JPH0276874A - レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。該化合物は、チオクロマン部
分を有するエステルである。

［従来技術］ ４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７゜８
−テトラヒドロ−２−ナフトイルアミノ）安息香酸化合
物は、スポーン（Ｓｐｏｒｎ）ら、ジャーナル・オプ・
アメリカン・アカデミ−・オブ・ダーマトロジ−（Ｊ、
　Ａｍｅｒ、　Ａｃａｄ、　Ｄｅｒｍ、）、１５ニア５
６−７６４　（１９８６）に開示されている。このよう
な化合物は、シュド（Ｓｈｕｄｏ）ら、ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、３３：４０４−４０７
（１９８５）にも記載されている。

［発明の構成１ 本発明は、式： ［式中、Ｒは、そ机ぞれ水素または低級アルキル；Ａお
よびＢは、一方がＯまたはＳで、他方が一〇（０）−を
表し、Ａはチオクロマン環の６位または（７位のＲに代
えて）７位に結合しており；ｎは０〜５； Ｚは、水素、 −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩もしくはエ
ステル、 −ＣＯＮ（Ｒ’）ｚ　（Ｒ’は水素または脂肪族もしく
は置換脂肪族基を表す。）、 −ＯＨまたはそのエーテルもしくはエステル、−ＣＨｏ
またはそのアセタール誘導体、または−Ｃｏ（ＣＨ，）
ｍｃＨｘ　（ｍはＯ〜４であり、ｎおよびｍの合計は４
を越えない。）またはそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物に関する。

本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤組成物にも関する。

更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリ工−病、
乾Ｈ１魚鱗痔、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮癌の
治療のための化合物（Ｉ）の用途に関する。化合物（Ｉ
）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（例えば紅斑性
狼艙）の治療、創傷治癒の促進、眼乾燥症候群（ｄｒｙ
　　ｅｙｅ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療並びに日光に
よる皮膚老化および障害の治療または回復にも有用であ
る。

他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成方
法にも関する。この方法は、好ましくはエステル形成触
媒の存在下に、式： ［式中、Ｒ，ｎおよびＺは前記と同意義であり、Ａ′お
よびＢ′は、一方が酸または酸誘導体基、他方が−ＯＨ
または一３Ｈ基を表す。］ で示される化合物（Ｉ＋）および（Ｉ［Ｉ）を反応させ
ることを含んで成る。Ｚが酸またはアルコール基である
場合、Ｚを保護して反応を行うことが好ましいが、Ｚが
アルデヒドまたはケトンである場合は保護の必要はない
。

前記のようなエステル形成反応によって、保護された化
合物を得た場合、脱保護手段を用いて脱保護すると、式
（１）で示される対応する酸、アルコール、アルデヒド
またはケトンが得られる。

式（１）で示される酸は、穏やかな条件下に適当な塩基
で処理することによって塩に変換し得る。

式（Ｉ）で示される酸をエステルに変換することもでき
る。式（Ｉ）で示されるアルコールは、対応するアルデ
ヒドを還元することによって得られる。

ｎが１またはそれ以上の化合物（Ｉ）を合成する場合、
対応する化合物（ＩＩＩ）が市販されていなければ、Ｚ
がＣ０ＯＨである化合物（ＩＩＩ）を同族体化して、所
望の数のメチレン基を挿入する。この酸の形態の同族体
化物を還元すれば、対応するアルデヒドまたはアルコー
ルが得られる。アルダ。

ヒトは対応するケトンに変換し得る。次いで、このよう
な化合物を、必要に応じて基Ｚを保護して、化合物（Ｉ
りと反応させる。

本発明の化合物のチオクロマン部分について、次のよう
な位置番号を用いる： 本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。エステルには、有機および無機のエステルが包含され
る。Ｚが一〇〇〇Ｈの場合、エステルとは、この基をア
ルコールまたはチオールで処理して得られる生成物を包
含する。Ｚが−ＯＨである化合物からエステルが誘導さ
れる場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機
酸（リンおよびイオウを含有する酸を含む）から誘導さ
れる化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素数ＩＯまたはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜ｌＯの環
式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導される
。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を有
する酸およびアルコールから誘導される。フェニルまた
は低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

「低級アルキル」とは、炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。

エーテル誘導体は、２が一○Ｈであるいずれの化合物か
らも調製し得る。好ましいエーテルは、炭素数１〜２０
の脂肪族基、フェニル、または脂肪族基の炭素数が２０
までである脂肪族フェニル基から誘導されるエーテルで
ある。脂肪族フェニルエーテルの場合、フェニル基は脂
肪族鎖のオメガ位または他の位置に存在し得る。炭素数
５〜７の環式基および炭素数２０までの脂環式基も好ま
しい。

アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには・、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モ
ノ−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または
炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導さ
れるモノ−およびジー置換アミドである。特に好ましい
アミドは、置換および非置換の低級アルキルアミンから
誘導される。置換および非置換のフェニルまたは低級ア
ルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−およびジー
置換アミドも好ましい。非置換アミドも好ましい。

アセタールおよびケタールは、式：　　−ＣＫ［式中、
Ｋは、（ＯＲ’）！を表す（Ｒ’は低級アルキルを表す
。）か、または−ＯＲ”０−（Ｒ”は炭素数２〜５の直
鎖または分枝状の低級アルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。

好ましい化合物（１）においては、Ａはチオクロマン環
の６または７位に結合している。フェニル環において（
ＣＨ，）、−Ｚがエステル基のバラ位に結合しており、
ｎが０、ｌまたは２であり、Ｚが−ＣＯＯＨ，そのアル
カリ金属塩、有機アミン塩もしくは低級アルキルエステ
ル、または−ＯＨ。

その低級アルキルエステルもしくはエーテルであること
も好ましい。特に好ましい化合物を以下に挙げる： エチル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−
チオクロマノイルオキシ）ベンゾエート、４−（２，２
，４，４，７−ペンタメチル−６−チオクロマノイルオ
キシ）安息香酸、 ４−（４，４，７−トリメチル−６−チオクロマノイル
オキシ）安息香酸、 エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−チオ
クロマノイルオキシ）ベンゾエート、エチル４−（４，
４，７−１〜リフチル−６−チオクロマノイルオキン）
ベンゾエート、 エチル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイル
オキシ）ベンゾエート、 ４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイルオキシ
）安息香酸、 ４−（４，４−ジメチル−７−チオクロマノイルオキシ
）安息香酸、 エチル４−（４，４−ジメチル−７−チオクロマノイル
オキシ）ベンゾエート、 エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオ
クロマノイルオキシ）ベンゾエートおよび４−（２，２
，４，４−テトラメチル−６−チオクロマノイルオキシ
）安息香酸。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸基）を有する本発明のいずれの化合物に対しても調
製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を
保持しており、被投与体に対して有害または不都合な作
用を及ぼさない塩である。

薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の塩基から誘
導し得る。塩は、−価または多価イオンから生成し得る
。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有
機塩はアミンから得ることができ、特にモノ−、ジーお
よびトリーアルキルアミンまたはエタノールアミンから
アンモニウム塩が得られる。カフェイン、トロメタミン
などの分子から塩を生成することもできる。

本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。

皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾解の
治療のような場合には、経口投与が有効であり得る。局
所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、
軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤は
、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・フ
ァーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎ
ｃｅ）　、第１７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍａ
ｃｋ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）に記
載されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉
末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）
として投与することもできる。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤な・ど、または経口投与に適当なンロツブ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔的投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。

坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。

治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他
の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の
緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投
与用製剤に他の薬物を加えることができる。

本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。

有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であり
、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患者
の感受性によって異なる。従って、簡単な試験によって
、場合に応じて治療濃度を決定するのがよい。例えばア
クネまたは同様の皮膚病の治療においては、０．１〜ｌ
　、　Ｏｍｇ／　ｍＱの濃度の製剤が、局所投与に有効
な濃度であると考えられる。全身的に投与する場合は、
０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が有効であると考
えられる。

本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。

レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖｅｒｍａ）およびポウトウエル（Ｂｏｕｔｗｅ
ｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２１９６〜２２０１
］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン
生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（○Ｄ
Ｃ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミン
合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかってい
る・。すなわち、○ＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。

ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（１６６２〜ｌ６７
０．１９７５年）に記載の方法に従ったアッセイにより
、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することがわかった。

本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）の
製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細書
に記載の条件は他の化合物（１）にも応用できるもので
あることを当業者は容易に認識するであろう。

Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが０である化合物（Ｉ）は
、次のように合成した： 叉応式■ （Ｉ） ［式中、Ｒおよびｎは前記と同意義であり、ＺはＨ，Ｃ
０ＯＨのエステルもしくはアミド、−ＯＨまたはそのエ
ーテルもしくはエステル誘導体、−ＣＨｏまたはそのア
セタール誘導体、または−〇０　（ＣＨｚ）ｍ（ＣＨ３
）　（ｍは前記と同意義）もしくはそのケタール誘導体
である。］ ＡがＯであり、Ｂが−Ｃ（０）−である化合物（Ｉ）は
、以下のように合成した： 反応式■ （Ｉ） チオクロマン環の２位に２個のメチル基を有する化合物
（１）は、以下のように合成した：反応式■ （Ｉ） チオクロマン環の２位にメチル基を１個だけ有する化合
物（Ｉ）は、以下のように合成した：反応式■ （Ｉ） チオクロマン環の２位の置換基が水素である化合物の製
法について以下に詳細に記載する。

４−ブロモチオフェノール（化合物ｌ）を、アセトンの
ような溶媒中で、還流下に、はぼ等モル量の強塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムで処理する。約１〜４時間、好ましくは２，５時間還
流した後、この溶液を、適当な溶媒に溶解した等モル量
の化合物２　［アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）製］で処理する。更
に約２日間まで還流を続けた後、溶液を室温で更に例え
ば約２４時間攪拌する。

通常の方法で生成物３を分離する。

不活性雰囲気中で、スルフィド（化合物３）を五酸化リ
ンおよび強塩基（例えばメタンスルホン酸）の溶液に加
えることによって閉環し、千オクロマン（化合物４）を
調製する。この溶液を、アルゴンまたは窒素のような不
活性気体雰囲気中で、外界温度程度の温度において、１
０分間ないし２時間攪拌する。次いで、この混合物を水
で希釈し、約３０〜５０’Ｃ！に加熱し、例えばエーテ
ルのような適当な溶媒で抽出する。生成物を更に回収し
、通常の方法で精製する。

化合物５の酸基は、不活性雰囲気中、低温でｔ−ブチル
リチウムまたは同様の塩基によって導入する。この反応
は、エーテル型溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは
環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ビラン）な
どの中で行う。

とりわけ、ブロモ化合物の溶液は、エーテル型溶媒に溶
解する。この溶液を好ましくは約−７０〜−５０°Ｃに
冷却する。次いで、適当な溶媒（アルカンなど）中の等
モル量のアルキル−リチウム化合物、例えばｔ−ブチル
リチウムを、低温で少しずつ加え、適当な時間混合する
。約３０分間ないし５時間反応を・行う。次いで、反応
混合物を固体二酸化炭素で処理し、室温まで暖め、溶液
を酸性化し、通常の方法で生成物を回収する。

この酸またはその同属体と、適当な７エ／−ルまたはチ
オフェノールとのカップリングにより、化合物（Ｉ）が
得られる。どのような方法でエステル化または千オニス
テル化を行っても所望の化合物（Ｉ）が得られる。適当
な酸およびフェノールを、１．３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理
することによってエステル化を行い得る。

Ｂが−Ｃ（０）−である化合物の合成は、反応式■に示
すようにチオクロマン化合物を調製することによって行
う。

４−メルカプトフェノール（化合物６）を、反応式■に
関する記載と実質的に同様の条件下で、ｌ−ブロモ−３
−メチル−２−ブテンと反応させる。化合物７の遊離Ｏ
Ｈ基を保護することにより、反応式■に関する記載と同
様の手段で環化してチオクロマンを形成することが可能
となる。ＯＨ保護基を塩基加水分解することによって、
６位に遊離ＯＨ基を有するチオクロマン９が得られる。

次いで、この化合物をテレフタレートと反応させて、所
望の構造を有する化合物を得る。

反応式■中で用いるテレフタル酸は、化学業者から容易
に入手し得る。これをエステル化し、選択的に加水分解
することによって１塩基酸とする。

最終生成物を得るためのカップリング反応は、反応式■
の場合と同様であるか、まＩ；はそれから明らかである
。

基Ｚがアルフーノ呟アルデヒドまたはケトンである場合
、カップリング反応を行う前に、それぞれエーテルもし
くはエステル、アセタールまたはケタールに変換し得る
。アルコールはエーテルまたはエステルとして、アルデ
ヒドおよびケトンはアセタールまたはケタールとして保
護することができる［マツコーミー（ＭｃＯｍｉｅ）、
プレナム・パブリジング・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３およびグロ
テクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）　ＩＩ。

ジョン・ワイリー・・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙｌ　５ｏｎｓ）、１９８１参照〕。これと同様の
手段は、合成工程の他の段階のエーテル、アセタールお
よびケタールの生成にも使用し得る。

アルコールは、対応する酸（Ｉ）を前記のように酸クロ
リドに変換し、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することによって得られる［マーチ（Ｍａｒ
ｃｈ）、ｒアドバンスト・オーガニックφケミストリー
（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）Ｊ、第２版、マツダロー−ヒル・ブック社（Ｍｃ
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）
、１１２４頁］。また、アルデヒド（１）を、水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて対応するアルコールに還元する
こともできる。化合物（Ｉ［）および（ＩＩＩ）をカッ
プリングする前に、水素化ホウ素ナトリウムを用いてア
ルデヒド（Ｉ）をアルコールに還元してもよい。ウィリ
アムソン反応条件下にアルコール（Ｉ）または（Ｉ［Ｉ
）を適当なハロゲン化アルキルでアルキル化する［マー
チ、上掲書、３５７頁］ことにより、対応するエーテル
が得られる。

エステル化は１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド
および４−ジメチルアミノピリジンのようなカップリン
グ剤の存在下に、酸を適当なアルコールと反応させるこ
とによって行い得る。エステルを回収し、通常の方法で
精製する。

アミドは、既知の適当なアミド化方法により形成し得る
。例えば、まず酸クロリドを形成し、次いでその化合物
を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。

例えば、酸を塩基アルコール溶液、例えばＫＯＨエタノ
ール溶液（約ｌ当量）で処理し、室温で約０．５時間反
応させる。溶媒を除去し、残渣をエーテルのような有機
溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、１０
倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらはいずれも
約−１０〜＋ｌｏ’ｃ！で行う。得られる溶液を、次い
で低温で約１〜４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶
媒を除去して得られる酸クロリド残渣を、ベンゼンのよ
うな不活性有機溶媒に溶解し、約０°Ｃまで冷却し、濃
水酸化アンモニウムで処理する。得られる混合物を低温
で約１〜４時間攪拌する。生成物を通・常の方法で回収
する。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート［コレイ（Ｃｏｒｅｙ、　
Ｅ、　Ｊ、）、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ｇ、）
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、）
、３９９．１９７９年］を用いて、対応する１級アルコ
ールから調製することができる。

アセタールは、マーチ、上掲書、８１０頁に記載の方法
により、対応するアルデヒドから得られる。これを化合
物（ＩＩ）と反応させて、アセタールＣＩ）を得ること
ができる。

酸（Ｉ）は、エステル（１）から得られる。末端ベンジ
ルエステルは、三臭化ホウ素を用いて選択的に分解し得
る。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレンの中のエ
ステルを、不活性気体雰囲気中で約−１Ｑ°Ｃに冷却す
る。この冷溶液に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素をゆ
っくりと加え、混合物を低温で約１〜４時間攪拌する。

混合物の反応を停止し、通常の方法で生成物を回収する
。

塩は、標準的な条件下に、酸を適当な塩基と反応させる
ことによって得られる。

ｎが１〜５である化合物（Ｉ［［）は、ｎがＯ〜４で、
ＺがＣ○○Ｈである化合物を、アルントーアイシュテル
ト条件下に同族体化することによって調製し得る。これ
らは、ｎがｌ〜５でＺがアルコール、アルデヒドもしく
はケトンまたはそれらの誘導体である化合物の調製に使
用し得る。

以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を制限するものではない。

［実施例］ 実施例１ ４−ブロモフェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフ
ィド アセトン１００ｍＱ中の４−ブロモチオフェノール２５
ｇ（０，１３２ｍｍｏＱ）および水酸化ナトｌＪ’７Ａ
５．５６ｇ（０，１３９ｍｍｏＱ）の溶液を０．５時間
加熱還流した。次いで、この還流混合物に、アセトン３
ＱｍＱ中の１〜ブロモ−３−メチル−２−ブテン１９．
７ｇ（０，１３２ｍｍｏＱ）の溶液を滴下しｊ；。この
反応混合物を更に１．５時間加熱還流し、冷却し、溶媒
を減圧除去しＩ；。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出
した。エーテル抽出物を合し、希水酸化ナトリウム溶液
、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、塩化カルシ
ウムで乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。

次いで、残渣を分別蒸留（１２４−１２８°０，０．５
ｍｍＨｇ）して、無色油状物として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）：　　δ１．５７（３Ｈ，
ｓ）、１゜６９（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ
〜７，７Ｈｚ）、５．２５（ＬＨ，ｍ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ。

Ｊ−８，６Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈ
ｚ）。

実施例２ ４．４−ジメチル−６−ブロモチオクロマン五酸化リン
およびメタンスルホン酸の重量比１：１０の混合物１０
ｍ１２に、４−ブロモフェニル３−メチルブタ−２−エ
ニルスルフイド１．．Ｏｇ（３，８９ｍｍｏ１２）を攪
拌しながらゆっくりと加えた。

この混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで水１５０
ｍ（２中に注いだ。得られた混合物を５０°Ｃまで加熱
し、室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。エーテル
抽出物を合し、水および飽和ＮａＣｆ２溶液で順次洗い
、Ｍｇ５Ｏ１で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除
去し、淡黄色結晶として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）：　δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、１
゜９２（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、６．９４
（１Ｈ，ｄ、Ｊ〜８．８Ｈｚ）、７．１３　　（ＩＨ，
ｄｄ。

Ｊ−８，８Ｈｚ、２．２Ｈｚ）、７．４５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ〜２．２Ｈｚ）。

実施例３ ４．４−ジメチル−６−カルボキシチオクロマン ー７８°Ｃの乾燥エーテル４０ｍＱ中の４，４−ジメチ
ル−６−ブロモチオクロマン５．１４ｇ（０゜０２　ｍ
ｍｏＱ）の攪拌した溶液に、ペンタン中の１．７Ｍｔ−
ブチルリチウム２８．２ｍＱＣ０，０４８ｍｍｏ（２）
を滴下した。混合物を一７８°Ｃで２．５時間撹拌後、
過剰の固体二酸化炭素で処理した。混合物を室温に戻し
、充分量の水で固体を溶解した。水相を分離し、希硫酸
で酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物
合し、水および飽和ＮａＣＱ溶液で順次洗い、ＭｇＳ　
Ｏ、で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去後、残
渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色固
体として標記化合物を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＱ３）：　δ１３７（６Ｈ，ｓ）、ｌ。

９７（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、７．１７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ〜８．０Ｈｚ）、７．７４（ＩＨｌｄｄＳ
　Ｊ〜８　、ＯＨｚ、　　１．９　Ｈｚ）、８．１１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１゜９ｌ−（ｚ）。

実施例４ エチル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイル
オキシ）ベンゾエート クロロホルム１５ｒａＱ中の、４．４−ジメチル−〇−
力ルポキシチオクロマン２８０ｍｇ（１，２６ｍｍｏｆ
２）およびトリエチルアミン２５２ｍｇ（２，５２ｍｍ
ｏα）の溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、ビス
（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロ
リド４８１ｍｇ（１，２６ｍｍｏ１２）で処理した。

この反応混合物を０．５時間撹拌し、エチル４−ヒドロ
キシベンゾエート２０９ｍｇ（１，２６ｍｍｏＱ）で処
理し、室温で更に１２時間撹拌した。反応混合物を、希
ＨＣｌ２および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗っ
た。有機相を減圧濃縮し、残渣を、フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘモサン中ｌＯ％酢酸エチル）お
よび逆相高圧液体クロマトグラフィー（ファツトマン・
パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）
Ｍ２Ｏｔｏ１５０　０ＤＳ−２ニアセトニトリル中ｌＯ
％水）によって精製して、無色油状物として標記化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：　δ１．３８（６ＨＸ　ｓ）
、１゜４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ〜７．０Ｈｚ）、１．９８（
２Ｈ。

ｍ）、３．０７（２Ｈ％ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｑ、Ｊ
　〜７．０Ｈｚ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜９’、０
Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄＸ　Ｊ〜８．１Ｈｚ）、７
．８２（ｌ　Ｈｌｄｄ、　　Ｊ−９，０，１，８Ｈｚ）
、８．１２（２Ｈ，ａ１Ｊ〜８．１Ｈｚ）、８．１７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）。

実施例５ ベンジル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート 塩化メチレン５０ｍＱ中の、４．４−ジメチル−６−カ
ルボキシチオクロマン７８６ｍｇ（３，５４ｍｍｏｆ２
）、ベンジル４−ヒドロキシベンゾエート８０４ｍｇ（
３，５３ｍｍｏＱ）、１．３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド８００ｍｇ（３，８８ｍｍｏＱ）および４−ジ
メチルアミノピリジン６０ｍｇＣ０，４９ｍｍｏＱ）の
溶液を室温で２時間攪拌１〜だ。次いで、反応混合物を
濾過し、残渣を塩化メチレン２０ｍ４で洗った。濾液を
減圧濃縮し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付し、次
いでヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶して
精製し、白色結晶固体として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２３）：　δ１．３９（６Ｈ，
ｓ）、１゜９８（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、
５．３７（２Ｈ，ｓ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，
３Ｈｚ）、７゜２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜８．０Ｈｚ）、７
．３４−７．４８（５Ｈ，ｍ）、７．８２（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ　〜８．３．２．０Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ、
Ｊ〜８．０Ｈｚ）、８．１６（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ−２，０
Ｈｚ）。

同様の方法で、または実施例４に記載の方法で、適当な
前駆物質を用いて以下の化合物を調製し得るニ ブチル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイル
オキジ）ベンゾエート： シクロヘキシル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロ
マノイルオキシ）ベンゾエート；エチル３−（４，４−
ジメチル−６−チオクロマノイルオキシ）ベンゾエート
； エチル２−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイル
オキシ）ベンゾエート： エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオ
クロマノイルオキシ）ベンゾエート；エチル３−（２，
２，４，４−テトラメチル−６−チオクロマノイルオキ
シ）ベンゾエートおよびエチル２−（２，２，４，４−
テトラメチル−６−チオクロマノイルオキシ）ベンゾエ
ート。

実施例６ ４−（４，４−ジ・メチル−６−チオクロマノイルオキ
シ）安息香酸 塩化メチレンｌ’１ｍ＋２中の、ベンジル４−（４，４
＝）メチル−６−チオクロマノイルオキシ）ベンゾエー
ト５８０ｍｇ（１，３４ｍｍｏＱ）の溶液を窒素雰囲気
中で一１Ｏ°Ｃで攪拌し、これに、塩化メチレン中の１
．０Ｍ三臭化ホウ素溶液１〜２４＋ｎ（２（１，２４ｍ
ｍｏＱ）をゆっくりと加えた。反応混合物を一１Ｏ°Ｃ
で更に２時間攪拌した後、氷を加えて反応を停止した。

有機相を分離し、水相を塩化メチレン２×２５ｒＲＱで
抽出した。有機抽出物を合し、水洗し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧除去
した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ヘキサン中２０％酢酸エチル、次いで１００％酢酸エ
チル）に付し、次いで酢酸エチルおよびエタノールの混
合物から再結晶して精製し、白色固体として標記化合物
を得Ｉこ。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）：　　　δ　１３９（６ＨＳ　
　ｓ）、　　２　。

１０（２Ｈ，ｍ）、　　３　．１　０（２Ｈ，ｍ）、　
　７．２１（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ　　〜　８．４Ｈｚ）
、　　７．２８（２Ｈ，ｄ、　　　Ｊ　　〜８．７Ｈｚ
）、　　７．８２（ＩＨＳ　ｄｄＳ　　Ｊ　　〜　８．
４　、　２　。

１Ｈｚ）、　　８．１　４（２Ｈ，６％　　Ｊ　〜　３
．７Ｈｚ）、　　８゜１　６（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ−２
，１Ｈｚ）。

同様の方法で、実施例５で調製した適当なエステルを用
いて以下のような酸を調製し得る：３−（４，４−ジメ
チル−６−チオクロマノイルオキシ）安息香酸； ２−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイルオキシ
）安息香酸； ４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオクロマ
ノイルオキジ）安息香酸； ３−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオクロマ
ノイルオキシ）安息香酸および ２−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオクロマ
ノイルオキシ）安Ａ香Ｍ。

実施例７ ４−ヒドロキシフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフイド アセトン２５ｍＱ中の水酸化ナトリウム粉末２゜１１　
ｇ（５２，７ｍｍｏ４）および４−ヒドロキシチオフェ
ノール（９０％）７．３８ｇ（５２，７ｍｍｏＱ）の混
合物を１．０分間加熱還流し、次いで、この混合物に、
アセトンｌＯｍＱ中の１〜ブロモ−３−メチル−２−ブ
テン（９０％）８．３５ｇ（５０，４ｍｍｏＱ）の溶液
を１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を更に
１時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧除去した
。残渣を水で処理し、エーテル２×５０ｍ＋２で抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、塩化カルシウムで乾燥した。溶液を濾過
し、減圧濃縮し、残ｉをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチノ呟次いでヘキサ
ン中２０％酢酸エチル）によって精製して、淡黄色液体
として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（１，）：　δ１．４５（３Ｈ％ｓ）、
１゜６８（３Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ａ、Ｊ−７，
９Ｈｚ）、５．１０（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、５．
２６（、ＩＨ。

ｔ、Ｊ〜７．９Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ％ｄ、Ｊ〜°８
゜９Ｈｚ）、　７．２９（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　〜８．９
Ｈｚ）。

実施例８ ４−アセトキンフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフイド ４−ヒドロキシフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド６．８７ｇ（３５，４ｍｍｏＱ）、無水酢酸１
２．９６ｇ（１２６ｍｍｏＱ）およびピリジン１０−の
混合物を、窒素雰囲気中で１．５時間加熱還流した。反
応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、エーテル２ｘ　５
０ｍＱで抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽
和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し、淡黄色油状物と
して標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｉ）：　δ１．５５（３Ｈ，ｓ
）、１゜７１（３Ｈ％ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３
．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜７．６Ｈｚ）、５．２８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７゜００（２Ｈ％ｄ、Ｊ−８．８Ｈｚ）、７
．３５（２Ｈ。

ｄ、Ｊ〜８．８Ｈｚ）。

実施例９ ４．４−ジメチル−６−ヒトロキシチオクロマン ４−アセトキシフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド６．８ｇ（［１０２９ｍｍｏｆ２）および五酸
化リンとリン酸との重量比１：１０の混合物１７ｇを、
窒素雰囲気中、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を
水で処理し、４０分間攪拌した。

次いで、混合物をエーテル２　Ｘ　５０ｍαで抽出した
。

エーテル抽出物を合し、溶媒を減圧除去した。次いで、
残渣を窒素雰囲気中で水６ｉ中の水酸化カリウム１．９
３ｇ（０，０３４ｍｍｏｆｆ）の溶液およびエタノール
１２ｍＱと共に１時間攪拌した。回転蒸発器内で混合物
からエタノールを除去し、この水溶液を硫酸でｐＨ２に
酸性化した。酸性化した溶液をエーテル２ｘ５Ｑｍｆ２
で抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和Ｎａ
ＣＱ溶液で順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。次いで、
エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物
を７ラツシユクロマトグラフイー（シリカ：ヘキサン中
２０％酢酸エチル）によって精製して、融点の低い無色
固体として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）・８１．２５（６Ｈ，ｓ）
、１゜９０（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、６．
５７（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−８，６，２，７Ｈｚ）、６．
８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，７Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，
ｄ％　Ｊ〜８．６Ｈ２）。

実施例１０ ジエチルテレフタレート 塩化水素ガスを、無水エタノールｌｏｏｍＱ中に、エタ
ノール重量が約５ｇ増加するまで通した。この酸性化し
たエタノールにテレフタル酸１６．６ｇ（０，１ｍｍｏ
Ｑ）を加え、混合物を３１時間加熱還流しｔ二。反応混
合物を冷却し、濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。

濾液を減圧濃縮し、水および１００ｒｎＱのエタノール
の混合物中に注いだ。

抽出後、エーテル相を分離し、水および飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で洗浄し、ＭｇＳ○、で乾燥した。エーテル溶液
を濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体として標記化
合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ１．４２（６Ｈ，ｔ、Ｊ〜
７．０Ｈｚ）、４．４０（４Ｈ，Ｑ、Ｊ〜７．０Ｈｚ）
、８．１０（４Ｈ％　ｓ）。

実施例１ｊ エチル水素テレフタレート 無水水酸化バリウム３−８３　ｇ　（０，０２２ｍｏ＋
２）を、ソックスレー抽出器に入れ、無水エタノール１
００ｍＱ中のジエチルテレフタレートｌｏｇ（０゜０４
５　ｍｍｏＱ）の還流混合物中に温エタノールで１０時
間連続的に抽出した。生成した白色沈澱を濾過し、エタ
ノールで洗浄した。沈澱をエーテル１００ｍＱに懸濁さ
せ、過剰の希ＨＣｉ２で処理した。

抽出後、エーテル相を分離し、水および飽和ＮａＣＱ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル溶液を濾
過し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリルから
再結晶して、白色固体として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）：　δ１．４０（３Ｈ，ｔ
、Ｊ〜７．０Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，０
Ｈｚ）、８．１０（４Ｈ，ｓ）、９．１　（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ　　ｓ）。

実施例１２ ジベンジルテレフタレート 攪拌機、温度計、窒素導入管および還流冷却器を取り付
けた５００ｍ７１３つロ丸底フラスコ内で、ジメチルテ
レフタレート４８．５　ｇ（０，２５ｍｍｏＱ）、ベン
ジルアルコールｌ　Ｏ８ｇ　（１，０ｍｍｏ（２）およ
びカリウムヒーブトキンド０．５ｇの混合物を調製した
。攪拌した混合物を、その表面に速い窒素気流を通しな
がら１４０°Ｃｉ：１５時間加熱した。

次いで、分別蒸留により、過剰のベンジルアルコールを
混合物から概ね除去した。残渣をエーテルおよび塩化メ
チレンの混合物に溶解し、シリカを溶液に加えた。次い
で、溶液を濾過し、溶媒を減圧除去した。残留した粗生
成物を、ヘキサンおよびＬ−ブチルメチルエーテルの混
合物から再結晶して、無色結晶として標記化合物を得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）：　δ５．３８（４Ｈ％　
ｓ）、７゜３５−７．５０　（ＩＯＨ，ｍ）、８．１３
　（４Ｈ。

Ｓ）。

実施例１３ ベンジル水素テレフタレート アセトン９０ｍＱおよび水３０ｍ１２中のジベンジルテ
レフタレート９．１　ｇ　（２６ｍｍｏＱ）の加熱した
混合物に、水ＬＯｍＱおよびアセトンｌＯｍＱ中の水酸
化リチウムｌ水和物１．０５　ｇ　（２５ｍｍｏＱ）の
溶液を滴下した。反応混合物を激しく攪拌しながら更に
３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、この水溶
液をエーテル２×１０ｍＩ２で洗った。

次いで、水相を氷酢酸で酸性化し、生成した白色沈澱を
エーテル３Ｘ２５ｍ（２で抽出した。エーテル抽出物を
合し、水および飽和ＮａＣｌ２溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥した。エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧除去
した。残渣を、アセトンおよび水の混合物から再結晶し
て、無色結晶として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：　δ５．４０（２Ｈ，ｓ）、
７゜３６−７．４９　（５Ｈ％ｍ）、８．１８　（４Ｈ
，ｓ）。

実施例１４ エチル４．４−ジメチル−６−チオクロマニルテレフタ
レート 塩化メチレン４０ｍＱ中の、４．４−ジメチル−６−ヒ
トロキシチオクロマン５５０ｍｇ（２，８３０８ｍｍｏ
Ｑ）、エチル水素テレフタレート５５６．］ｍｇ（２，
８６３７ｍｍｏ４）、１．３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド５８８．８ｍｇ（２，８５８３ｍｏＱ）および
４−ジメチルアミノピリジン９７．２ｍｇ（０，７９５
６ｍｍｏｆ２）の溶液を、室温で５０時間攪拌した。

次いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン２０
ｍ１２で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成
物を、フランシュクロマトグラフィー（シリカ：ヘキサ
ン中５％酢酸エチル）によって精製して、白色固体とし
て標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（２，）：　δ１．３６（６Ｈ１ｓ）、
１゜４５（３ＨＳｔ、Ｊ　〜７．０Ｈｚ）、１．９９（
２Ｈ。

ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｑ、Ｊ
−７、０Ｈｚ　）、６．９５（ＩＨｌｄｄＸ　Ｊ〜８．
７．２．４Ｈｚ）、７．１４（１，ＨＳｄ、Ｊ−８，７
Ｈｚ）、７．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜２．４Ｈｚ）、８
．１６（２Ｈ。

ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）、８．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜
８．１Ｈｚ）。

実施例１５ ベンジル４．４−ジメチル−６−チオクロマニルテレフ
タレート・ 塩化メチレン４０ｍＱ中の、４．４−ジメチル−６−ヒ
トロキシチオクロマン７６０ｍｇ（３−９１１７ｍｍｏ
Ｑ）、ベンジル水素テレフタレート１．００９５ｇ（３
，９３９４ｍｍｏｆｆ）、１．３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド８０９．６ｍｇ（３，９３０１ｍｍｏＱ）
および４−ジメチルアミノピリジン１３３．８ｍｇ（１
，０９５２ｍｍｏｆｆ）の溶液を、室温で７０時間攪拌
した。次いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレ
ン２０ｍＱ、で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ヘキサ７９６％酢酸エチル）によって精製して、淡黄色
油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）：　　δｌ　、３３（６Ｈ，ｓ）
、１゜９６（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、５．
４０（２Ｈ，ｓ）、６．９２（ＩＨＳｄａＳ　Ｊ　〜９
．０．２．４Ｈｚ）、７．１３（ｌ　Ｈ，ｄＳ　Ｊ−９
，０Ｈｚ）、７．２０（ＩＨＸｄ、Ｊ　〜２．４Ｈｚ）
、７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ）、８．１９（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜
８．１Ｈｚ）。

適当な出発物質を用いて、同様の方法で、以下の化合物
を合成し得るニ ブチル４．４−ジメチル−６−チオクロマニルテレフタ
レート； シクロヘキンル４，４−ジメチル−６−チーＡ−’；！
ロマニルテレフタレート： エチル４　、４−　ジメチル−６〜チオクロマニルイソ
フタレート： エチル４．４−ジメチル−６−チオクロマニルフタレー
ト： エチル２，２，４．４−テトラメチル−６−チオクロマ
ニルテレフタレート； エチル２，２．４．４−テトラメチル−６−チオクロマ
ニルイソフタレートおよび エチル２，２，４．４−テトラメチル−６−チオクロマ
ニルフタレート。

実施例１６ ４．４−ジメチル−６−チオクロマニル水素テレフタレ
ート 無水塩化メチレ、ン８ｍＱ中のベンジル（４，４−ジメ
チル−６−チオクロマニル）テレフタレート４８０ｍｇ
（１，１１ｍｍｏＱ）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気中
、−７８℃で、塩化メチレン中の１Ｍ三臭化ホウ素４　
、５　ｍ（Ｉｃ　４　、５　ｍｍｏΩ）を１５分間にわ
たって加えた。反応混合物を一７８°Ｃで１時間撹拌し
、酢酸カリウム水溶液に入れｔ；。反応混合物を希ＨＣ
Ｑで酸性化（ｐＨ３）Ｌ、塩化メチレン３×１０ｍＱで
抽出した。有機相を合し、水および飽和ＮａＣ（２溶液
で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を
減圧除去した。残渣を、アセトンおよびヘキサンの混合
物から再結晶して、白色結晶として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）：　δ１．３４（６Ｈ，ｓ）、
１゜９７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、６．９
４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，１，２，５Ｈｚ）、７．１４
（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ〜８．１Ｈｚ）、７．２５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ
〜２．５Ｈｚ）、８．２５（２ＨＳＡＢのＡ、　Ｊ〜８
．１Ｈｚ）、８．３１（２１〜１，ＡＢのＢ、　Ｊ〜８
．１Ｈｚ）。

適当な出発物質を用いて、同様の方法により以下のよう
な化合物を合成し得る： ４．４−ジメチル−６−チオクロマニル水素インフタレ
ート； ４．４−ジメチル−６−チオクロマニル水素フタレート
； ２．２．４．４−テトラメチル−６−チオクロマニル水
素テレフタレート； ２．２，４．４−テトラメチル−６−チオクロマニル水
素インフタレートおよび ２．２．４．４−テトラメチル−６−チオクロマニル水
素フタレート。

実施例１７ ３−ブロモフェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフ
ィド アセトン５０顧中の３−ブロモチオフェノール１２．６
ｇ（６７ｍｍｏＱ）および水酸化ナトリウム粉末４．１
ｇ（ｌ　Ｏ２，５ｍｍｏＱ）の混合物を、１０分間加熱
還流した。次いで、この還流混合物に、アセトン２０ｍ
Ｑ中の１〜ブロモ−３−メ゛チルー２−ブテン１０．９
ｇ（７３，２ｍｍｏ＋２）の溶液を滴下した。この反応
混合物を１時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧除去し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘ
キサン中５％酢酸エチル）によって精製して、黄色透明
油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）：　δ１．６２（３Ｈ，ｓ）、
■。

７３（３Ｈ，ｓ）、　　３．５４＜２１１、　　ｄ、Ｊ
−８，１Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｔ、Ｊ〜８．１Ｈｚ
）、７゜１２（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．２３
（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｊ〜７．８Ｈｚ）、７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜７゜
８　Ｈｚ　）、　７．４５（Ｈ（、ｓ）。

実施例１８ ４．４−ジメチル−７−ブロモチオクロマンおよび４，
４−ジメチル−５−ブロモチオクロマン五酸化リンおよ
びメタンスルホン酸の重量比ｌ：１０の混合物４５ｍＱ
に、３−ブロモフェニル３−メチルブタ−２−エニルス
ルフィド７．０ｇ（２７、２４ｍｍｏｇ）を攪拌しなが
らゆっくりと加えた。

この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで水中に注い
だ。混合物をエーテル２ｘ３０ｍａで抽出した。エーテ
ル抽出物を合し、水および飽和ＮａＣ（２溶液で洗い、
ＭｇＳ　Ｏ、で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除
去し、標記異性体４，４−ジメチル＝７−ブロモチオク
ロマンおよび４，４−ジメチル−５−ブロモチオクロマ
ンの約８５＝１５の混合物を淡黄色油状物として得た。

この異性体混合物を、更に精製すること無く次の工程に
使用した。

実施例１９ ４．４−ジメチル−７−カルボキシチオクロマン ー７８°Ｃの無水エーテルＬ２ｍＱ中の４．４−ジメチ
ル−７−ブロモチオクロマンおよび４，４−ジメチル−
５−ブロモチオクロマンの混合物１゜０　ｇ（３、９ｍ
ｍｏｆ２）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気中、ペンタン
中の１．７Ｍ　　ｔ−ブチルリチウム６．０ｔｎＱ（ｌ
　０　、２　ｍｍｏ（２）を滴下した。反応混合物を一
７８°Ｃで１時間撹拌後、激しく攪拌しながら乾燥二酸
化炭素流を高速で通した。反応混合物の温度を一２０°
Ｃまで上昇させ、次いで水で反応を停止した。混合物を
室温に戻し、水酸化アンモニウムでｐＨ１ｏに調節した
。この塩基性溶液をエーテル２ＸＩＯｍｆ２で洗い、希
ＨＣ（ｌで酸性化した。混合物をエーテル３×２０ｍＱ
で抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和Ｎａ
ＣＱ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテル溶液
を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよ
びヘキサンの混合物から再結晶して、白色固体として連
記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：　δ１．３３（６ＨＳｓ）、１゜
９６（２Ｈ，ｓ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、７．４２（
１■（、ｄ、　　Ｊ〜８．１Ｈｚ）、７．６６（Ｉ　Ｈ
，ｄｄ、　　Ｊ〜８．１Ｈｚ％　１．８Ｈｚ）、７．７
７（ＩＨ，ｄ％　Ｊ−１゜８Ｈｚ）。

実施例２０ エチル４−（４，４−ジメチル−７−チオクロマノイル
オキシ）ベンゾエート 塩化メチレンＩＱｍＱ中の、４．４−ジメチル−７−カ
ルボキシチオクロマン１０３．５ｍｇ（０，４６６ｍｍ
ｏ＋２）およびエチル４−ヒドロキシペンシュー　ドア
　７．８ｍ９　（０，４６８ｍｍｏ４）の溶液を、４−
ジメチルアミノピリジン１４．２ｍｇ（０，１１６ｍｍ
ｏｆ２）および１．３−ジシクロへキンル力ルポジイミ
ド９６．９ｍｇ（０，４７ｍｍｏＣ）で順次処理した。

この反応混合物を室温で１２０時間撹拌し、濾過し、残
渣を塩化メチレン１０ｍ１２で洗った。濾液を減圧濃縮
し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ヘキサン中５％酢酸エチル）によって精製して、無色油
状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：　δ１．３８（６ＨＳ　ｓ）
、■、４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７．１Ｈｚ）、２．０２
（２Ｈ。

ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｑ、Ｊ
　〜７、、ＩＨｚ）、７．２９（２Ｈ％ｄ、　　Ｊ　〜
８．７　Ｈｚ）、７．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜８．３Ｈｚ
）、７．８１（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ　〜８．３．１．９Ｈｚ）、７．９５（Ｉ
Ｈ，ａ。

Ｊ”１．９Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜８．７Ｈ
ｚ）。

同様の方法により、ＡがＣ（０）であり、チオクロマン
環の７位に結合している他の本発明の化合物を合成し得
る。

実施例２１ ５−（４−ブロモフェニル）３．３−ジメチルチオアク
リレート 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｄ中のＮａＨ（
鉱油中６０％懸濁液からヘキサン３×１５ｍＱで洗浄す
ることによって得られる）１．９２ｇ（８０ｍｍｏＱ）
の水冷溶液に、乾燥ＴＨＦ６０ｍ（２中の４−ブロモチ
オフェノール１５．１９（８０ｍｍｏｆｆ）の溶液をア
ルゴン雰囲気中で１時間にわたってゆっくりと加えた。

混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、次いで乾燥ＴＨＦ
３ＯｍＱ中のジメチルアクリロイルクロリド１０．１ｇ
（８５ｍｍｏＱ）の溶液で処理した。

次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で４０時間攪
拌した。反応混合物を氷酢酸２ｍＱを含有する水２００
１１１２に注ぎ、有機相を分離した。次いで、有機相を
水２Ｘ７５罰で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減
圧除去して、黄色油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣα、）：　８１．９１（３Ｈ，ｓ）、２
゜１４（３Ｈ，ｓ）、６．０３−６．０６（Ｌ　Ｈ，ｍ
）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、７．５３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜８．６Ｈｚ）。

実施例２２ ４．４−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソチオクロマ
ン 塩化メチレン１４０１１１（２中の塩化アルミニウム１
５．９ｇ（１１９ｍｍｏＱ）の攪拌した水冷懸濁液に、
塩化メチレンｌｏＯｍｆｆ中の５−（４−プロ七フェニ
ル）３．３−ジメチルチオアクリレート２１．６４ｇ（
７９，９ｍｍｏｆ２）の溶液を、窒素雰囲気中で加えた
。

次いで、混合物を室温で２時間攪拌した後、氷と塩水と
の混合物２５０９に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽
出し、合した有機抽出物を飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサ
ンから再結晶して、白色結晶として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：　δ１．４０（６Ｈ，ｓ）、
２゜６７（２Ｈ，Ｓ）、７．３１〜７．４０（３Ｈ，ｍ
）。

実施例２３ ４−ブロモ−２−（１，１，３−トリメチル−３＝ヒド
ロキンブチル）チオフェノール 乾燥エーテル３０ｒＲＱ中の４．４−ジメチル−６＝ブ
ロモ−２−才キソチ才クロマン３．０ｇ（１１ｍｍｏｆ
２）の溶液に、ＴＨＦ中の３，０Ｍメチルマグネシウム
クロリド３７　ｍＱｃ　１１１　ｍｍｏｆｆ）を、窒素
雰囲気中で加えｔ；。反応混合物を還流温度で４０時間
、次いで室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物
を、氷１００ｇおよびｐＨ，Ｓｏ、８−の混合物に注い
だ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し
、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液、水および飽和ＮａＣｌ２
溶液で順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣を７ラツシユクロマトグラフイー（シリカ；
ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製して、淡黄
色油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲＣＣＤＣＱ、）：　δ１．０５（６Ｈ，ｓ）、１
゜５２（６Ｈ，ｓ）、２．３０（２Ｈ％　Ｓ）、３．７
１（ＩＨ，ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　〜８．５
．２．１Ｈｚ）、７．２８（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ
）、７．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。

実施例２４ ２．２．４．４−テトラメチル−６−ブロモチオクロマ
ン ４−ブロモ−２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒド
ロキシブチル）チオフェノール５００ｍｇ（１゜４９　
ｍｍｏｆ２）および２０％Ｈ２Ｓｏ、水溶液ＢｍＱの混
合物を２４時間加熱還流した。混合物をヘキサンで抽出
し、有機抽出物を合し、水、飽和ＮａＨＣ０、溶液、水
および飽和ＮａＣＱ溶液で順次洗い、　。

Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ンリカ；ヘキサン）によっ
て精製して、無色油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）：　δ１．３５（６Ｈ，ｓ）、１゜
４０（６Ｈ，ｓ）、１．９３（２）１．ｓ）、７．１７
（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ〜８．４．２．１Ｈｚ）、７．２
３（Ｌ　Ｈ。

ｄ、Ｊ　〜８．４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨＳｄ％　Ｊ　
〜２゜１Ｈｚ）。

実施例２５ ２．２，４．４−テトラメチル−６−カルボキシチオク
ロマン ＝７８°Ｃの乾燥エーテル１ｍ（２中の２．２，４．４
−テトラメチル−６−ブロモチオクロマン２４０ｍｇ（
０、８４ｍｍｏｆ２）の攪拌した溶液に、ペンタン中の
１．７Ｍ　　ｔ−ブチルリチウム１　ｍＱＣ１、７ｍｍ
ｏα）を、窒素雰囲気中で滴下した。反応混合物を一７
８℃で更に２時間攪拌した後、過剰のドライアイスで素
早く処理した。反応混合物を室温に戻し、水１ｍＱおよ
びエーテル１ｍＱで処理した。水相を分離し、有機相を
水４Ｘ５＋＋＋Ｑで抽出した。水性抽出物を合し、ＨＣ
ｌ２でｐＨ２とし、エーテル２Ｘ１５ｍＱで抽出した。

エーテル抽出物を合し、水および飽和ＮａＣＱ溶液で洗
い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。

エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して、白色固体
として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ１．４２（６ＨＸｓ）、■
。

４３（６Ｈ，ｓ）、２．０３（２ＨＸ　ｓ）、７．５０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜８．４Ｈ２）、７．８１（ｌ　ＨＳ　
ｄ　ｄ。

Ｊ〜８．４．１．８Ｈｚ）、７．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜
１．８Ｈｚ）。

実施例２６ エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−チオ
クロマノイルオキシ）ベンゾエート塩化メチレン２ｍｒ
ｌ中の、２，２，４．４−テトラメチル−６−カルボキ
シチオクロマン９０ｍｇ（０゜３６　ｍｍｏＱ）および
エチル４−ヒドロキシベンゾエート６０ｍｇ（０，３６
ｍｒＱｏＱ）の溶液を、塩化メチレン１ｍ＋２中の１．
３−ジシクロへキシルカルボジイミド７４．４１１１ｇ
（０，３６ｍｍｏＱ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン１１ｍｇ（０，０９ｍｍｏＱ）の溶液で処理した。こ
の反応混合物を窒素雰囲気中で２２時間撹拌し、次いで
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチル
）によって精製して、無色油状物として標記化合物を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３）：　δ１．４３（３Ｈ，ｔ、Ｊ
〜７．２Ｈｚ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）、］、、４７（
６Ｈ。

Ｓ）、２．０３（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ
−７，２Ｈｚ）、７．２９（２ＨＸｄ、Ｊ　〜８．８Ｈ
ｚ）、７．５４（２Ｈ％ｄＳ　Ｊ−８，３Ｈｚ）、７．
８９（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、　　Ｊ〜８，３．１．３Ｈｚ）、７．９９（ｌ　
Ｈ，ｄ。

Ｊ−１，８Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜８．８Ｈ
ｚ）。

実施例２７ ２−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−６−ブａモ
チオクロマン 水浴内で冷却した３、０Ｍメチルマグネシウムクロリド
３０　ｍＱｃ　９０　ｍｍｏ（＋）に、乾燥エーテル６
０ｍＱ中の４．４−ジメチル−６−ブロモ−２−オキソ
チオクロマン８ｇ（２９，６３ｍｍｏＱ）の溶液を、窒
素雰囲気中で３０分間にわたって加えた。次いで、冷却
浴を取り除き、混合物を１３時間攪拌した。

次いで、反応混合物を、氷２００ｇおよび濃Ｈ，ＳＯｔ
　６　ｍｃｉの混合物に注いだ。有機相を分離し、水相
をエーテルで抽出した。有機相を合し、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ，および飽和ＮａＣ（２溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残液を７ラツンユク
ロマ）・グラフィー（シリカ；ヘキサン中９％酢酸エチ
ル）によって精製して、白色固体として標記化合物を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：　δ１．３５（３Ｈ，ｓ）、
１゜４７（３Ｈ，、ｓ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、２．
０２−２−１　７（２Ｈ，ｍ）　、　２．４２（ＩＨ、
Ｓ）、　７．１８〜７．２８（３Ｈ，ｍ）。

実施例２８ ２．４．４−トリメチル−６−ブロモ−２，３−デヒド
ロチオクロマン ２−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−〇−ブロモ
チオクロマン３００ｍｇ（０，９９ｍｍｏＱ）および２
０％Ｈ，ＳＯ，水溶液４ｍ（ｌの混合物を１５時間加熱
還流した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、ヘキ
サンで抽出した。有機抽出物を水および飽和ＮａＣＱ溶
液で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

エーテル溶液を濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物とし
て標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）：　δ１〜３３（６Ｈ，ｓ）、
１゜９９（３Ｈ，ｄ、Ｊ−１，４Ｈｚ）、５．４５（Ｉ
Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ　）、７．１９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，４
Ｈｚ）、７．２７（ＩＨ，ａｄ、Ｊ〜８．４．２．０Ｈ
ｚ）、７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜２．０Ｈｚ）。

実施例２９ ２．４．４−トリ・メチル−６−ブロモチオクロマン エタノール／ベンゼンの１　＋　１　混合物１００ｍＱ
中の２．４．４−トリメチル−６−プロモー２６３−デ
ヒドロチオクロマン２．６９ｇ（ｌ　ＯｍｍｏＩ２）の
溶液をアルゴン雰囲気中で脱気し、トリス（トリフェニ
ルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド２８０ｒｎｇ（
０、３ｍｍｏＱ）で処理した。混合物をパール水素化装
置（Ｐａｒｒ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ）内で水素圧５０ｐｓｉで１８時間振盪した
。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ：ヘキサン）によって精製して、標記化合
物を得た。

実施例３０ （３−メチル−４−ブロモフェニル）３−メチルブタ−
２−エニルスルフィド アセトン８０ｍＱ中の３−メチル−４−プロモーチオフ
ェノール９．５２ｇ（６８ｍｍｏｆｆ）の攪拌した溶液
に、水酸化ナトリウム粉末２．８６ｇ（６８ｍｍｏＱ）
を加え、完全に溶解するまで混合物を攪拌した。

次いで、反応混合物を加熱還流し、アセトン２０ｍＱ中
の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン１１゜２６　ｇ
（６８ｍｍｏＱ）の溶液で処理した。混合物を更に０．
５時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧除去した
。残渣を水３５ｍｆ２に溶解し、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を合し、水および飽和ＮａＣｌ２溶液で
順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣を護管蒸留（１４０−１４５°Ｏ；０．２ｍｍＨｇ
ｌして、無色油状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：　δ１．５８（３Ｈ１Ｓ）、１゜７
０（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３ｆイ、Ｓ）、３．４９（
２Ｈ，ｄ、Ｊ〜７．８Ｈｚ）、５．２６（ＩＨ，ｔ、Ｊ
〜７　、８　、Ｈｚ　）、６．９８（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ
〜８．３．２．３Ｈｚ）、７．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２
，３Ｈｚ）、７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ〜８．３Ｈｚ）。

実施例３１ ４．４．７−トリメチル−６−プロモチオクロマン メタンスルホン酸中の１０％五酸化リンのよく攪拌した
混合物４０ｇに、（３−メチル−４−ブロモフェニル）
３−メチルブタ−２−エニルスルフィド６−Ｏｇ（２８
，８ｍｍｏＱ）をゆっくりと加エタ。混合物を室温で更
に２時間攪拌し、水中に注いだ。

混合物をエーテル２Ｘ４０ｍ＋２で抽出し、合したエー
テル抽出物を、水および飽和ＮａＣｌ２溶液で順次洗い
、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を護管蒸留（１３
０°Ｃ；０．０７ｍｍＨｇ）によって精製して、粘性油
状物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１２，）＋　δ１．２８（６Ｈ，ｓ）、
１゜８４−１．９３（２Ｈ，ｍ、）、２．２６（３ＨＳ
ｓ）、２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、６．９４（Ｉ
　Ｈ，ｓ）、７．４６（ＩＨ，ｓ）。

実施例３２ ４．４．７−１〜ジメチル−６−カルポキシチオクロマ
ン 乾燥１〜チル２−３ｍｒｌ中の４．４．７−トリメチル
−６−プロモチオクロマン５００ｍｇ（１，８５ｍｍｏ
（２）の溶液を窒素雰囲気中で一７８℃に冷却し、これ
に、ペンタン中の１．７Ｍ　　ｔ−ブチルリチウム２．
２ｍＱＣ３，７４ｍｍｏ（２）を滴下した。反応混合物
を一７８℃で更に３時間攪拌した後、乾燥二酸化炭素気
流を混合物に１０分間通した。混合物を室温に戻し、エ
ーテル１ｍ１２および水５ｍ＋２で処理した。

水相を分離し、希ＨＣ（ｌで酸性化し、エーテル３Ｘ２
０＋１１１２で抽出した。エーテル抽出物を合し、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥した。エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧
除去して、白色固体として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）：　　δ１．３５（６Ｈ，ｓ）
、ｌ。

９１〜２．００（２１〜１，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ
）、３．００−３．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９９（ＬＨ
，ｓ）、８．１１（ＩＨ，ｓ）。

実施例３３ エチル４−　（４，４，７−トリメチル−６−チオクロ
マノイルオキシ）ベンゾエート 塩化メチレン’；１ｍｒｌ中の４．４．７−トリメチル
−６−カルポキンチオクロマン８３．７ｍｇ（０，３５
ｍｍｏｆ２）およびエチル４−ヒドロキシベンゾエート
５９．１ｍｇ（０，３５ｍｍｏ４）の溶液を、１．３−
ジシクロへキシルカルボジイミド７４．５ｍｇ（０，３
６ｍｍｏ１２）および４−ジメチルアミノピリジン１１
．１ｍｇ（０，０９ｍｍｏα）で順次処理した。混合物
を窒素雰囲気中で２４時間攪拌した後、濾過した。濾液
を減圧濃縮し、残渣を７ラツンユクロマトグラフイー（
シリカ；ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製し
て、淡黄色油状物として標記化合物を得ｌこ。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）：　　δｌ　、３７（６Ｈ，ｓ）
、■。

４　］（３Ｈ，ｔｌ　Ｊ〜７．１Ｈｚ）、　１．９２−
２゜００（２ＨＳ　ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．
０２−３．１０（２Ｈ，ｍ）　、４．４０　（２ＨＳ　
ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、７．０３　（ＩＨ，ｓ）、７．
２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ）　、８．１３　　（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ−８，７Ｈｚ）　、８．１８　　（ＬＨ，ｓ）。

実施例３４ 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 成分　　　　　　重量％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、それぞれ水素または低級アルキル；Ａお
   よびＢは、一方がＯまたはＳで、他方が−Ｃ（Ｏ）−を
   表し、Ａはチオクロマン環の６位または（７位のＲに代
   えて）７位に結合しており；ｎは０〜５； Ｚは、水素、 −ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩もしくはエ
   ステル、 −ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２（Ｒ＾１は水素または脂肪族も
   しくは置換脂肪族基を表す。）、−ＯＨまたはそのエー
   テルもしくはエステル、−ＣＨＯまたはそのアセタール
   誘導体、または−ＣＯ（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３（ｍは０
   〜４であり、ｎおよびｍの合計は４を越えない。）また
   はそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物。 ２、ＡがＯであり、チオクロマン環の６位に結合してい
   る請求項１記載の化合物。 ３、ＺがＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドもしくは
   薬学的に許容し得る塩である請求項２記載の化合物。 ４、エチル４，４−ジメチル−６−チオクロマニルテレ
   フタレートまたは４，４−ジメチル−６−チオクロマニ
   ル水素テレフタレートもしくは薬学的に許容し得るその
   塩である請求項３記載の化合物。 ５、ＡがＯであり、チオクロマン環の７位に結合してい
   る請求項１記載の化合物。 ６、ＺがＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドもしくは
   薬学的に許容し得る塩である請求項５記載の化合物。 ７、ＡがＣ＝Ｏであり、チオクロマン環の６位に結合し
   ている請求項１記載の化合物。 ８、ＺがＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドもしくは
   薬学的に許容し得る塩である請求項７記載の化合物。 ９、エチル４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノ
   イルオキシ）ベンゾエート、エチル４−（４，４，７−
   トリメチル−６−チオクロマノイルオキシ）ベンゾエー
   ト、４−（４，４−ジメチル−６−チオクロマノイルオ
   キシ）安息香酸、４−（４，４，７−トリメチル−６−
   チオクロマノイルオキシ）安息香酸またはそのような酸
   の薬学的に許容し得る塩である請求項８記載の化合物。 １０、エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６
   −チオクロマノイルオキシ）ベンゾエート、エチル４−
   （２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−チオクロマ
   ノイルオキシ）ベンゾエート、４−（２，２，４，４−
   テトラメチル−６−チオクロマノイルオキシ）安息香酸
   、４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−チオ
   クロマノイルオキシ）安息香酸またはそのような酸の薬
   学的に許容し得る塩である請求項７記載の化合物。 １１、ＡがＣ＝Ｏであり、チオクロマン環の７位に結合
   している請求項１記載の化合物。１２、ＺがＣＯＯＨま
   たはそのエステル、アミドもしくは薬学的に許容し得る
   塩である請求項１１記載の化合物。 １３、４−（４，４−ジメチル−７−チオクロマノイル
   オキシ）安息香酸もしくは薬学的に許容し得るその塩ま
   たはエチル４−（４，４−ジメチル−７−チオクロマノ
   イルオキシ）ベンゾエートである請求項１２記載の化合
   物。 １４、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の治療
   有効量を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する、
   ホ乳動物用抗乾癬薬剤組成物。