LU86259A1 - AROMATIC AMIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS - Google Patents
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Description
V * ‘ 1V * ‘1
La présente invention a pour objet de nouveaux composés amides aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique.The present invention relates to new aromatic amide compounds, their preparation process and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics.
Ces nouveaux composés amides aromatiques trouvent une application 5 dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques ou autres à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu’une activité antitumorale. En outre ces composés peuvent être 10 utilisés dans le traitement de l'atopie qu’elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde.These new aromatic amide compounds find application in the topical and systemic treatment of dermatological conditions linked to a disorder of keratinization (differentiation-proliferation) and of dermatological or other affections with inflammatory and / or immunoallergic components and in degenerative diseases connective tissue as well as anti-tumor activity. In addition, these compounds can be used in the treatment of atopy, whether cutaneous or respiratory, and rheumatoid psoriasis.
Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.They also find an application in the ophthalmological field, in particular for the treatment of corneopathies.
Les amides aromatiques selon l'invention, du fait de leurs 15 propriétés biochimiques, appartiennent à la classe des "Différines" et peuvent être représentés par la formule générale suivante: CH, CH3 o 20 {I) 25 dans laquelle: R, représente -0R„ ou - N i 3 v, r» représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 35 \ /CH3 et X représente C , -0- ou -S-The aromatic amides according to the invention, because of their biochemical properties, belong to the class of "Differins" and can be represented by the following general formula: CH, CH3 or 20 (I) 25 in which: R, represents - 0R „or - N i 3 v, r” representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a mono or polyhydroxyalkyl radical, r 'and r "representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a mono radical or polyhydroxyalkyl, an optionally substituted aryl or benzyl radical, an amino acid residue or an amino sugar or taken together form a heterocycle, R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, 35 \ / CH3 and X represents C , -0- or -S-
/ X/ X
et les sels desdits amides aromatiques de formule (I) lorsque R^ représente un atome d'hydrogène.and the salts of said aromatic amides of formula (I) when R ^ represents a hydrogen atom.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de \ ' λ 2 sels, il peut s’agir de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.When the compounds according to the invention are in the form of \ 'λ 2 salts, it may be salts of an alkali or alkaline earth metal or alternatively of zinc or an organic amine.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, 5 butyle et tertiobutyle.The term “lower alkyl radical” should be understood to mean a radical having from 1 to 6 carbon atoms, in particular the methyl, ethyl, isopropyl, butyl and tert-butyl radicals.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.The term “monohydroxyalkyl radical” should be understood to mean a radical having 2 or 3 carbon atoms, in particular a 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant 1Q de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxy-pentyle ou le reste du penta-érythritol.The term “polyhydroxyalkyl radical” should be understood to mean a radical containing 1Q of 3 to 6 carbon atoms and of 2 to 5 hydroxyl groups such as the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5 radicals. -tetrahydroxy-pentyl or the rest of penta-erythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction 15 nitro.By aryl radical is meant a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl or a nitro function.
Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la lysine ou de la glycine.The term “amino acid residue” should be understood to mean a residue deriving for example from lysine or from glycine.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.The remainder of an amino sugar should be understood to mean a residue derived from glucosamine, galactosamine or mannosamine.
2Q Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (2-hydroxyéthyl)-4-pipérazino.When the radicals r 'and r "taken together form a heterocycle, the latter is preferably a piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino or (2-hydroxyethyl) -4-piperazino radical.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus préférés, on peut notamment citer les suivants: 25 - l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-benzoate de méthyle, - l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 3Q naphtamido)-3-méthyl benzoïque, le 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtamido)-3-méthyl benzoate de méthyle, - l'acide 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoïque, 35 - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio- pyrannecarboxamido)-benzoate de méthyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-benzoate de 2,3-dihydroxypropyle, - le 4-(2,3-dihydro-4,4-diméthyl-6-benzothio-40. pyrannecarboxamido)-benzoate de 2-hydroxyéthyle, et • 3 - le morpholide de l’acide 4-(2,3-dihydro-4,4-dimé-thyl-6-benzothiopyrannecarboxamido-benzoïque.Among the compounds of formula (I) above which are preferred, the following may be mentioned in particular: 25 - 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2 naphtamido acid) ) -benzoic acid, 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2 naphtamido) -methyl benzoate, - acid 4- (5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2 3Q naphtamido) -3-methyl benzoic, 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2 naphtamido) -3-methyl methyl benzoate, - 4- (2,3-dihydro-4,4-dimethyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido) -benzoic acid, 35 - 4- (2,3-dihydro-4, 4-dimethyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido) -methyl benzoate, - 4- (2,3-dihydro-4,4-dimethyl-6-benzothio-pyrannecarboxamido)-2,3-dihydroxypropyl benzoate, - 4 - (2,3-dihydro-4,4-dimethyl-6-benzothio-40. Pyrannecarboxamido) -benzoate of 2-hydroxyethyl, and • 3 - the acid morpholide 4- (2,3-dihydro-4, 4-dimé-thyl-6-benzothiopyrannecarboxamido-benzoïque.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I selon le schéma réactionnel suivant: c«3™3 9 0*3 CB3 · O 2 (i’ (2) ' ^VC028The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula I according to the following reaction scheme: c “3 ™ 3 9 0 * 3 CB3 · O 2 (i’ (2) '^ VC028
”CH3^/CH3 G I I”CH3 ^ / CH3 G I I
1 ) KOH ,CH,OH f (la) -^ l JL ü ' 2) H+ (Ib) R2 r* CON"'" ch3 ch3 O [ Π ^ db) —C,P:L> ΗΝ<Γ’ *2 X (ici » L’étape principale de cette préparation consiste à faire réagir en milieu anhydre, dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofuranne et en présence d’une amine tertiaire, une forme activée d’un acide carboxylique, par exemple un chlorure d’acide de formule (JL)» sur un p-aminobenzoate d’alkyle éventuellement substitué en position 3 (2), la réaction étant conduite à température ambiante et sous agitation.1) KOH, CH, OH f (la) - ^ l JL ü '2) H + (Ib) R2 r * CON "'" ch3 ch3 O [Π ^ db) —C, P: L> ΗΝ <Γ '* 2 X (here »The main stage of this preparation consists in reacting in an anhydrous medium, in an organic solvent preferably tetrahydrofuran and in the presence of a tertiary amine, an activated form of a carboxylic acid, for example a chloride acid of formula (JL) "on an alkyl p-aminobenzoate optionally substituted in position 3 (2), the reaction being carried out at room temperature and with stirring.
A partir de l’ester (la) on accède par saponification à l’acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être activé, par exemple à l’aide de Ν,Ν’-carbonyldiimidazole (CDI), et transformé en amide de formule (le) par r f action d’une amine de formule HN«·'^ (r’ et r” ayant les memesFrom the ester (la), the corresponding acid (Ib) is accessed by saponification which can then be activated, for example using Ν, Ν'-carbonyldiimidazole (CDI), and transformed into the amide of formula (le) by rf action of an amine of formula HN “· '^ (r' and r” having the same
\rH\ rH
significations que données ci-dessus).meanings given above).
. ’ i 4 «. ’I 4’
Lorsque R^ représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (la) (R^-CHg) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.When R ^ represents a monohydroxy or polyhydroxyalkyl radical, it is preferable to prepare the acid (Ib) from the methyl ester (la) (R ^ -CHg) and then to esterify the acid thus obtained as ester of mono or polyhydric alcohol chosen according to known methods.
5 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.The present invention also relates, as medicament, to the compounds of formula (I) as defined above.
Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al DERMATOLOGICA, 169 n°4 1984). Ce 1Q test est admis comme mesure de l'action inhibitrice de certains composés sur les phénomènes de prolifération cellulaire.These compounds exhibit excellent activity in the inhibition test of ornithine decarboxylase after induction, by "tape stripping", in the naked rat (M. Bouclier et al DERMATOLOGICA, 169 no. 4 1984). This 1Q test is accepted as a measure of the inhibitory action of certain compounds on the phenomena of cell proliferation.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou 15 autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.These compounds are particularly suitable for treating dermatological affections linked to a disorder of keratinization (differentiation-proliferation) as well as dermatological affections, or others, with an inflammatory and / or immunoallergic component, in particular: - vulgar, comedonian or polymorphic acnes, senile, solar acne, and medical or professional acne.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états 2Q ichtyosiformes - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, 25 sévères ou étendues.- extensive and / or severe forms of psoriasis, and other keratinization disorders, and in particular ichthyoses and ichthyosiform states 2Q - Darier's disease, - palmoplantar keratoderma, - leukoplakias and leukoplasiform states, lichen planus - all benign or malignant dermatological proliferation, 25 severe or extensive.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que dans le traitement de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.They are also active in the treatment of tumors, rheumatoid psoriasis, cutaneous or respiratory atopy and in the treatment of certain ophthalmological problems relating to corneopathies.
La présente invention a donc également pour objet des compositions 3q médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels.The present invention therefore also relates to medicinal compositions 3q containing at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support 35 pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels.A subject of the present invention is therefore also a new medicinal composition, intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, characterized in that it comprises, in an acceptable pharmaceutical carrier, at least one compound of formula (I) and / or a of its salts.
Les composés selon l'invention présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.The compounds according to the invention exhibit good stability to light and to oxygen.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une 4Q dose journalière d'environ 0,01mg/Kg à 2mg/Kg de poids corporel.The compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 2 mg / kg of body weight.
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Connue support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.Known support for the compositions, any conventional support can be used, the active compound being either in the dissolved state or in the dispersed state in the vehicle.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 5 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.Administration can be by enteral, parenteral, topical or ocular route. Enterally, the drugs can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions. Parenterally, the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
10 Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.10 Topically, the pharmaceutical compositions based on the compounds according to the invention are in the form of ointments, tinctures, creams, ointments, powders, patches, soaked pads, solutions, lotions, gels, sprays or suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous 15 forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.These topical compositions can be in either anhydrous or aqueous form depending on the clinical indication.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.By eye, these are mainly eye drops.
Ces compositions contiennent au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 5% par rapport au poids total de la composition.These compositions contain at least one compound of formula (I) as defined above or one of its salts, at a concentration preferably of between 0.0001 and 5% relative to the total weight of the composition.
20 Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets 25 néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.The compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of acne-prone skin, for hair regrowth, anti-hair loss, to combat the oily appearance of the skin or the hair, in protection against the harmful effects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.The present invention therefore also relates to a cosmetic composition containing, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) or one of its salts, this composition being in particular in the form of a lotion, gel, soap or shampoo.
30 La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 0,1% en poids et de préférence entre 0,001 et 0,01% en poids.The concentration of compound of formula (I), in the cosmetic compositions, is between 0.0001 and 0.1% by weight and preferably between 0.001 and 0.01% by weight.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou 35 cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les 40 tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents t 6 favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,5-diphénylimidazolidine-2,4-dione); des agents anti-inflammatoires 5 stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le ß -carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leur esters et leurs amides.The medicinal and cosmetic compositions according to the invention may contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active and in particular: hydrating agents such as thiamorpholinone and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts and their derivatives, tioxolone or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, 40 tetracyclines or polymethylene-4,5 isothiazolinones-3; agents t 6 promoting hair regrowth, such as "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro 3-methyl-1,2), 4-benzothiadiazine 1,1-dioxide) and Phenytoin (5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione); steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents; carotenoids and, in particular, ß -carotene; anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives and eicosatetraynoic-5,8,11,14 and triynoic-5,8,11 acids, their esters and their amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des 10 agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de 1' a -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy toluène.The compositions according to the invention can also contain flavor enhancers, preserving agents, stabilizing agents, humidity regulating agents, pH regulating agents, osmotic pressure modifying agents, emulsifying agents , UV-A and UV-B filters, antioxidants such as α-tocopherol, butylhydroxy-anisole or butylhydroxy toluene.
15 On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.We will now give, by way of illustration and without any limiting character, several examples of preparation of the active compounds of formula (I) according to the invention as well as examples of compositions containing them.
EXEMPLE 1 20 Préparation de l'ester methyligue de l'acide 4-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque♦EXAMPLE 1 Preparation of the methyl ester of 4- (5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido) -3-methyl benzoic acid ♦
Dans un ballon, on introduit 3,3g (0,02 mole) de 4-amino-3-méthyl-benzoate de méthyle, 50ml de tétrahydrofuranne et 3,1ml (0,022 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 5,5g (0,022 mole) du chlorure de 25 l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque. On agite deux heures à température ambiante, jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on recristallise dans un mélange (80-20) éther isopropylique-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,1g du produit attendu 30 (Rdt 80,5%) de point de fusion : 179-180°C.3.3 g (0.02 mole) of methyl 4-amino-3-methyl-benzoate, 50 ml of tetrahydrofuran and 3.1 ml (0.022 mole) of triethylamine are introduced into a flask. 5.5 g (0.022 mole) of the 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoic acid chloride are added dropwise. The mixture is stirred for two hours at room temperature, thrown into water, extracted with methylene chloride, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate and evaporated. A solid is collected which is recrystallized from a mixture (80-20) of isopropyl ether-ethyl acetate. 6.1 g of the expected product 30 are thus obtained (yield 80.5%) of melting point: 179-180 ° C.
Analyse élémentaire: C% H% N% 0%Elementary analysis: C% H% N% 0%
Calculé: 76.30 7.94 3.56 12.20Calculated: 76.30 7.94 3.56 12.20
Trouvé: 76.24 7.91 3.57 12.25 35 EXEMPLE 2Found: 76.24 7.91 3.57 12.25 35 EXAMPLE 2
Préparation de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque.Preparation of 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido) -3-methyl benzoic acid.
Dans un ballon, on introduit 2g (0,005 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 1 et 100ml de soude méthanolique IM. On chauffe à reflux deux 40. heures, évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide ., * λ 7 chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. Après décantation de la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide blanc que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,5g de l'acide attendu (Rdt 79%) de point de fusion : 229-230°C.2g (0.005 mole) of the ester obtained in Example 1 and 100ml of methanolic IM soda are introduced into a flask. The mixture is refluxed for two hours, evaporated to dryness, taken up in water, acidified to pH 1 with acid., * Λ 7 concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. After decanting the organic phase, it is dried over magnesium sulfate and evaporated. A white solid is collected which is recrystallized from ethyl acetate. 1.5 g of the expected acid are thus obtained (yield 79%), melting point: 229-230 ° C.
5 Analyse élémentaire: C% H% N% 0%5 Elementary analysis: C% H% N% 0%
Calculé: 75.96 7.70 3.69 12.65Calculated: 75.96 7.70 3.69 12.65
Trouvé: 76.14 7.95 3.67 12.76 EXEMPLE 3 10 Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahy- dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-benzoïque.Found: 76.14 7.95 3.67 12.76 EXAMPLE 3 10 Preparation of 4- (5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthamido) acid methyl ester .
Dans un ballon, on introduit 15,1g (0,1 mole) de p-amino benzoate de méthyle, 70ml de tétrahydrofuranne et 15,4ml (0,11 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 27,6g (0,11 mole) de chlorure de l'acide 15 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque dans 50ml de tétrahydrofuranne et agite à température ambiante deux heures. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après recristallisation dans l’acétate d'éthyle, on obtient 32,5g de produit attendu (Rdt 89%) de point de fusion: 20 204-205°C.15.1 g (0.1 mole) of methyl p-amino benzoate, 70 ml of tetrahydrofuran and 15.4 ml (0.11 mole) of triethylamine are introduced into a flask. 27.6 g (0.11 mol) of 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoic acid chloride in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. at room temperature two hours. It is thrown into water, extracted with methylene chloride, the organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate and evaporated. After recrystallization from ethyl acetate, 32.5 g of expected product are obtained (yield 89%), melting point: 20 204-205 ° C.
Analyse élémentaire: C% H% N% 0%Elementary analysis: C% H% N% 0%
Calculé : 75.59 7.45 3.83 13.13Calculated: 75.59 7.45 3.83 13.13
Trouvé: 75.39 7.20 3.96 13.10 25 EXEMPLE 4Found: 75.39 7.20 3.96 13.10 25 EXAMPLE 4
Préparation de l'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido benzoïque.Preparation of 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido benzoic acid.
Dans un ballon, on introduit 10g (0,0273 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 3 et 200ml de soude méthanolique IM. On chauffe a reflux huit 30 heures, puis évapore à sec, reprend par de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique à pH = 1 et extrait à l'éther. On décante la phase organique puis sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 8,1g de produit attendu (Rdt 85%) de point de fusion: 260-26l°C.10 g (0.0273 mole) of the ester obtained in Example 3 and 200 ml of methanolic IM soda are introduced into a flask. The mixture is refluxed for eight 30 hours, then evaporated to dryness, taken up in water, acidified with hydrochloric acid to pH = 1 and extracted with ether. The organic phase is decanted and then dried over magnesium sulfate and evaporated. Recrystallized from ethyl acetate and 8.1g of expected product (yield 85%) melting point: 260-26l ° C.
35 Analyse élémentaire: C% H% N% 0%35 Elementary analysis: C% H% N% 0%
Calculé : 75.18 7.17 3.99 13.66Calculated: 75.18 7.17 3.99 13.66
Trouvé: 75.21 7.36 3.81 13.72 8Found: 75.21 7.36 3.81 13.72 8
EXEMPLES DE FORMULATIONFORMULATION EXAMPLES
A. VOIE ORALEA. ORAL ROUTE
5 (a) comprimé de 0,2g - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtamido) benzoïque............... 0,001g - Amidon....................................... 0,114g - Phosphate bicalcique......................... 0,020g 10 - Silice....................................... 0,020g - Lactose...................................... 0,030g - Talc........... 0,010g - Stéarate de magnésium........................ 0,005g (b) Suspension buvable en ampoules de 5ml 15 - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)-benzoïque........................ 0,001g - Glycérine.................................... 0,500g - Sorbitol à 70%............................... 0,500g - Saccharinate de sodium....................... 0,010g 20 - Parahydroxybenzoate de méthyle............... 0,040g - Arôme........................................ qs - Eau purifiée qsp............................. 5,00ml B. VOIE TOPIQUE 25 (c) Crème huile-dans-11eau anionique - Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)-3-méthyl benzoïque............... 0,010g - Dodécylsulfate de sodium..................... 0,800g 30 - Glycérol..................................... 2,000g - Alcool stéarylique........................... 20,000g - Triglycérides d'acide caprique/caprylique vendu par la Société DYNAMIT NOBEL sous la dénomination de "Miglyol 812"................ 20,000g 35 - Conservateur qs - Eau déminéralisée............................ 100,000g ’ « 9 ’ (d) Onguent - Ester méthylique de l’acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)-3-méthyl benzoïque.................................... 0,020g 5 - Myristate d'isopropyle....................... 81,700g - Huile de vaseline fluide..................... 9,100g - Silice ("Aérosil 200" de la Société DEGUSSA). 9,180g5 (a) 0.2g tablet - 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphtamido) benzoic acid ......... ...... 0.001g - Starch ....................................... 0.114 g - Dicalcium phosphate ......................... 0.020g 10 - Silica ................ ....................... 0.020g - Lactose ....................... ............... 0.030g - Talc ........... 0.010g - Magnesium stearate .............. .......... 0.005g (b) Oral suspension in 5ml ampoules 15 - Acid 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtamido ) -benzoic ........................ 0.001g - Glycerin ................... ................. 0.500g - Sorbitol 70% .......................... ..... 0.500g - Sodium saccharinate ....................... 0.010g 20 - Methyl parahydroxybenzoate ......... ...... 0.040g - Aroma ........................................ qs - Purified water qs ............................. 5.00 ml B. TOPICAL ROUTE 25 (c) Oil-in-cream Anionic water - Acid 4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-té tramethyl-2- naphtamido) -3-methyl benzoic ............... 0.010g - Sodium dodecyl sulfate .................. ... 0.800g 30 - Glycerol ..................................... 2,000g - Stearyl alcohol ........................... 20,000g - Triglycerides of capric / caprylic acid sold by the company DYNAMIT NOBEL under the name of "Miglyol 812 "................ 20,000g 35 - Preservative qs - Demineralized water ........................ .... 100,000g '' 9 '(d) Ointment - Methyl ester of 4- (5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido) acid -3 -methyl benzoic .................................... 0.020g 5 - Isopropyl myristate ... .................... 81,700g - Fluid petroleum jelly oil ..................... 9,100g - Silica ("Aerosil 200" from the company DEGUSSA). 9.180g
Claims (18)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86259A LU86259A1 (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | AROMATIC AMIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86259 | 1986-01-21 | ||
| LU86259A LU86259A1 (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | AROMATIC AMIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86259A1 true LU86259A1 (en) | 1987-09-03 |
Family
ID=19730619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86259A LU86259A1 (en) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | AROMATIC AMIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LU (1) | LU86259A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0350846A2 (en) * | 1988-07-14 | 1990-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed heterocyclic compounds and their use in therapy |
| EP0405028A1 (en) * | 1988-06-29 | 1991-01-02 | Allergan, Inc | Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity |
| WO1992017426A2 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
-
1986
- 1986-01-21 LU LU86259A patent/LU86259A1/en unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0405028A1 (en) * | 1988-06-29 | 1991-01-02 | Allergan, Inc | Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity |
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| WO1992017426A2 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| WO1992017426A3 (en) * | 1991-03-26 | 1992-11-12 | Allergan Inc | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
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