に従ったアッセイにより
、本発明の化合物ら、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することがわかった。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によっ（１）が
得られることかわかっている一連の工程を記載する。本
明細書に記載の条件はすべての化合物（１）に応用でき
るものであることを当業者は容易に認識するであろう。
化合物（１）は次のように合成した： アセタール 反応式中、式２において、ｎが０の場合、ＸはＢｒまた
は■、好ましくは■であり、ｎｈ＜１〜５の場合は■で
ある。反応式中、基Ｒは低級アルキル基である。
式２の化合物は、対応する酸から合成する。これらの酸
（式りは、当業者既知の酸であるか、または文献に記載
の方法によって合成し得る。エステル化は、塩化チオニ
ルの存在下に、適当なアルコールの溶液中で酸を還流す
ることによって行う。
２〜５時間還流すると、所望のエステルが得られる。こ
のエステルを回収し、既知の方法で精製する。
ｎが１〜５の化合物ＩＡを得るには、Ｒが水素である化
合物１を、アルントーアイシュテルト反応条件下に連続
的に処理することによって、同族体化する。この場合、
Ｘは！である。これらの酸を、次いで、前記方法によっ
てエステル２に変換する。
化合物３は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄ−ｒｉ
ｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）から、
ベータ・イオノン（Ｂｅｔａ　−１ｏｎｏｎｅ）の商品
名で市販されている。
アセチレン基は、不活性ガス雰囲気中で、低温において
、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基によ
って導入される。反応は、エーテル型の溶媒、例えばジ
アルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン、ビラン）などの中で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよう
にして生成するニジイソプロピルアミンを、テトラヒド
ロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不活
性ガス雰囲気中で−７０〜−５０℃に冷却する。次いで
、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物、
例えばれ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間混
合してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を得る
。
ケトン３（少なくとも１０モル％過剰）を反応溶媒に溶
解し、ＬＤＡ混合物の温度に冷却し、ＬＤＡ溶液に加え
る。短時間混合後、溶液を、約２０モル％過剰のジアル
キルクロロホスフエート、好ましくはジエチルクロロホ
スフェートで処理する。
次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次いで、この溶
液を、別のリチウムジイソプロピルアミド溶液（約２当
量）（不活性ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低
温、例えば−７８°Ｃで乾燥溶媒を用いて調製したもの
）に加える。その後、反応混合物を、再び室温まで暖め
、長時間、好ましくは１０〜２０時間、最も好ましくは
約１５時間撹拌する。次いで、溶液を酸性化し、生成物
４を従来の方法で回収する。
化合物５は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル型
の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エー
テル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラヒ
ドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例え
ばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物４の溶液を最
初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム
（約１０モル％過剰）を加える。この反応は、−１０〜
＋１０℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混
合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶解
した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この
混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し、
次いで温度を１０〜４０分かけて室温に上昇させる。
化合物６を合成するには、まずアルキルハロベンゾエー
トを乾燥反応溶媒に溶解する。このエステルは、化合物
４の出発ｍにほぼ相当するモル量で使用する。この溶液
を、反応溶媒中のテトラキス−トリフェニルホスフィン
パラジウム（反応物質に対して約５〜ｌＯモル％）の懸
濁液に、約−１０〜＋１０℃の温度で導入する。この混
合物を、約１５分間撹拌する。この混合物に、化合物５
の溶液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室温で
、約【５〜２５時間撹拌する。次いで、酸によって反応
を停止し、生成物を分離し、従来の方法で精製して化合
物６を得る。
化合物１を化合物ＩＡに変換するために用いたアルシト
−アイシュテルト法を用いて、ｎがＯの化合物６を同族
体化することによっても、ｎが１〜５の化合物を調製す
ることができる。
式７で示される酸、薬学的に許容し得る塩およびアミド
は、エステル６から容易に得られる。アルカリ金属塩基
を用いた塩基性ケン化によって、酸が得られる。例えば
、エステル６を、好ましくは不活性ガス雰囲気中に、室
温において、約３倍モル過剰の塩基（例えば水酸化カリ
ウム）を用いて、極性溶媒（例えばアルカノール）に溶
解し得る。溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性
化し、加水分解物を従来の方法によって回収する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、最初に酸クロリドを合成し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する
。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（
約１０モル％過剰）エタノール溶液で処理し、室温で約
０．５時間反応させる。溶媒を除去し、残渣をエーテル
のような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで
処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルクロリドで
処理する。これらは、すべて約−１０〜十ｌＯ℃の低温
で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは
２時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活
性有機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し
、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温
で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する
。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルで酸クロリド
に変換し［ジェイ・マーチ（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ）、［
アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
Ｊ、第２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧ　ｒ
ａｗ　−Ｈ１ｌｌＢ　ｏｏｋ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）］、
次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する
［マーチ、上掲書、１１２４頁コことによって得られる
。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に
適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによっ
て対応するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５
７頁コ。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメートを用いて、対応する１級ア
ルコールから調製することができる［コレイ、イー・ジ
ェイ（Ｃｏｒｅｙ、　　Ｅ、　Ｊ、　）、シュミット、
ジー（Ｓｃｈｍｉｄｔ、　　Ｇ、　）、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、３９９．１９
７９年コ。
アセタールは、マーチ、上掲書、８１０頁に記載の方法
により、対応するアルデヒドから得られる。
Ａが水素または低級アルキルである化合物は、対応する
ヨードフェニル化合物から得られる。ヨードフェニル化
合物を、反応式（詳しくは実施例３）に記載のようにエ
チニル塩化亜鉛と反応させる。Ａが水素または低級アル
キルであるヨードフェニル化合物は、市販されているか
、または文献に記載の方法により調製し得る。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を制限するものではない。
［実施例コ 叉胤匹上 エチル４−ヨードベンゾエート 無水エタノール１００ｍ１２中の４−ヨード安息香酸（
アルファ・プロダクツ・チオコール／ペントロン中ディ
ヴイジョン（Ａｌｆａ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　　Ｔｈ１
ｏｋｏｌ／Ｖｅｎｔｒｏｎ　　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ））１
０ｇ（４０，３２ｍｍｏ１２）の懸濁液に、塩化チオニ
ル２ｘＱを加えた。次いで、この混合物を、３時間加熱
還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル１００１
１１２に溶解した。エーテル溶液を、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓおよび飽和ＮａＣ６溶液で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４
で乾燥した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を球形の
装置（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒａｐｐａｒａｔｕｓ）（１０
０℃；　０．５５ｍｍＨｇ）で蒸留し、無色油状物とし
て標題化合物９ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ１
．４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７Ｈｚ）、４．４（２Ｈ，ｑ
−Ｊ〜７Ｈｚ）、７．８（４ＨＳｓ）。
４−ヨード安息香酸を２−ヨード安息香酸および３−ヨ
ード安息香酸に代え、同様の方法で以下のエステルを得
た： エチル３−ヨードベンゾエート ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１２ｓ）δ１゜４（３Ｈ１ｔ１　Ｊ〜
７Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｑ、Ｊ〜７Ｈｚ）、７．１
２（１Ｈ％ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．９５（２ＨＳｍ）、
８．３７（ＩＨ，ｓ） エチル２−ヨードベンゾエート ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ〜８Ｈ
ｚ）、４．３５（２Ｈ，Ｑ、Ｊ　〜８Ｈｚ）、７．２５
（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ） この方法により、本発明の化合物の合成に必要ないずれ
のエステルをも調製することができる。
実施例２ 乾燥テトラヒビ０フラン２００ｍｒｌ中のジイソプロピ
ルアミン１２．１７ｇ（１２０，２７ａ＋５ｏ１２）の
溶液を、アルゴン雰囲気中、−７８℃に冷却し、ヘキサ
ン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム７５ｘ＆（１２０ｍ
ｍｏｅ）をシリンジから滴加した。この混合物′を一７
８℃で１時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン２
０１ｔ１２中のβ−イオノン（アルドリッチ・ケミカル
社）２１．９９ｇ（１１４，３５ｓｍｏ１２）の冷（−
７８℃）溶液をカニユーレから加えた。混合物を一７８
℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェ−）　２１
．７３ｇ（１２５，９３ｍｍｏＱ）を滴加し、２時間に
わたって室温まで温度を上昇させた。
次いで、アルゴン雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン１
５０ｍ１２中のジイソプロピルアミン２６．５７ｇ（２
６２，５７ｍｍｏ（りの溶液とヘキサン中の１゜６Ｍｎ
−ブチルリチウム１６４ｘｅ（２６２，４ｍｍｏ１２）
とを−７８℃で０，５時間撹拌することによって調製し
たＬＤＡの溶液に、前記混合物をカニユーレによって移
した。混合物の温度を室温まで上昇させ、１５時間撹拌
し、３Ｎ−ＨＣ＆２５０酎で酸性とし、ペンタンで抽出
した。有機抽出物をＩＮ−ＨＣ＆、水、飽和Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯａおよび飽和ＮａＣｌ２で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
で乾燥した。生成物を濃縮し、球形の装置（５０℃；　
０．１ｍｍＨｇ）で蒸留して、無色油状物として標題化
合物を得た６ＨＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）δ１．０（２ＣＨ
，、Ｓ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（ＣＨ３、
Ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８５（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　Ｊ　〜３Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　〜１
６Ｈｚ、　Ｊ　〜３Ｈｚ）、６．６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
　〜１６Ｈｚ） 実施例３ エチル４−［４’−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−１”−エニル）−フタ−３″−エン−１°
−イニル］ベンゾエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン５ｍＱ中の、実施例２において合成したア
セチレン性化合物（式４）９７０　ｍｇ（５、５６５６
ｍｎｙｏ＆）の０℃の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍｎ
−ブチルリチウム３．６ｘＱ（５，７６ｍｍｏ＆）を加
えた。この混合物を０℃で１９２５時間撹拌した。次い
で、混合物に、乾燥テトラヒドロフランＪｙＱ中の溶融
塩化亜鉛７９０ｍｇ（５，７９６８ｍｍｏ＆）の溶液を
カニユーレで加え、０℃で２時間、次いで室温で２０分
間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン４ＩｌＱ中のエチ
ル４−ヨードベンゾエート１．５３ｇ（５，５４２ｍ１
ｏ＆）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン４酎中のテト
ラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム４５０ｍｇ
（０，３８９４ｍｍｏ＆）の０℃の懸濁液にカニユーレ
で移した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、
混合物に、アルキニル塩化亜鉛化合物の溶液をカニユー
レで加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。
２　Ｎ−ＨＣｌ２３０ｎ（ｌを混合物に加えて反応を停
止し、ヘキサン１ｏｏｖ（！とエーテル１００ｍ（の混
合物で抽出した。合した有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ
３およびＮａＣｆ２溶液で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾
燥し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物を、中圧
液体クロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ
）　５００　；　　２　ｘシリカ・プレバック（２Ｘｓ
ｉｌｉｃａ　　ｐｒｅｐａｋ）；ヘキサン中ＣＨ７ＣＩ
２！２０％）により精製して、薄黄色油状物として標題
化合物を得た。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２ｓ）δ１，０
５（２０Ｈ，、Ｓ）、１．３５（３ＨＳｔＳＪ　〜７Ｈ
ｚ）、１．５（２Ｈ。
ｍ）、１．７５（ＣＨ３、Ｓ）、２．０（２Ｈ，Ｍ）、
４゜５５（２ＨＳｑ、Ｊ　〜７Ｈｚ）、５．６５（［４
、ｄ１Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．７０（Ｉ　ＨＳｄ、　
Ｊ−１６゜５Ｈｚ）、７．４（２Ｈ，ｄ１Ｊ〜８Ｈｚ）
、７．９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　〜８　Ｈｚ） エチル４−ヨードベンゾエートの代わりに、実施例１に
おいて調製したエチル２−ヨードベンゾエートおよびエ
チル３−ヨードベンゾエートを用いて、同様の方法でオ
ルトおよびメタ化合物を合成した。そのＮＭＲデータを
以下に示す：エチル３−［４°−（２”、６”、６“−
トリメチルシクロヘキサ−ｔ”−エニル）−フタ−３°
−エン−１″−イニルコペンゾエート ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱｓ＞δ１．０５（２ＣＨ３、Ｓ）、
１゜３７（３Ｈ１ｔ、Ｊ〜７Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ，
ｍ）、１．７５（ＣＨ３、Ｓ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、
４．３３（２■４、Ｑ、　Ｊ〜７Ｉ−１ｚ）、５．６５
（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ〜１６Ｈｚ）、６．６６（ｌ　Ｈ，ｄ
、Ｊ〜１６Ｈｚ）、７．３２（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　〜８
Ｈｚ）、７．５５（ＩＨ１ｄｔＳＪ〜８．１．６Ｈｚ）
、７．９（ＩＨ，ｄｉ、Ｊ　〜８．１．６Ｈｚ）、８．
０７（１）（、ｔＳＪ　〜１．６Ｈｚ）エチル２−［４
’−（２”、６”、６”−トリメチルシクロヘキサービ
ーエニル）−ブタ−３゛−エン−１°−イニル］ベンゾ
エート Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ２３）δ１．０５（２ＣＨ，、
Ｓ）、ｌ。
４　２（３８％　ｔ、　　　Ｊ　　〜　７Ｈｚ）、　　
１．４　７（Ｉ　　Ｈ％　ｍ）、１．６０（１１−Ｌ　
ｍ）、１．７８（ＣＨ，、Ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）
、４．４（２Ｈ，ｑ、Ｊ　〜７Ｈｚ）、５，７６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）、６．７３（Ｉ　Ｈ，ｄ。
Ｊ−１６Ｈｚ）、７．３２（ｌ　Ｈ，ｔｄ、　　Ｊ　〜
７、ｌ。
５）ｆｚ）、７．４４（Ｉ　ＨＳｔｄ％Ｊ　〜７．１．
５Ｈｚ）、７．５６（Ｉ　Ｈｌｄｄ、　　Ｊ　〜７．１
．５Ｈｚ）、７，９４（Ｉ　Ｉ（、ｄｄ、　　Ｊ　〜７
．１．５Ｈｚ）同様の方法で、以下の化合物を合成した
：エチル４−［４’−（２″、６“、６″−トリメチル
シクロヘキサービーエニル）−ブタ−３′−エン−１゛
−イニル］フェニルアセテート エチル３−［４°−（２″、６″、６”−）リンチルシ
クロヘキサ−１”−エニル）−フタ−３°−エン−１°
−イニル］フェニルアセテート エチル２−［４°−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−１”−エニル）−フタ−３″−エン−１′
−イニルコフェニルアセテート エチル３−（４−［４″−（２”、６”、６’−）リン
Ｒ−＋＋ノ・′ノ々−Δ土朴−１”−イー１已−イｈ　
リゝエン−１°−イニル〕フェニル）プロピオネートエ
チル３−（３−［４’−（２”、６”、６”−トリメチ
ルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３゛−エン−１
°−イニル］フェニル）プロピオネートエチル３−（２
−［４’−（２”、６”、６°−トリメチルシクロヘキ
サ−１”−イニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル
］フェニル）プロピオネートエチル４−（４−［４’−
（２“、６”、６”−トリメチルシクロヘキサ−ビーイ
ニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル］フェニル）
ブタノエートエチル４−（３−［４°−（２”、６”、
６”−トリメチルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−
３°−エン−１゛−イニルコフェニル）ブタノエートエ
チル４−（２−［４°−（２°、６”、６”−トリメチ
ルシクロヘキサ−！”−イニル）−ブタ−３′−エン−
１°−イニル］フェニル）ブタノエートエチル５〜（４
−［４’−（２″、６”、６”−トリメチルシクロヘキ
サ−１”−イニル）−ブタ−３′−エン−１゛−イニル
］フェニル）ペンタノエートエチル５−（３−［４°−
（２”、６”、６”−トリメチルシクロヘキサ−ビーイ
ニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル］フェニル）
ペンタノエートエチル５−（２−［４°−（２”、６”
、６”−トリメチルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ
−３゛−エン−１゛−イニル］フェニル）ペンタノエー
ト実施例４ ニル］安息香酸 エタノール１ｍ（中のエチル４−［４°−（２”、６”
。
６°−トリメチルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−
３°−エンービーイニル］ベンゾエート２９２ｍｇ（０
，９０６５ｍｍｏσ）の溶液に、アルゴン雰囲気中、エ
タノール２ｕ（！および水０　、５　ＲＱ中のＫＯＨｌ
　８０ｍｇ（３，２ｍｍｏｆ２）の溶液を滴加した。
この混合物を室温で１８時間撹拌し、冷却し、３Ｎ−Ｈ
ＣＣで酸性とした。沈澱をエーテルに溶解し、エーテル
溶液を飽和Ｎ　ａ　ＣＱで洗い、濃縮して得られた固体
をメタノール／水から再結晶して、薄黄色固体として標
題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）６１．０５（２
ＣＨ３、Ｓ）、１．４７（ＩＨ。
ｍ）、１．６２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．７８（ＣＨ，、Ｓ
）、２゜０５（２Ｈ，ｍ）、５．７８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
　Ｊ−１６Ｈｚ）、６．７８（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−１６
Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ。
ｄＳＪ　〜８Ｈｚ）、８．０２（２ＨＳｄ、Ｊ〜８Ｈｚ
）前記ベンゾエートを、実施例３で調製した化合物に代
え、同様の方法で、以下の化合物を得た：３−［４″−
（２°、６”、６“−トリメチルシクロヘキサ−ビーイ
ニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル］安息香酸 ２−［４°−（２″、６″、６“−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル
］安息香酸 ４−［４’−（２”、６“、６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３゛−エン−１°−イニル
］フェニル酢酸 ３−［４′−（２”、６”、６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３゛−エン−１゛−イニル
］フェニル酢酸 ２−［４’−（２″、６″、６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１′−イニル
］フェニル酢酸 ３−［４−（４°−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１°−
イニル）フェニル］プロピオン酸３−［３−（４”（２
″、６”、６″−トリメヂルシクロヘキサービーエニル
）−ブタ−３°−エン−１′−イニル）フェニル］プロ
ピオン酸３−［２−（４°−（２”、６”、６″−トリ
メヂルシクロヘキサーヒーエニル）−フタ−３°−エン
−１°−イニル）フェニル］プロピオン酸４−［４−（
４’−（２”、６”、６”−トリメチルシクロヘキサ−
１”−イニル）−フタ−３゛−エン−１°−イニル）フ
ェニルコブタン酸 ４−［３−（４’−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロへ−ｖ−サーｔ”−イニル）−フタ−３°−エン−
１゛−イニル）フェニルコブタン酸 ４−［２−（４’−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１′−
イニル）フェニル］ブタン酸 ５−［４−（４’−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−１”−イニル）−フタ−３゛−エン−１゛
−イニル）フェニル］ペンタン酸 ５−［３−（４’−（２’″、６”、６”−トリメチル
シクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１′
−イニル）フェニル］ペンタン酸 ５−［２−（４’−（２”、６”、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３゛−エン−１′−
イニル）フェニルコペンタン酸 ６−［４−（４°−（２”、６”、６”−トリメヂルシ
クロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−ビーイ
ニル）フェニルコヘキサン酸 ６−［３−（４°−（２”、６”、６″−トリメチルシ
クロヘキサ−１”−イニル）−フタ−３°−エン−１゛
−イニル）フェニル］ヘキサン酸 ６−［２−（４’−（２”、６″、６”−トリメチルシ
クロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−ビ−イ
ニル）フェニルコヘキサン酸 Ｘ籠鳳１ ４−［４°−（２”、６”、６”−トリメチルシクロヘ
キサ−１”−イニル）−ブタ−３゛−エン−１゛−イニ
ル］ベンズアミド 実施例４の酸４８．８ｍｇ（０，１６５８ｍｍｏＣ）お
よび０．１４Ｍ−ＫＯｌ、ｒエタノール溶液１．３Ｎ（
０゜ｆ　８２　ｍｍｏｃ）の混合物を、室温で０．５時
間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテル２ｘＱ
に溶解し、ジメチルホルムアミドを１滴加え、０℃に冷
却し、塩化オキサリル１４３　ｍｇ（１、Ｉ　ｍｎ＋ｏ
１２）で処理した。０℃で２時間撹拌後、混合物を濾過
し、残渣をエーテルで洗い、合した有機溶液を濃縮した
。残渣をベンゼンに溶解し、０℃に冷却し、濃ＮＨ２Ｏ
Ｈ１ｍ１２を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、
水２５村で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
物を、飽和ＮａＣＱで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧
下に濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱＪδｌ。
０５（２ＣＨ，、Ｓ）、１．４６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．
６（ＩＨ，ｍ）、１．７６（ＧＯ，、Ｓ）、２．０５（
２Ｈ１ｍ）、５．７＜ＩＨ，ｄＳＪ　〜１６Ｈ２）、６
．２７（２Ｈ。
広いＳ）、６．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜１６Ｈｚ）、７
．５（２Ｈ，ｄＳＪ　〜８　Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，
ｄＳ　Ｊ　〜８Ｈ２） 同様の方法で、実施例４において合成した化合物を対応
するアミドに変換し得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０〜５、 Ａは、水素、低級アルキル、または−ＣＯＯＨまたはそ
    のエステルもしくはアミド、−ＣＨ＿２ＯＨまたはエー
    テルもしくはエステル誘導体、または−ＣＨＯもしくは
    アセタール誘導体を表す。］で示される化合物または薬
    学的に許容し得るその塩。 ２、ｎが０である第１項記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＯＯＨまたはエステルもしくはアミドであ
    る第２項記載の化合物。 ４、エチル４−［４′−（２″，６″，６″−トリメチ
    ルシクロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−
    １′−イニル］ベンゾエートまたは４−［４′−（２″
    ，６″，６″−トリメチルシクロヘキサ−１″−エニル
    ）−ブタ−３′−エン−１′−イニル］安息香酸である
    第３項記載の化合物。 ５、Ａが−ＣＨ＿２ＯＨまたはエーテルもしくはエステ
    ル誘導体である第２項記載の化合物。 ６、Ａが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である第
    ２項記載の化合物。 ７、ｎが１である第１項記載の化合物。 ８、Ａが−ＣＯＯＨまたはそのエステルもしくはアミド
    である第７項記載の化合物。 ９、ｎが２である第１項記載の化合物。 １０、Ａが−ＣＯＯＨまたはそのエステルもしくはアミ
    ドである第９項記載の化合物。 １１、ｎが３である第１項記載の化合物。 １２、Ａが−ＣＯＯＨまたはそのエステルもしくはアミ
    ドである第１１項記載の化合物。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０〜５、 Ａは、水素、低級アルキル、または−ＣＯＯＨまたはそ
    のエステルもしくはアミド、−ＣＨ＿２ＯＨまたはエー
    テルもしくはエステル誘導体、または−ＣＨＯもしくは
    アセタール誘導体を表す。］で示される化合物または薬
    学的に許容し得るその塩の治療有効量を、単独で、また
    は薬学的に許容し得る佐剤と組み合わせて投与すること
    を含んで成る、ホ乳動物の乾癬治療方法。 １４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０〜５、 Ａは、水素、低級アルキル、または−ＣＯＯＨまたはそ
    のエステルもしくはアミド、−ＣＨ＿２ＯＨまたはエー
    テルもしくはエステル誘導体、または−ＣＨＯもしくは
    アセタール誘導体を表す。］で示される化合物または薬
    学的に許容し得るその塩を、薬学的に許容し得る佐剤と
    共に含んで成る薬剤組成物。
JP62238600A 1986-09-22 1987-09-22 エチニルフェニル含有レチン酸誘導体 Pending JPS63101360A (ja)

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