LU86259A1 - Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique - Google Patents

Description

V * ‘ 1

La présente invention a pour objet de nouveaux composés amides aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique.

Ces nouveaux composés amides aromatiques trouvent une application 5 dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques ou autres à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu’une activité antitumorale. En outre ces composés peuvent être 10 utilisés dans le traitement de l'atopie qu’elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.

Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.

Les amides aromatiques selon l'invention, du fait de leurs 15 propriétés biochimiques, appartiennent à la classe des "Différines" et peuvent être représentés par la formule générale suivante: CH, CH3 o 20 {I) 25 dans laquelle: R, représente -0R„ ou - N i 3 v, r» représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 35 \ /CH3 et X représente C , -0- ou -S-

/ X

et les sels desdits amides aromatiques de formule (I) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de \ ' λ 2 sels, il peut s’agir de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, 5 butyle et tertiobutyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant 1Q de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyle ou le reste du penta-érythritol.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction 15 nitro.

Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la lysine ou de la glycine.

Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.

2Q Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)-4-pipérazino.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus préférés, on peut notamment citer les suivants: 25 - l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-benzoate de méthyle, - l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 3Q naphtamido)-3-méthyl benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-3-méthyl benzoate de méthyle, - l'acide 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoïque, 35 - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio- pyrannecarboxamido)-benzoate de méthyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoate de 2,3-dihydroxypropyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-40. pyrannecarboxamido)-benzoate de 2-hydroxyéthyle, et • 3 - le morpholide de l’acide 4-(2,3-dihydro-4,4-dimé-thyl-6-benzothiopyrannecarboxamido-benzoïque.

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I selon le schéma réactionnel suivant: c«3™3 9 0*3 CB3 · O 2 (i’ (2) ' ^VC028

”CH3^/CH3 G I I

1 ) KOH ,CH,OH f (la) -^ l JL ü ' 2) H+ (Ib) R2 r* CON"'" ch3 ch3 O [ Π ^ db) —C,P:L> ΗΝ<Γ’ *2 X (ici » L’étape principale de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre, dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofuranne et en présence d’une amine tertiaire, une forme activée d’un acide carboxylique, par exemple un chlorure d’acide de formule (JL)» sur un p-aminobenzoate d’alkyle éventuellement substitué en position 3 (2), la réaction étant conduite à température ambiante et sous agitation.

A partir de l’ester (la) on accède par saponification à l’acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être activé, par exemple à l’aide de Ν,Ν’-carbonyldiimidazole (CDI), et transformé en amide de formule (le) par r f action d’une amine de formule HN«·'^ (r’ et r” ayant les memes

\rH

significations que données ci-dessus).

. ’ i 4 «

Lorsque R^ représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (la) (R^-CHg) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.

5 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al DERMATOLOGICA, 169 n°4 1984). Ce 1Q test est admis comme mesure de l'action inhibitrice de certains composés sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou 15 autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.

- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états 2Q ichtyosiformes - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, 25 sévères ou étendues.

Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que dans le traitement de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.

La présente invention a donc également pour objet des compositions 3q médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support 35 pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels.

Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une 4Q dose journalière d'environ 0,01mg/Kg à 2mg/Kg de poids corporel.

5

Connue support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.

L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 5 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

10 Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.

Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous 15 forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 5% par rapport au poids total de la composition.

20 Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets 25 néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.

30 La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 0,1% en poids et de préférence entre 0,001 et 0,01% en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou 35 cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les 40 tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents t 6 favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione); des agents anti-inflammatoires 5 stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le ß -carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leur esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des 10 agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de 1' a -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy toluène.

15 On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.

EXEMPLE 1 20 Préparation de l'ester methyligue de l'acide 4-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque♦

Dans un ballon, on introduit 3,3g (0,02 mole) de 4-amino-3-méthyl-benzoate de méthyle, 50ml de tétrahydrofuranne et 3,1ml (0,022 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 5,5g (0,022 mole) du chlorure de 25 l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque. On agite deux heures à température ambiante, jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans un mélange (80-20) éther isopropylique-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,1g du produit attendu 30 (Rdt 80,5%) de point de fusion : 179-180°C.

Analyse élémentaire: C% H% N% 0%

Calculé: 76.30 7.94 3.56 12.20

Trouvé: 76.24 7.91 3.57 12.25 35 EXEMPLE 2

Préparation de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 2g (0,005 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 1 et 100ml de soude méthanolique IM. On chauffe à reflux deux 40. heures, évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide ., * λ 7 chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. Après décantation de la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide blanc que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,5g de l'acide attendu (Rdt 79%) de point de fusion : 229-230°C.

5 Analyse élémentaire: C% H% N% 0%

Calculé: 75.96 7.70 3.69 12.65

Trouvé: 76.14 7.95 3.67 12.76 EXEMPLE 3 10 Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahy- dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 15,1g (0,1 mole) de p-amino benzoate de méthyle, 70ml de tétrahydrofuranne et 15,4ml (0,11 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 27,6g (0,11 mole) de chlorure de l'acide 15 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque dans 50ml de tétrahydrofuranne et agite à température ambiante deux heures. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l’acétate d'éthyle, on obtient 32,5g de produit attendu (Rdt 89%) de point de fusion: 20 204-205°C.

Analyse élémentaire: C% H% N% 0%

Calculé : 75.59 7.45 3.83 13.13

Trouvé: 75.39 7.20 3.96 13.10 25 EXEMPLE 4

Préparation de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 10g (0,0273 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 3 et 200ml de soude méthanolique IM. On chauffe a reflux huit 30 heures, puis évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à pH = 1 et extrait à l'éther. On décante la phase organique puis sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 8,1g de produit attendu (Rdt 85%) de point de fusion: 260-26l°C.

35 Analyse élémentaire: C% H% N% 0%

Calculé : 75.18 7.17 3.99 13.66

Trouvé: 75.21 7.36 3.81 13.72 8

EXEMPLES DE FORMULATION

A. VOIE ORALE

5 (a) comprimé de 0,2g - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtamido) benzoïque............... 0,001g - Amidon....................................... 0,114g - Phosphate bicalcique......................... 0,020g 10 - Silice....................................... 0,020g - Lactose...................................... 0,030g - Talc........... 0,010g - Stéarate de magnésium........................ 0,005g (b) Suspension buvable en ampoules de 5ml 15 - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)-benzoïque........................ 0,001g - Glycérine.................................... 0,500g - Sorbitol à 70%............................... 0,500g - Saccharinate de sodium....................... 0,010g 20 - Parahydroxybenzoate de méthyle............... 0,040g - Arôme........................................ qs - Eau purifiée qsp............................. 5,00ml B. VOIE TOPIQUE 25 (c) Crème huile-dans-11eau anionique - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)-3-méthyl benzoïque............... 0,010g - Dodécylsulfate de sodium..................... 0,800g 30 - Glycérol..................................... 2,000g - Alcool stéarylique........................... 20,000g - Triglycérides d'acide caprique/caprylique vendu par la Société DYNAMIT NOBEL sous la dénomination de "Miglyol 812"................ 20,000g 35 - Conservateur qs - Eau déminéralisée............................ 100,000g ’ « 9 ’ (d) Onguent - Ester méthylique de l’acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque.................................... 0,020g 5 - Myristate d'isopropyle....................... 81,700g - Huile de vaseline fluide..................... 9,100g - Silice ("Aérosil 200" de la Société DEGUSSA). 9,180g

Claims (18)

1. Composés amides aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: ch-ch3 o JJ 1Q dans laquelle: r» représente -OR, ou - N-*""' 'N y" R, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 15 j un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, \ /“3 et X représente C , -0- ou -S- ^ ch3 et les sels desdits amides aromatiques de formule (I) lorsque R, représente un 25 atome d'hydrogène.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique. 30

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que 35 le radical monohydroxyalkyle est un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypro-pyle ou 3-hydroxypropyle.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par un radical 4Q β 1 » 11 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle et le reste du pentaérythritol.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phériyle éventuellement substitué par un atome 5 d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'amino acide est un reste dérivant de lysine ou de glycine.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de 10 galactosamine ou de mannosamine.

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)-4 pipérazino.

10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 20 naphtamido)-benzoate de méthyle, - l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-3-méthyl benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-3-méthyl benzoate de méthyle, 25. l'acide 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio- pyrannecarboxamido)-benzoïque, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoate de méthyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio- 30 pyrannecarboxamido)-benzoate de 2,3-dihydroxypropyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoate de 2-hydroxyéthyle, et - le morpholide de l'acide 4-(2,3-dihydro-4,4-dimé-thyl-6-benzothiopyrannecarboxamido-benzoïque.

11. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant organique et en présence d'une amine tertiaire, une forme activée d'un acide carboxylique tel qu'un chlorure d'acide de formule: , 12 « * * 3ΕΛ sur un p-amino benzoate d’alkyle de formule: JF *2 dans lesquelles: X, et ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, 15 la réaction étant conduite à température ambiante sous agitation, et que l'on procède si nécessaire à l'hydrolyse de l'ester obtenu en acide correspondant et à la transformation subséquente dudit acide en amide correspondant par action d'une amine de formule: HN dans laquelle r' et r" \r» 2Q ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.

12. Médicament, caractérisé par le fait qu’il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.

13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé par le fait qu'il est administré à une dose journalière d'environ 0,01mg/Kg à 2mg/Kg de 2^ poids corporel.

14. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 2Q

15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I).

16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique 25 destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.

17. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 4Q .. 13 t

’ * 18. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0001 et 0,1% et de préférence entre 0,001 et 0,01% en poids.