JPH0381240A - レチノイド様活性を有するフェニルエテニル化合物 - Google Patents

レチノイド様活性を有するフェニルエテニル化合物

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JPH0381240A
JPH0381240A JP2201068A JP20106890A JPH0381240A JP H0381240 A JPH0381240 A JP H0381240A JP 2201068 A JP2201068 A JP 2201068A JP 20106890 A JP20106890 A JP 20106890A JP H0381240 A JPH0381240 A JP H0381240A
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Roshantha A S Chandraratna
ロシャンタ・エイ・エス・チャンドララットナ
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Allergan Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（ｒｅＬｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物、該化合物を含有する薬剤組成物および
該化合物の用途に関する。
［発明の構成］ 本発明の化合物は、式： ［式中、Ｒ９、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、低級アル
キル、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｒ２は水素また
は低級アルキル； Ｙは酸素またはイオウ； Ｚは直鎖もしくは分枝状のＣ＋　　Ｃ＋ｏアルキルまた
は直鎖もしくは分枝状のｃ　ｔ−ｃ　ｔｏ不飽和アルキ
ル： ｎはＯ〜５；および Ａは水素、−ｃｏｏ＋ｉまたは薬学的に許容し得るその
塩、エステルもしくはアミド、−ＣＨｔｏｌｌまたはそ
のエーテルもしくはエステル誘導体、ＣＩ−Ｉ　Ｏまた
はそのアセタール誘導体、または−〇ＯＲｅ　［Ｒｅは
−（Ｃｔｌ　ＪｍＣＨｓであり、ｍは０〜４である］も
しくはそのケタール誘導体 を表ず。コ で示される。
本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤組成物にも関する。
更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー病、
乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の
治療のための化１合物（１）の用途に関する。化合物（
１）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑
性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群の
治療並びに日光による皮膚のＩ員傷の予防または回復に
も有用である。
他の態様においては、本発明は、化合物（１）の合成方
法であって、水素化ナトリウムの存在下に、式。
１（３ ［式中、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＹおよびＺは
前記と同意義である。］ で示される化合物を、式： １式中、Ａおよびｎは前記と同意義である。］で示され
る化合物と反応させ：または 式（１）で示されるエステルを酸に変換し：またはｎが
１〜５である化合物を調製するために、式：（３ ［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、ｙＳｚおよび
Ａは前記と同意義であり、ｎ（１０〜４である。１で示
される化合物を同族体化し；または式（１）で示される
酸をエステルに変換し：また（上式（１）で示される酸
をアミドに変換し；または式（１）で示される酸をアル
コールまたはアルデヒドに還元し・または 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはニスデ
ルに変換し；または 式（１）で示されるアルコールをアルデヒドに変換し：
または 式（１）で示されるアルデヒドをアセクールに変換ずろ ことを含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。有機および無機のエステルが含まれる。Ａが一〇　〇
　〇　Ｈの場合、エステルとは、この基をアルコールま
たはチオアルコールで処理して得られる生成物を包含す
る。Ａが−ＣＨ，Ｏｌｌである化合物からエステルが誘
導される場合は、エステルとは、リン系お上びイ才つ系
の酸を含むエステルを形威し得る有機酸から誘導される
化合物、または式ニーＣＨ，０ＣＯＲ（Ｒは、置換また
は非置換脂肪族、芳香族、複素環式または脂環式基を表
す。）で示される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数ｌＯもしくはそれ以下
の飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５
〜１０の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から
誘導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アル
キル基を有する酸およびアルコールから誘導されるエス
テルである。
「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基
を意味する。フェニルまたは低級アルキルフェニルエス
テルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素原子数ｌＯもしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜ＩＯの環式もしくは飽和脂環式基から
誘導されるモノ−およびジー置換アミドである。特に好
ましいアミドは、置換または非置換の低級アルキルアミ
ンから誘導されるアミドである。置換および非置換のフ
ェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導され
るモノ−およびジー置換アミドも好ましい。非置換アミ
ドも好ましい。
アセタールは、式：　　−ＧＫ １式中、Ｋは、（−ＯＲ）、を表す（Ｒは低級アルキル
を表す。）か、または−ＯＲ，０−（Ｒ，は炭素原子数
２〜５の直鎖または分枝状のアルキレンを表す。）を表
す。］ で示される基を有ずろ。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形威し得る官能基（例え
ば酸基）を有する本発明のいずれの化合物に対しても調
製し得る。薬学的に許容し得る塩は、浅化合物の活性を
保持しており、被投与体および環境に対して有害または
不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得ろ塩は、有機または無機の塩基から誘
導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから
生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウ
ム、カル７ウムおよびマグネシウムのような無機イオン
である。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例え
ばモノ−、ジおよびトリーアルキルアミンまたはエタノ
ールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンな
どの分子から塩を生成することもできる。
本発明の好ましい化合物は、基−（ＣＨｙ）ｎ　　Ａが
ベンゼン環上でエチニル鎖に対してバラ位に存在し；ｎ
が０、■または２であり；Ａが−ＣＯＯＨ１そのアルカ
リ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエ
ステル、または−〇〇、ＯＨおよびその低級アルキルエ
ステルである式（Ｄで示される化合物である。次の化合
物が特に好ましい エチル４−［Ｅ−２−メチル−２−（４−（５メチル−
２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル］ベンゾエート
： エチル４−［Ｅ−１（４−（３−メチル−２ブテニルチ
オ）フェニル）エチニル］ベンゾエート：４−［Ｅ−２
−メチル−２−（４−（３−メチル２−ブテンオキシ）
フェニル）エチニル］安息香酸および ４−［Ｅ−２−（４−（３−メチル−２−ブテニルチオ
）フェニル）エチニル］安息香酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることか好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癖の
治療のような場合には、経口投与を行ってもよい。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル
、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌＳ　ｃｉｅ
ｎｃｅ）、第１７版、マッグ・パブリッソング社（Ｍａ
ｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）に
記載されている。本発明の化合物を局所投与するには、
粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー
）として投与することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。
全開の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合らある。
皮膚の乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、１ｉｉｊ記のような局所
投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療し得
ると考えられている皮膚病の治療または他の医療を行う
ことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減する
か、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発明
の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防的
に使用し得る場合もある。
有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であり
、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患者
の感受性によって異なる。従って、ある濃度が常に有効
であるのではなく、治療する疾患に応じて変更を要する
。このような濃度は、簡単な試験によって決定すること
ができる。例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療にお
いては、０、Ｏ１〜Ｉ　、　Ｏｌｌ１ｇ／ｘＱの濃度の
製剤が、局所適用による治療に有効であると考えられる
。全身的に投与する場合は、０．ＯＩ〜５ｍｇ／ｋｇ体
重／日の量が、多くの場合有効であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認する。
レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗ
ｅｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７、Ｚ１９６〜２２０
１１によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミ
ン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（Ｏ
ＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミ
ン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかって
いる。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性」二昇の原因はすべてはわかってはいないが
、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによろＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（１６６２〜１６７
０．１９７５年）に記載の方法に従ったアッセイにより
、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することを示し得る。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得ると考えられる。本発明を説明するために、化合物（
１）を得ることのできる一連の工程を示す。本明細書に
記載の条件はすへての化合物（１）に応用できるもので
あることを当業者は容易に認識するであろう。
化合物（１）は、次の反応式に従って合成される：（Ｕ
） （［１１） Ｒ。
これらの酸は、塩、エステルおよびアミドに変換し得る
。また、酸をアルコールに変換し、次いでこれをアルデ
ヒドおよびケトンに変換し、対応するアセタールおよび
ケクールに変換することしできる。
前記工程により、ジエチル（４−カルボエトキノベンジ
ル）ホスホネートを４−アルコキシ（またはアルキルチ
オ）ベンズアルデヒドまたは４−アルコキシ（またはア
ルキルチオ）フェニル低級アルキルケトンと、水素化ナ
トリウムの存在下に反応させて、本発明のエチルベンゾ
エート化合物を得る。
標準的な方法でエステル基を加水分解することにより、
対応する酸（Ｖ）を得る。加水分解は、アルカリ金属塩
基で塩基性ケン化することにより行い得る。例えば、式
（ＩＶ）で示されるエステルを、好ましくは不活性雰囲
気中、室温で、約３モル過剰の水酸化カリウムのような
塩基と共に、アルカノールのような極性溶媒中に溶解す
る。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化
し、加水分解物を従来の方法で回収する。
ｎ力（１〜５である式（ＶＴ）で示される化合物を調製
するには、式（Ｖ）で示される安息香酸化合物を、アル
ントーアイシュテルト反応または同様の反応により連続
的に処理することによる同族体化に付ず。
式（１）で示される薬学的に許容し得る塩、エステルお
よびアミドは、式・（Ｖ）および（Ｖｌ）で示される酸
から得られる。
エステル化４よ、塩化チオニルの存在下に適当なアルコ
ールの溶液中で酸を還流するか、または１゜３−ジシク
ロへキシルカルボジイミドおよび４−ツメチルアミノピ
リジンの存在下に、酸と適当なアルコールとを反応させ
ることによって行い得る。
エステルは、従来の方法で回収し、精製する。
塩は、標準的な方法により酸を適当な塩基と反応させて
調製する。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、まず酸クロリドを得、次いで水酸化アンモニ
ウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基
のアルコール溶液、例えばＫ　ＯＨ（約１０モル％過剰
）エタノール溶液と、室温で約０．５時間反応させる。
溶媒を除去し、残渣をエーテルのような有機溶媒に溶解
し、ジアルキルホルムアミドを作用させ、次いで１０倍
過剰の塩化オキサリルと反応させる。これらはすべて、
約−１０〜＋ｌＯ℃の低温で行う。得られた溶液を低温
で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌ずろ。溶媒除去に
よって得られた残渣を不活性有機溶媒、例えばベンゼン
に溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムと反
応させる。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生
成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、後記マーチ（Ｍ　ａｒｃｈ）著「アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリー」に記載のように
、対応する酸を塩化チオニルによって酸クロリドに変換
し、次いで酸クロリドを水酸化ホウ素ナトリウムで還元
することによって得られる。
これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適
当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって
、対応するエーテルが得られる。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメートを用いて、対応する１級ア
ルコールから調製することができる［コレイ（Ｃｏｒｅ
ｙ、　Ｅ、　Ｊ　、）、シュミット（Ｓ　ｃｔ＋ｍ１ｄ
ｔ、　Ｇ　、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅａ、
　Ｌｅｔｔ、）、３９９．１９７９年］。
アセタールは、対応するアルデヒドから得られる。
以下の実施例は、本発明を説明するためのらのであって
、本発明を制限するしのではない。
［実施例］ 実施例１ ４−カルボエトキシーベンジルブロミド塩化メチレン（
ｌｏＯ＋ｆり中の１．３−ジシクロへキンルカルボノイ
ミド［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）］（１６，０９
９，７８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌下、塩化メチレン（
１００ｙ□中の４−カルボキシベンジルプロミド（１５
，４ｇ、７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、次いで無水エ
タノール（４，９ｇ、ｌ　０６．５ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０，８１ｇ、７　、１　ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に更に５０ｘ（ｌの
塩化メチレンを加え、２時間加熱還流した。
混合物を室温に冷却し、生成した白色成膜を濾去した。
濾液を水洗し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、減圧濃縮し
て、無色油状物として標記化合物を得た。この油状物は
、放置すると結晶化した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！ｓ）：　　　δ　１．３９（３Ｈ１
ｔ、　　　Ｊ　　〜７、ＺＨｚ）、４．３８（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ　〜７、Ｚｌ−Ｉｚ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、
７．４５（２Ｈ，ｄＳＪ　〜７．７Ｈｚ）、８．０３（
２Ｈ，ｄ、、１〜７．７Ｈｚ）実施例２ ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）ホスホネート ４−カルボエトキシベンジルプロミド（１１，８９，４
８ｍｍｏｌ）および新たに蒸留したトリエチルホスファ
イト（１２，Ｏ９，７２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴ
ン導入管およびドライアイスで冷却したトラップを取り
付けたフラスコに入れた。撹拌した反応混合物にアルゴ
ン気流を連続的に通し、臭化エチルが生成しなくなるま
で１２０〜℃で３時間混合物を加熱した。残渣を減圧蒸
留により精製して、無色油状物として標記化合物を得た
。
１）、ｐ、＝　１７０°Ｃ１０，３５ｍｍＮＭＲ（ＣＤ
　ＣＲ３）：　　δ１、Ｚ３（６１−（、ｔＳ　Ｊ〜７
　　、　　Ｉ　　ｒ−Ｔｚ）、　　１．３　９（３Ｈ，
ｔ、　　　Ｊ　　〜　６．９Ｈｚ）、３、Ｚ１（２１−
２、ｄ、　　Ｊ〜２２　、　Ｉ　ｔ（ｚ）、４．０２（
４Ｈ，ｎ＋）、４．．３７（２＋（ＳｑＳ　Ｊ　〜７．
５ｌ−１ｚ）、７３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜７．９Ｈｚ）、
８．００（２Ｈ，ｄ。
Ｊ〜７．９Ｈｚ） 実施例３ ４−（３−メチル−２−ブテンオキシ）−アセトフェノ
ン ４−ヒドロキシアセトフェノン（７，５９，５５゜ｌ　
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７，６ｇ、５５　、１　ｎ
ｍｏｌ）およびアセトン（１５０３１１２）の混合物を
、アルゴン雰囲気中でｌ　５時間加熱還流した。次いで
、この混合物を水浴中で冷却し、アセトン（５岬）中の
４ブロモ−２−メチル−２−ブテン（８，７９，５８、
４ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。冷却浴を取
り除き、混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を
室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。
残渣を水（］００ｘ□で処理し、エーテル（２×１００
１ので抽出した。エーテル抽出物を合し、１０％Ｎａ０
Ｉ−１（２Ｘ　５０１１２）、水（５０ｘＯおよび飽和
ＮａＣＱ溶液（７５Ｊ１１２）で順次洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留
（１００℃、０、Ｚ５ｍｍ）して、白色固体として標記
化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱＪ：　δ１．７６（３ＨＳｓ）、１８
１（３Ｈ１Ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、４．５８（２
１２、ｄＳ　　Ｊ　　〜　７．０Ｈｚ）、　　５．５０
（ＩＨ，ｔ、　　　Ｊ　　〜７．０１（ｚ）、　　６．
９４（２Ｈ１ｄ、　　　Ｊ　　〜　８．０Ｈｚ）、７．
９２（２Ｈ，ｄＸＪ〜８．０Ｈｚ）実施例４ アルゴン雰囲気中、鉱油中の６０％ＮａＮａ１−１（２
００，５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（３ｘ２ｍＱ）で洗っ
た。
次いで、乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ？ＨＦＸ２０岬）
および１５−クラウン（Ｃｒｏｗｎ）　−５（アルトリ
・チＸ４０ｘｙ）を反応器に加え、混合物を０℃に冷却
した。次いで、反応混合物に、乾燥ＴＨＦ（，１０叶）
中の４−（３−メチル−２〜ブテンオキシ）アセトフェ
ノン（１，０２４７９，５，０６１４ｍｍｏｌ）および
ジエチル（４−カルボエトキシベンジル）−ホスホネー
ト（１，５０８ｇ、　５．０２１８ｍｍ。
ｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で
６０時間撹拌した。次いで混合物に水（１００ｙｎ（１
）を加え、エーテル（３ｘ　７５ｘ（りで抽出した。
エーテル抽出物を合し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（
２ｘ２５ｉ０および飽和ＮａＣｌ２（５０ｘ（１）で順
次洗い、次いでＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣の油状物をフラッシュクロマトグラフィ
（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して、
ＥおよびＺ異性体の混合物を得た。Ｅ／Ｚ異性体混合物
を、高圧液体クロマトグラフィ［ファツトマン・パーテ
ィシル（ＷｈａｔｍａｎＰａｒＬｉｓｉｌ）　１０　Ｍ
−９；ヘキサン中３％酢酸エチル］により分離して、Ｅ
異性体を白色固体として、Ｚ異性体を淡黄色油状物とし
て得た。
Ｅ異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ：　６１．４３（３Ｈ，ｔＳＪ　
〜７．４Ｈｚ）、　　１．７　９（３Ｈ，ｓ）、　　１
．８４．（３１−２、Ｓ）、２．３０　（３Ｈ，ｓ）、
４．４１（２ＨＳｑ、Ｊ　〜７．４Ｈｚ）、４．５６（
２Ｈ，ｄＳＪ　〜６．６Ｈｚ）、５．５４（１１（、ｔ
１Ｊ〜６．６Ｈｚ）、６．８２（ＩＨｌＳ）、６．９５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜８．１　Ｈｚ）、７．４３（２１−
２、ｄ、　Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、７．４９（２ＨＳｄ、
Ｊ〜　８　．９　　Ｈｚ）、　　８．０７（２Ｈ，ｄ、
　　　Ｊ　　〜　８．９　　ト１ｚ）Ｚ異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：　６１．３７（３ＨＳｅ、、
７〜７、ＺＨｚ）、１．７７（３ＨＳｓ）、１．８３（
３Ｈ。
Ｓ）、２、Ｚ３（３Ｈ１Ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｑ、Ｊ
　〜７、ＺＨｚ）、　　４．５　２（２Ｈ，ｄ、　　　
Ｊ　　〜　６．９ｌ−１ｚ）、５．５３（ＩＨ，ｔＳＪ
〜６．９Ｈｚ）、６．４７（Ｉ　Ｈ。
Ｓ）、６．８５（２Ｈ，ｄＳＪ〜８．４Ｈｚ）、７．０
５（２ＨＳｄ、Ｊ〜７．７Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ〜８．４Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜７．
７Ｈｚ）実施例５ ４−（３−メチル−２−ブテニルチオ）ブロモベンゼン アセトン（５０ｆｆ１２）中の４〜ブロモチオフエノー
ル（１２，８ｇ、６７　、７　ｍｍｏｌ）および水酸化
ナトリウム（２，７ｇ、６７　、７　ｍｍｏｌ）の混合
物を、アルゴン雰囲気中で２．５時間加熱還流した。次
いで、還流混合物に、アセトン（１０１１２）中の４−
ブロモ２−メチル−２−ブテン（Ｉ　Ｏ，Ｏｇ、６７．
１ｍ１ｏ　ｌ　）の溶液を滴下し、混合物を更に２４時
間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を減圧
除去した。残渣に水（５０ｘ□を加え、エーテル（３ｘ
７５叶）で抽出した。
エーテル抽出物を合し、５％ＮａＯＨ（３ｘ　３０対）
、水（５０ｘＣ）および飽和ＮａＣ＆（５０ｘ（１）で
順次洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。次いで、溶媒
を減圧除去し、ｒ１３．渣の油状物を味蕾蒸留（７０℃
、０゜１１１１ＩＩ＋）シて、無色油状物として標記化
合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃ１２３）：　　　δ　１．５　８　
（３Ｈ１Ｓ）、　　１　。
７０Ｃ３Ｈ１Ｓ）、３．５（２Ｈ１ｄ、　Ｊ　〜８．３
Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜８．３Ｈｚ）実施例
６ ４−（３−メチル−２−ブテニルチオ）−ベンズアルデ
ヒド 乾燥エーテル（２５ｍ（２）中の４−（３−メチル２−
ブテニルチオ）−ブロモベンゼン（１，９５１７９，７
，５８８６ｎｖｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気中−７
８℃で、ペンテン中の１．７Ｍｔ−ブチルリチウム（９
，ＯｘＣ，１５，３ｍｎｏｌ）を滴下した。反応混合物
を一７８℃で３時間撹拌し、次いで、乾燥エーテル（６
ｘＮ）中のジメチルホルムアミド（８８５，７ｍ９．１
２　、　ｌ　２　ｍｍｏｌ、）の溶液を滴下した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２６時間撹
拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ，ＣＲ溶液（７５Ｒ＋２
）を加えた。この混合物を、エーテル（３×７５Ｒ４）
で抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ溶液および飽和ＮａＣ０，溶液で順次洗い、Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカ：ヘキサン中１０％
酢酸エチル）に付し、更に味蕾蒸留（９０℃、０、Ｚ５
ｎ＋ｎ＋）に付して精製して、無色油状物として標記化
合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　（Ｊ’３）：　６１．７４（３Ｈ，ｓ）
、Ｉ　、７６（３Ｈ，ｓ）、３．６６（２１−１，ｄ、
　Ｊ　〜６．９Ｈｚ）、５．３３（ＩＨｌｔ、　Ｊ　〜
６．９Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄＳＪ　〜８．８Ｈｚ
）、７．７６（２Ｈ１ｄ１Ｊ〜８．８Ｈｚ）、９．９２
（ＩＨｌＳ）実施例７ ト 鉱油中の６０％ＮａＨ（１６０ｔｘ９．４ｒａｍｏＩ）
を、アルゴン雰囲気中、ヘキサン（３Ｘ２Ｊ１１２）で
洗った。
次いで、乾燥ＴＨＦ（１５Ｎ＋２）および１５−クラウ
ン−５（７０ｍｙ）を反応器に加え、混合物を０℃に冷
却した。次いで、反応混合物に、乾燥Ｔ　ＨＦ（ｌｏｌ
＋７Ｎ）中の４−（３−メチル−２−ブテニルチオ）−
ベンズアルデヒド（７７３，３酢、３．７４８３＋＋＋
ｍｏｌ）およびジエチル（４−カルボエトキシベンジル
）−ホスホネート（１，１２８２ｇ、３，７５７１１Ｉ
Ｉｌｏｌ）の溶成を加えた。冷却浴を取り除き、反応混
合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水（１００ｘ（
２）を加え、エーテル（３ｘ　７５ｍＲ）テ抽出した。
エーテル抽出物を合し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（
２ｘ２５叶）および飽和ＮａＣＱ溶液（５０ｙｎ１２）
で順次洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧除去し
、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ；ヘキサ
ン中１０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物
のＥおよびＺ異性体の混合物を得た。この混合物の一部
を、エーテル／ヘキサン混合物から再結晶させて、純粋
なＥ異性体を白色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，ｌ）：　δ１．４５（３Ｈ１ｔＳ
Ｊ〜７、ＩＨｚ）、１．６７　（３Ｈ，ｓ）、１．７７
（３１（。
Ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜７．８Ｈｚ）、４．
４２（２Ｈ，ｑ、　　　Ｊ　　〜　７．１Ｈｚ）、　　
５．３　６（Ｉ　　Ｈ，ｔＳ　　Ｊ　　〜７．８Ｈｚ）
、７．１２（ＩＨｌｄ、　Ｊ−１６，５Ｈｚ）、７、Ｚ
１（Ｉ　Ｈ，ｄＸ　Ｊ−ｌ　６．５Ｈｚ）、７．３５（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ〜８、ＺＨｚ）、７．４８（２Ｈ１ｄＳ
　Ｊ〜８、ＺＨｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜８．
１Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ％ｄ、Ｊ　〜８．１Ｈｚ）実
施例８ 出発物質として適当な２．３．５および／または６−置
換４−カルボエトキシベンジルプロミドを用い、実施例
１〜４の方法により、次のような化合物（ＥおよびＺ異
性体の形態）を調製し得る：エチル２−クロロー４−（
２−メチル−２−（４（５−メチル−２−ブテンオキシ
）フェニル）エチニル）ベンゾエート、 エチル３．５−ジメチル−４−（２−メチル−２−（４
−（５−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニ
ル）ベンゾエート、 エチル３，５−ジメトキシ−４−（２−メチル−２−（
４−（３−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチ
ニル）ベンゾエート、 エチル２６−ジクロロ−４−（２−メチル−２（４−（
５−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）
ベンゾエート、または エチル２，３．５．６−チトラメトキンー４−（２メチ
ル−２−（４−（５−メチル−２−ブテンオキン）フェ
ニル）エチニル）ベンゾエート。
実施例９ ２−カルボエトキシベンジルプロミドおよび３カルポエ
トキソベンジルブロミドを対応する４−カルボエトキシ
化合物の代わりに用いて、実施例１〜４の方法に従って
、次のような生成物（ＥおよびＺ異性体の形態）が得ら
れる： エチル２−（２−メチル−２−（４−（３−メチル−２
−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート、
および エチル３−（２−メチル−２−（４−（５−メチル−２
−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート。
実施例１０ 実施例３の方法により、４−ヒドロキシアセトフェノン
を 臭化メチル、 臭化ブチル、 臭化デシル、または ６−ブロモ−２−ヘキサン と反応させて、中間体 ４−メトキシアセトフェノン、 ４−ブトキシアセトフェノン、 ４−デシルオキシアセトフェノン、 ４−（４−ヘキセンオキシ）アセトフェノンを得、これ
を、実施例４の方法によりジエチル（４−カルボエトキ
シベンジル）ホスホネートと反応させて、次のような生
成物をＥおよびＺ異性体として得る： エチル４−（２−メチル−２−（４−メトキシフェニル
）エチニル）ベンゾエート、 エチル４−（２−メチル−２−（４−ブトキシフェニル
）エチニル）ベンゾエート、 エチル４−（２−メチル−２−（４−デシルオキンフェ
ニル）エチニル）ベンゾエート、またはエチル４−（２
−メチル−２−（４−（４−へキセニルオキシ）フェニ
ル）エチニル）ベンゾエート。
実施例４に記載のように、ＥおよびＺ異性体を従来の方
法により分離できる。
実施例１．１ エタノールＳｘＱ中のエチル４−（Ｅ−２−メチル−２
−（４−（５−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）
エチニル）ベンゾエート（１００１１９）の溶液に、ア
ルゴン雰囲気中で、エタノール（３１１１２）および水
（Ｉ　ｘ□中の水酸化カリウム（５０１１１９）の溶液
を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、冷却し、
３Ｎ塩酸で酸性化した。生成した沈澱をエーテルに溶解
し、エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、
濃縮して固体を得た。これをメタノール水溶酸から再結
晶させて、４−（Ｅ−２−メチル−２−（４−（５−メ
チル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）安息香
酸を得た。
実施例１２ ４−（２−メチル−２−（４−（３−メチル−２−ブテ
ンオキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（５０ｍｇ）
および水酸化カリウムエタノール溶液の混合物を、室温
で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をエー
テル（５ｘＱ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（ｔｉ
ｌｌ）を加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（１５０
ｍｆｆ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、混合物を濾過
し、残渣をエーテルで洗い、合した有機溶液を濃縮した
。残渣をベンゼンに溶解し、０℃に冷却し、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液（２ｇ（１）を滴下した。混合物を０
℃で２時間撹拌し、水３０村で希釈し、エーテルで抽出
した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、減圧濃縮して、４−（
２−メチル−２−（４−（５−メチル−２−ブテンオキ
シ）フェニル）エチニル）ベンズアミドを得た。
水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミンを用いると
、Ｎ−メチル−４−（２−メチル−２−（４（５−メチ
ル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）ベンズア
ミドが生成する。
実施例１３ ４−（２−メチル−２−（４−（３−メチル−２ブテン
オキシ）フェニル）エチニル）安息香酸のカリウム塩を
、実施例１２に記載のように塩化オキサリルで処理する
ことによって、対応する塩化ベンゾイルに変換した。こ
の塩化ベンゾイルをジアゾメタンと反応させ、得られる
ジアゾケトンを、メタノール中、酸化銀触媒の使用によ
り分解して、メチル４−（２−メチル−２−（４−（５
−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）フ
ェニルアセテートを得た。
実施例１１の方法により、このメチルフェニルアセテー
トを加水分解して、４−（２−メチル２−（４−（３−
メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）フェ
ニル酢酸を得た。
このフェニル酢酸を用いて、前記方法において、メチル
３−［４−（２−メチル−２−（ｌ−（３−メチル−２
−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）フェニル］プロ
ピオネートおよび対応するフェニルプロピオン酸が得ら
れる。
同様に次のような化合物を得ることができる：メチル４
−［４−（２−メチル−１−（４−（５メヂルー２−ブ
テンオキシ）フェニル）エチニル）−フェニル］ブタノ
エート、 メチル５−［４−（２−メチル−２−（４−（５メチル
−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）〜フェニル
］ペンタノエート、および メチル６−［４−（２−メチル−２−（４−（３メチル
−２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）フェニル］
ヘキサノエート。
これらのメチルエステルの加水分解により、対応するフ
ェニルブタン酸、フェニルペンタン酸およびフェニルヘ
キサン酸が得られる。
実施例１４ エチル４−（Ｅ−２−（４，−（３−メチル−２ブテニ
ルチオ）フェニル）エチニル）ベンゾエートを、実施例
ＩＩの方法により加水分解して、４−（Ｅ−２−（４−
（３−メチル−２−ブテニルチオ）フェニル）エチニル
）安息香酸を得た。
この安息香酸を、実施例１２に記載のように対応する塩
化ベンゾイルに変換し、この塩化ベンゾイルを、標準的
な方法で水素化ホウ素ナトリウムにより還元して［マー
チ（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニ
ック・ケミストリー（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第２版、マグロー−ヒル
・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈ４ｌｌ　Ｂｏｏｋ　　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）、１１２４頁］、４−（Ｅ−２−（４−
（３−メチル２−ブテニルチオ）フェニル）エチニル）
ベンジルアルコールを得た。
このベンジルアルコールを、ウィリアムソン反応条件下
に塩化メチルと反応させて（マーチ、前掲書、３５７頁
）、メチル４−（Ｅ−２−（４−（３メチル−２−ブテ
ニルチオ）フェニル）エチニル）ベンジルエーテルを得
た。
同様に、前記方法において、４−（Ｅ−２−メチル−２
−（４−（５−メチル−２−ブテンオキシ）フェニル）
エチニル）安息香酸を用いて、次のような化合物を得る
ことができる： ４−（Ｅ−２−メチル−２−（４−（５−メチル２−ブ
テンオキシ）フェニル）エチニル）ベンジルアルコール
、および メチル４−（Ｅ−２−メチル−２−（４−（３メチル−
２−ブテンオキシ）フェニル）エチニル）ベンジルエー
テル。
実施例１５ 実施例１４において調製したベンジルアルコール化合物
に、標準的な方法により、塩化メチレン中でピリジニウ
ムジクロメートを作用させることにより、 ４−（Ｅ　−２−（４−（３−メチル−２−ブテニルチ
オ）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド、および ４−（Ｅ−メチル−２−（４−（５−メチル−２ブテン
オキシ）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド を得た。
実施例１６ エタノール溶成中の実施例Ｉ５において調製したベンズ
アルデヒド化合物を、標準的な方法で塩化水素ガスで処
理して、 ４−（Ｅ−２−（４−（３−メチル−２−ブテニルチオ
）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド・ジエチルア
セクール、および ４−（Ｅ−２−メチル−１−（４−（５−メチル２−ブ
テンオキシ）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド・
ジエチルアセクール を得た。
このようなベンズアルデヒド化合物を、酸触媒を用いて
エチレングリコールと反応させて、対応する環状エチレ
ンアセクールを得た。
実施例Ｉ７ 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。そのような製剤の例は、以下の通りで
ある： 灸公　　　　　　　　　　　　　　　重量％溶液 レチノイド　　　　　　　　　　　　　０．１Ｂ　Ｉ　
Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　０　、１アルコー
ルＵＳＰ　　　　　　　　　　　５８．０ポリエチレン
グリコール４０ＯＮＦ’　　　　４１．８ゲル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素、
    低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシ； Ｒ＿５は水素または低級アルキル； Ｙは酸素またはイオウ； Ｚは直鎖もしくは分枝状のＣ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル
    または直鎖もしくは分枝状のＣ＿２−Ｃ＿１＿０不飽和
    アルキル； ｎは０〜５；および Ａは水素、−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    、エステルもしくはアミド、−ＣＨ＿２ＯＨまたはその
    エーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨＯまたはその
    アセタール誘導体、または−ＣＯＲ＿６［Ｒ＿６は−（
    ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３であり、ｍは０〜４である］もし
    くはそのケタール誘導体 を表す。］ で示される化合物。 ２、Ｙが酸素である請求項１記載の化合物。 ３、ｎが０、１または２である請求項２記載の化合物。 ４、Ａが−ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容し得る塩、
    エステルもしくはアミドである請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素である
    請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素、Ｒ＿
    ５がメチルである請求項４記載の化合物。 ７、Ｚ−Ｙ−が３−メチル−２−ブテンオキシである請
    求項４記載の化合物。 ８、Ｙがイオウである請求項１記載の化合物。 ９、ｎが０、１または２である請求項８記載の化合物。 １０、Ａが−ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容し得る塩
    、エステルもしくはアミドである請求項９記載の化合物
    。 １１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素であ
    る請求項１０記載の化合物。 １２、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素、Ｒ
    ＿５がメチルである請求項１０記載の化合物。 １３、Ｚ−Ｙ−が３−メチル−２−ブテニルチオである
    請求項１０記載の化合物。 １４、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を、薬
    学的に許容し得る賦形剤と共に含んで成る、ホ乳動物の
    乾癖治療用薬剤組成物。
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