LU85777A1

LU85777A1 - Derives insatures cycloaliphatiques,leurs procedes de preparation et leur utilisation

Info

Publication number: LU85777A1
Application number: LU85777A
Authority: LU
Inventors: Forestier Serge; Lang Gerard; Lagrange Alain
Original assignee: Oreal
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1985-02-20
Publication date: 1986-09-02
Also published as: CA1265793A; GB2171700A; NL193316C; JPS61194040A; NL8600418A; AU5374386A; BE904246A; GB2171700B; CH668592A5; IT1188704B; FR2577550A1; FR2577550B1; DE3605309C2; CA1267363A; AU588855B2; NL193316B; DE3605309A1; IT8619457A1; IT8619457A0; JP2515292B2

Description

-, * - ] -

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés cycloaliphatiques, leurs procédés de préparation et leur utilisation en thérapeutique et cosmétique.

Les nouveaux dérivés insaturés cycloaliphatiques selon l’invention se sont avérés présenter une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), d’affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans le traitement des ; maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu’une activité anti-tumorale.

Ces nouveaux dérivés trouvent également une application a titre d’agents actifs ou d'ingrédients de compositions cosmétiques.

Les dérivés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : ib

^JolKpW

a (I) dans laquelle : - R^ à , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle, - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical -ΟξΝ, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes : (i) - CH-R9 R10 (ii) - C-R,, «11 dans lesquelles : - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical -OR..

L/. I

- Rin représente le radical -Ν/Γ ou le radical -0R.o, \r»* i* f J ' _ O _ - représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -0R1„ ou le radical -(CH„) -Ν/Γ p étant 0,1,2 ou 3, r' et r", ^ ^ P \rti identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle, ou r’ représente un atome d’hydrogène et r" représente un reste d’amino acide, ou de glucosamine, ï K.^2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle, un radical alcényle ou un radical alcénoyle, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical alcényle, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle éventuellement substitué ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi ou tri-cyclique, éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que : a + c + e^1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

Par radical alkyle on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, é.thyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

Lorsque les radicaux R^ à R^ représentent un radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.

w

Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle, un groupement nitro, un alcoxy inférieur ou une fonction amino.

Comme radical aralkyle on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction f * - 3 - hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.

Par radical alcényle, on doit entendre un radical insaturé ayant de 2 a 18 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopentvle ou cyclohexyle.

r Par radical mono hydroxyalkyle inférieur on doit entendre les radicaux ayant de 2 à 3 atomes de carbone notamment les radicaux hydroxy-2-ί éthyle et hydroxy-2-propyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 3 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.

Lorsque le radical représente un radical alcanoyle, celui-ci est de préférence un radical acétyle ou propionyle.

Lorsque le radical R^ représente un radical alcénoyle, celui-ci est de préférence un radical oléyle.

Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.

Par l'expression "reste d'un sucre" on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou l'érythritol.

Selon l'invention le radical Z est de préférence un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de l'adamantane, et du cyclododécane.

.Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l’invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes : (A) & R2 R1 4 (Π) , t 1 - 4 - dans laquelle : R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R_ représente le radical : -C-R..

8 a11 r'

Rj^ représentant OR^ ou R^2 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentent un atome d'hydrogè.ne ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, ou de 1'adamantane.

(B) Γ R, 1 R6 R' ^ V* K7 K'7

Rj (III) dans laquelle : R^, R^, Rg, R^ et R'^ représentent un atome d’hydrogène, R^ et R'g représentent un radical alkyle inférieur, R„ représente le radical : -C-OR..

8 jj 13 0 R^2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de 1'adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.

(C) R8 I “5 R: (IV) - 5 - , .

j dans laquelle: R^ et R,. représentent un atome d’hydrogène, R^ représente un radical alkyle inférieur, R0 représente le radical - C - OR.-, Ö U 13 0 R^2 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l’adamantane.

<D) v r* XXX8 R, R3 R’ 3 (V) dans laquelle: R^, R^, Rj et R’2 représentent un atome d’hydrogène, R’2 représente un radical alkyle inférieur R0 représente le radical -C - 0 1, 8 It 0 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Parmi les composés de formule (I) on peut citer les suivants : - (Héthoxy carbonyl-4’phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane - (Carboxy-4’phényl)-3 propèn-i] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane -jj^Méthoxy carbonyl-4’ phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 adamantane -QCarboxy-4’ phényl)-3 méthyl-2 propèn-2^-ylidène -2 adamantane -jjMéthoxy carbonyl-4’ phényl)-3 méthyl-2 propèn-2]-ylidène-2 norbornane -^(Carboxy-4’ phényl)-3 méthyl-2 propèn-I]-ylidène-2 norbornane -£Êthoxy carbonyl-4 mé.thyl-3 butadièn-1 ,J] yl-4’ benzylidène-2 adamantane -ÇCarboxy-4 méthyl-3 butadièn —1,3^] yl-4’ benzylidène-2 adamantane -jjithoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3]-yl-4’ benzylidène-2 norbornane -^!arboxy-4 methyl-3 butadièn-1 yl-4’ benzylidène-2 norbornane -QN-éthylamino carbonyl-4* phényl)-3 méthyl-2 propèn--ylidène-2 adamantane - Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l,3~] yl-4’ benzylidène cyclododécane - Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3^ yl-4’ benzylidène cyclododécane l’ . 1 - 6 - -jlïthoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3 ,Tj yl-4' benzylidène-2 adamantane -ÎCarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3^51 yl-4' benzylidène-2 adamantane

-T

- (Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2] yl-4’ benzylidène-2 adamantane - (Carboxy-41 phényl)-3 propèn-Tj yl-4’ benzylidène-2 adamantane - ^(Méthoxy carbonyl-4’ phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4~1 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane - jTcarboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4^ -ylidène-3 diméthyl-2,2 • norbornane

Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l’obtention des composés de formule (I). Ces méthodes sont les suivantes : A - Première méthode

Cette méthode consiste â condenser un composé de formule (1) sur un composé de formule (2).

i ifrtlklö ,;·3λ + ‘.Jv^nir 1 1 L J* % U) ·

Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (2) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Rg ne pouvant représenter -C-R^ R^ représentant un atome 0 J* 1 / d’hydrogène, un alkyle ou le radical -(CH„) - IK lorsque p f 0.

1 p V" représente soit un groupement triarylphosphonium de formule :

- p£xQß® Y , X étant un aryle et Y un anion d’un acide organique ou inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule : - ρΓ-Ζ-L

i Z étant un alcoxy.

0Φ Θ 2 Y , la condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

• 1 - 7 -

Lorsque représente -P 1*1 la condensation est effectuée en 1) présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le métbanol, dans un intervalle de température compris entre 0°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être ~ également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (II).

B - Deuxième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (3) sur un composé de formule (4).

, ujt / ^ "λ p%2 r Ί x' il J. Ό

:'-V

Ri -b' P- C

p 5 (3) h (£)

Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (3) et (4) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la - formule générale (I), RQ ne pouvant cependant représenter - C - R..,

8 II

0 ^ v /Γ ^ représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical ~(CH2^p \r" lorsque p φ 0.

Dans les formules (3) ou (4) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylpliosphonium de formule - P[x]3® Y® soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - ^ et Z ayant les mêmes significations que données ci-dessus pour la première méthode.

- 8 - , ,» >

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et B.

C - Troisième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (5) sur un composé de formule générale (6).

Γ 1 Γ 1 * > z I j .j-^sa b L i\ ! '"\|\ΙΚί y· R.*· i 5 3 ' (6) (5)

Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (5) et (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Rg ne pouvant cependant représenter - C - R^, 0 Γ * représentant un atome d’hydrogène, un alkyle ou le radical -(CH„) -N'’ lorsque 1 P \r» p / 0.

Dans l’une des formules (5) ou (6) A ou B représente un groupe oxo et l’autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule 2 Y soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - » 0 X, Y et Z ayant les mêmes significations que données ci-dessus.

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et de B.

Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la préparation des composés de formules (III) et (IV).

Les composés obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent subir des modifications fonctionnelles du substituant RoJ par exemple la

O

saponification d’un ester d’acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d’acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié. D’autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d’acide correspondant. Un .1 » - 9 - groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélanges * cis/trans qu’on peut séparer, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.

La présente invention a également pour objet les produits intermédiaires de synthèse de formule suivante:

ÎSyCT

dans laquelle: R] R^ représente un atome d'hydrogène R. représente -CH„OH ou le radical -C - R., 8 Z U 11 0 R^ représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -OR^, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de 1 'adamantane, du norbornane ou du cyclododécane.

Parmi les composés de formule (VI) ci-dessus on peut citer: -j^Ethoxy carbonyl-éî]} benzylidène-2 adamantane - JjHarboxy-4^} benzylidène-2 adamantane - Formyl-4'~~| benzylidène-2 adamantane - Ethoxy-carbonyl-4^] benzylidène-2 norbornane - Formyl-4'1 benzylidène-2 norbornane - Ethoxy carbonyl-4') benzylidène-2 cyclododécane * Æ \ t ' · - Hydroxyméthyl-4'J benzylidène-2 cyclododécane SS- —» - Formyl-4benzylidène-2 cyclododécane - Méthylcarbonyl-éQ benzylidène-2 adamantane.

Ces composés, en plus du fait d'etre des intermédiaires trouvent une application dans le domaine cosmétique en tant qu'actifs ou ingrédient de compositions anti-solaires.

Selon ]'invention, on a constaté que les composés de formule (I) ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques ou ' . ‘ - 10 - autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs pour certaines affections ' rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique en particulier dans le traitement des cornées et pour le traitement de l’atopie qu’elle soit cutanée ou respiratoire.L’invention porte donc également sur les compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu’elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés selon l’invention sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé actif allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d’utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01% et 1% en poids.

Lorsque les composés selon l’invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent, avantageusement sous la forme d’onguents, de gels, . de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d’émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l’invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.

On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,01% - 0,3% en poids de substance active et des crèmes à environ 0,02% - 0,5% de substance active.

Les composés selon l’invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l’invention à raison d’environ 2jJ g jusqu’à 2mg par jour et par Kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d’une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l’administration par voie orale, les formes -11- appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.

Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2|Jg jusqu'à 2 mg par jour et par Kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance active par ml.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions, ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les composés selon l’invention peuvent ainsi être administrés par voie oculaire sous forme de solutions ou de dispersions (collyres).

Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées et de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux ainsi que pour la protection contre les effets néfastes du soleil et pour le traitement des peaux physiologiquement sèches.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

- 12 -

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants comme l'urée, la thiamorpholinone et ses dérivés ; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés et la tioxolone; des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine ou les tétracyclines ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxyde et le Phénytoïn; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, leJJ-carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoîque 5,8,11.

Les compositions, selon l'invention, peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents régulateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, et des antioxydants, tels que l’ftC -tocophérol, le butylhydroxy-ani-sole ou le butylhydroxy-toluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va maintenant donner plusieurs exemples de préparation des composés de départ et des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques.

- Préparation des produits de départ :

EXEMPLE A

Préparation de l'|~Ethoxy carbonyl-V] benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : R^ = H , Rg = CO^ ^2^5 et ^ représente un reste dérivant de 1'adamantane.

On ajoute goutte à goutte, en 3Gmn, 40g d'éthoxycarbonyl- 4-benzylphosphonate de diéthyle à 6,4g d'hydrure de sodium dans 60cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,5g de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel s'élève de 18 à 30°C.

On ajoute en une heure 20g d'adamantanone-2 en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis ajoute 50cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : toluène).

On obient 14 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes : 1p * - 13 -

- Point de fusion : 60°C

- Spectre UV (Chloroforme) : A max: 284 nm £ : 13100 - Analyse élémentaire :

CH O

Calculé : 81,04 8,16 10,79

Trouvé : 81,01 8,14 10,89

EXEMPLE B

Préparation duCcarboxy-4’]3 benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: R^ = H , Rg = et ^ représente un reste dérivant de 1’adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple A au reflux pendant une heure en présence d’une solution éthanolique de soude 2N. Après refroidissement on évapore le solvant, acidifie et lave à l’eau le précipité.

Après recristallisation dans l’acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 236°C

- Spectre UV (chloroforme) :{\max : 286 nm £ : 17300 - Analyse élémentaire :

C H O

Calculé : 80,56 7,51 11,92

Trouvé : 80,36 7,49 11,87

EXEMPLE C

Préparation du [^Formyl-4^3 benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle : R. = H , R„ = -CHO et Z représente un reste dérivant de 1’adamantane.

On ajoute 15 g de composé obtenu à l’exemple A à 3 g d’hydrure de lithium et d’aluminium dans 200 cm3 d’éther.

On agite pendant 1 heure à 30°C. On refroidit à -30°C et on ajoute 100 cm3 d’acétate d’éthyle et 200 cm3 d’eau.

On filtre sur célite, lave la phase aqueuse à l’acétate d’éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 100 cm3 d’éther. On ajoute 30g de bioxyde de manganèse et agite pendant une nuit à température ambiante.

On filtre sur célite, évapore le solvant et recristallise dans l’éthanol.

On obtient 3 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

«c A

- 14 -

- Point de fusion : 78°C

- Spectre UV (chloroforme): A max: 308 nm £. : 14300 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 85,67 7,98 6,34

Trouvé : 85,48 8,01 6,60

EXEMPLE D

Préparation de 1 * fjSthoxy-carbonyl-4Q benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle : Rj = H , Rg = CO^C^H^ et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant 1'adamantanone -2 par le norcamphre.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1)

Il possède les caractéristiques suivantes : - Spectre UV (CHClg): Λ Max : 293nm £ : 24.800

EXEMPLE E

Préparation du rFotmyl-4^ benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle: R^ = H , Rg = -CHO et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Composé de formule (II) dans laquelle : R1 = H, R1q = CHO et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple C dans lequel le composé, de l'exemple A est remplacé par le composé de l'exemple D.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ((Eluant : Hexane-Acétate d'éthyle : 9-1).

EXEMPLE F

Préparation de 1' ÇÉthoxy carbonyl-4Ïj benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R, = H , R0 = -C0oCoH_ et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone-2 par la cyclododécanone. Le produit obtenu est purifié par recristallisations répétées dans l'éthanol. Il possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion: 55°C

- Spectre UV (CHClg):^Max : 282nm £ : 15.600 i » * - 15 - - Analyse élémentaire: C H 0

Calculé: 80,49 9,76 9,76

Trouvé: 80,38 9,86 9,75

EXEMPLE G

Préparation de l’fhydroxyméthyl-^V} benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R^ = H , Rg = -CH^OH et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

On met en suspension lg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 70cm3 d'éther. On ajoute, goutte à goutte, vers 10eC une solution de 8g de composé obtenu dans l'exemple F dans 20cm3 d'éther. On agite pendant une heure à température ambiante puis on ajoute lentement 20cm3 d'acétate d'éthyle et quelques cm3 d'eau. On filtre sur célite puis on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: hexane-acétate d'éthyle 9:1), Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 68°C

- Spectre UV (CHClg) b : 254nm t : 14.400

- Analyse élémentaire: C H O

Calculé : 83,92 10,49 5,59

Trouvé : 84,11 10,46 5,84

EXEMPLE H

Préparation du ÇFormyl-4*3 benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R- « H , R0 = -CHO et Z représente un 1 o reste dérivant du cyclododécane.

On agite pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 5,4g de composé obtenu dans l'exemple G et 11g de bioxyde de manganèse activé dans 100cm3 d'éther. On filtre sur célite et on évapore le solvant. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 58°C

- Spectre UV (CHClg) : b max : 302nm 6. : 16.600 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé: 84,51 9,86 5,63

Trouvé: 84,55 9,83 5,84 ! ο * - 16 -

EXEMPLE I

Préparation du méthylcarbonyl-4’ benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (VI) dans laquelle: R = H , R0 - -C CH0 et Z représente 1 8 H 3 0 un reste dérivant de 1'adamantane.

On met en suspension 20g de composé obtenu à l’exemple B dans 150cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit vers 0°C et on ajoute lentement 93cm3 de méthyllithium 1,6M. On laisse remonter la température lentement. On refroidit à nouveau vers 0°C et ajoute goutte à goutte 65cm3 de chlorotriméthylsilane puis 35cm3 d’acide chlorhydrique IN. On dilue par 150cm3 d'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et évapore le solvant. On obtient 19,9g de produit qui est recristallisê dans un mélange éthanol-eau. Le produit recristallisé possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 72°C

- Spectre UV (chloroforme) : }\ max : 298nm £ : 17800 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 85,71 8,27 6,02

Trouvé : 85,21 8,30 6,30

Préparation des composés selon l’invention: EXEMPLE 1

Préparation du Ç(Méthoxy carbonyl -4*phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl -2,2 norbornane Composé de formule (II) dans laquelle : R1, R„ et R„ = H, R0 = -C0o CH, et Z représente un reste dérivant du L Z j o L j diméthyl-2,2 norbornane.

On refroidit à -70°C une suspension de 30g de bromure de diméthyl-2,2- triphénylphosphonioéthylidène-3 bicyclo 2,2,1 heptane dans 600 cm3 d’éther anhydre.

On ajoute 68 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium et 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température jusqu’à 0°C. On refroidit à -70°C et on ajoute en 20 minutes 10g de méthoxvcarbonyl-4 -benzaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'éther.

On laisse revenir lentement à température ambiante et on ajoute 50 cm3 d’acide acétique dilué. La phase organique est décantée, lavée à l’eau bicarbonatée, puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : Hexane-acétate d'éthyle 99:1).

On obtient 4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

1 A

- 17 -

- Point de fusion : 128eC

- Spectre UV (chloroforme): Λ max : 333 nm S : 35500 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 81,04 8,16 10,79

Trouvé : 81,20 8,29 10,66 EXEMPLE 2

Préparation du Ç(carboxy-4'phényl)-3 propèn-ÜQ -ylidène-3 diméthy1-2,2 norb ornane composé de formule (II) dans laquelle : R, , R„, et R, = H, R0 = -C00H et Z représente un reste dérivant du 1 Z ό o diméthy1-2,2 norbornane.

On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 1,2g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 de soude 2N.

On évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité. Par recristallisation dans 20cm3 d'acétone, on obtient 0,5g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 226°C

- Spectre UV (Méthanol): max : 319 nm : 38000 - Analyse élémentaire: C H 0

Calculé: 80,81 7,85 11,33

Trouvé: 80,82 7,80 11,09 EXEMPLE 3

Préparation de l'ÇEthoxy carbonyl-4 méthyl -3 butadièn 1,3] yl-4' benzylidêne -2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle : c = 0, Rl, Rg, R? et R’7 = H, R’6 = -CH3, Rg = -CO^I^ et Z représente un reste dérivant de 1'adamantane.

On ajoute 3,85g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle à une suspension de 1,5 g de potasse broyée dans 10cm3 de tétrahydrofuranne.

Après 10 mn de contact, on ajoute 3 g de composé obtenu à l'exemple C. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite puis on évapore le filtrat.

On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et on récupère 3g de produit attendu présentant les caractéristiques suivantes: < » - 18 -

- Point de fusion : 76°C

- Spectre UV (CH Cl^): \ max : 340 nm 8 : 35400 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 82,83 8,34 8,82

Trouvé : 83,04 8,37 9,05 EXEMPLE 4

Préparation du Çca.rboxy-4 méthyl-3 butadièn-l,3H y 1-4' benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle : c = 0, R1# R6, R?, et R’7 = H, R'6 - -CH3, Rg = -C02H, et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l’exemple 3 selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le mélange acétone-hexane le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 218°C

- Spectre UV (CHCl^): N max : 342 nm £ : 36250 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 82,59 7,83 9,56

Trouvé : 81,84 7,50 9,36 EXEMPLE 5

Préparation duÇ(Méthoxy carbonyl -4 ' phényl)-3 méthyl -2 propèn-23 -ylidène -2 adamantane.

Composé de formule (II) dans laquelle :

Rx et R3 = H, R2 = -CH3, Rg = -C02 CHg et Z représente un reste dérivant de l’adamantane.

Ce composé est obtenu selon le mime mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acétate d’éthyle : 9-1). Il possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 56-58°C

- Spectre UV (CKCl^): λ Max: 310nm £ : 18.100 1 > - 19 - - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 81,95 8,13 9,92 trouvé : 81,88 8,15 10,03 EXEMPLE 6

Préparation du ^(carboxy -4'phényl)-3 méthyl -2 propen-î) vlidène -2 adamantane

Composé de formule (II) dans laquelle : et R3 = H, R2 = - CH3, Rg = -CC^H et Z représente un reste dérivant de 1’adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 5 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 188°C

- Spectre UV (CHClg)À: Max: 313nm ί : 19.400 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 81,78 7,84 10,38

Trouvé : 81,67 7,98 10,29 EXEMPLE 7

Préparation du Ç(Méthoxy carbonyl -4' phényl)-3 méthyl -2 propèn-2~) -vlidène -2 norbornane.

Composé de formule (II) dans laquelle : R1 et R3 s H, R2 = -CH3, Rg = -C02 CHg et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l’éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxy carbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle et l'adamantanone-2 par le norcamphre.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant : Hexane-Acetate d'éthyle : 9-1).

EXEMPLE 8

Préparation dujT(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-£] -ylidène-2 norbornane

Composé de formule (il) dans laquelle:

Rx et Rg = H , R2 * CHg Rg = C0?H

et Z représente un reste dérivant du norbornane.

I » - 20 -

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l’exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après deux recristallisations dans l'acétone, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:

- Point du fusion : 221°C

- Spectre UV (CECl^) : Amax: 323nm £ : 23800 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé: 80,56 7,51 11,92

Trouvé : 80,47 7,54 11,87 EXEMPLE 9

Préparation de l'ÇEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn -l,3Vyl-4' benzylidène-2 norbornane

Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, R^ , Rg , R^ et R1y = Uj R’6 = * Rg ~ C02 ^2^5 * et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3 mais en remplaçant le composé de l'exemple C par le composé de l'exemple E.

Après recristallisation dans l'éthanol, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 58°C

- Spectre UV (CHCl^) : A^ax : 348nm £ : 28300 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé : 81,95 8,13 9,92

Trouvé : 82,04 8,15 9,97 EXEMPLE 10

Préparation du [jCarboxy-4 méthyl -3 butadièn -1,3)yl -4' benzylidène -2 norbornane.

Composé de formule (III) dans laquelle : c = 0 , R^ Rg, R7 et R'7 = H, R'g = -CH3, Rg = -C02H, et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 9 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acétone, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes :

- Point de fusion : 225°C

- Spectre UV (CH^OH) : <\ Max: 340nm P : 42200 - 21 - - Analyse élémentaire : CH 0

Calculé : 81,60 7,53 10,87

Trouvé : 81,67 7,57 10,66 EXEMPLE 11

Préparation du Ç (N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 - propèn -2^ -ylidène-2 adamantane

Composé de formule (II) dans laquelle: et Rj = H , R2 = CH^ , Rg = -C0NH C^ et Z représente un reste dérivant de 1'adamantane.

On met en suspension 0,6g de composé obtenu dans l'exemple 6 et 0,31g de carbonyldiimidazole dans 10cm3 de diméthylformamide. On chauffe à 70°C pendant 2 heures.

On refroidit à 0°C et on ajoute lcm3 d'éthylamine. On agite pendant 2 heures puis on dilue à l’eau et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, le résidu huileux est recristallisé dans l'alcool à 96°. On obtient 0,2g de produit possédant les caractéristiques suivantes;

- Point de fusion : 94-96°C

- Spectre UV (chloroforme) : Λ max : 305nm g : 18700 - Analyse élémentaire : C H N 0

Calculé: 82,34 8,71 4,18 4,77

Trouvé : 82,26 8,96 4,11 5,03 EXEMPLE 12

Préparation de l'ÇEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~J -y1-4' benzylidène cyclododécane

Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, R1S Rg , R? et R'y = H , R'6 = -CH3 , Rg = -CO^Hg , et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

On ajoute lentement sous argon 4cm3 de butyllithium 2,5M à un mélange de 20cm3 de tétrahydrofuranne et 20cm3 d'hexaméthyl phosphoramide à 0eC. On refroidit à -30°C et on introduit lentement l,7cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60°C et on ajoute lentement 2,7g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle dans 10cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à cette température pendant 45mn puis on introduit lentement une solution de 2,9g du composé obtenu dans l'exemple H dans 20cm3 de tétrahydrofuranne.

On agite pendant 2 heures à -10°C puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à I ‘ - 22 - l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant sous pression réduite.

Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 2,4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 80°C

- Spectre UV : (chloroforme) : ^ max : 326nm g. : 33900 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé: 82,23 9,64 8,12

Trouvé: 82,44 9,70 8,28 EXEMPLE 13

Préparation du (3arhoxy-4 méthyl-3 butadièn -1,3^ -y1-4' benzylidène cyclododécane Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, Rl , R6 , Ry et R'? = H , R'g = -CH3 , Rg = -C02H et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 13, selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : ^ 260°C

- Spectre Uv/"dMS0'\: (\Max : 335nm

U MEOHJ

- Analyse élémentaire : C H 0 (+0,4 CH C02H) Calculé : 79,38 9,13 11,49

Trouvé: 79,20 8,94 11,86 EXEMPLE 14

Préparation du (Cyano-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule :

On met en suspension 10g de produit obtenu à l'exemple I dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 6,72g de cyanométhylphosphonate de diéthyle puis 5g de potasse broyée. On agite pendant 1 heure. On dilue au toluène puis on filtre sur gel de'silice + célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,7g de cristaux jaune pale possédant les caractéristiques suivantes: t * - 23 -

- Point de fusion : 96°C

- Spectre UV (chloroforme) : A max : 310nm E : 23275 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé 87,76 7,36 4,87

Trouvé 87,69 7,38 4,91 ^ EXEMPLE 15

Préparation du (Formyl-3 propèn-2) y 1-4’ benzylidène-2 adamantane Composé de formule:

On met en suspension 6g de composé obtenu à l’exemple 14 dans 100cm3 de toluène anhydre. On refroidit à -70eC et on ajoute 26cm3 d’hydrure de diisobutyl aluminium en solution IM dans l'hexane. On laisse revenir à 0°C et on agite pendant 30mn à cette température. On ajoute lentement de l’acide chlorhydrique dilué puis on filtre sur célite. La phase toluénique est décantée, lavée à l’eau, séchée et évaporée à sec. On obtient 5,1g de produit j aune.

EXEMPLE 16

Préparation de 1' ÇEthoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5^] yl-4* benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: C = 1 R^ = R^ = R^ = R^ = R'^ = H , R. = R’ = - CH0 R0 = -CO C„H. et Z représente un reste dérivant de h o J o L L j l’adamantane.

On ajoute sous argon è 0°C 8cm3 de butyllithium 2,5M à 50cm3 de tétrahydrofuranne et 50cm3 d'hexaméthylphosphoramide. On refroidit vers -30°C et on introduit rapidement 2,8cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60°C et on ajoute 4,6g d’éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2 yl phosphonate de diéthyle dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30mn puis on ajoute 5g de composé obtenu à l’exemple 15 en solution dans 30cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température vers 0°C et on agite pendant 30 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther la phase organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre.

Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

« X

- 24 -

- Point de fusion : 108°C

- Spectre UV (CHClg) : ^ max : 360nm ε : 45200 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé 83,54 8,51 7,95

Trouvé 83,35 8,41 8,06 , EXEMPLE 17

Préparation du Çcarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrien-1,3,5*) y 1-4* benzylidène-2 adamantane

Composé de formule (III) dans laquelle: C s 1 R, = R_ = R, = R_ = R'_ - H , 1-)0/ 7 = R’g = - CHg Rg = “^2^ et ^ représente un reste dérivant de 1 *adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l’exemple 16 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le méthanol, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 207°C

- Spectre ÜV (ΜΕ0Η): ^ max : 347nm : 42770 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé 83,42 8,02 8,56

Trouvé 83,30 7,80 8,70 EXEMPLE 18

Préparation du Q(méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane.

Composé de formule (V) dans laquelle: R^ = R2 = Rg = R'g = H , R'^ “ -CHg,

Rg = -CC^CE^ et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-al.

Le produit est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 94°C

- Spectre UV (chloroforme) : ^max : 348nm ε : 34400 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé 82,10 8,38 9,51

Trouvé 82,21 8,41 9,75 I > - 25 - EXEMPLE 19

Préparation duC(carboxy-4' phényl) -5 méthyl-4 pentadièn-2 , 43 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

Composé de formule (V) dans laquelle: R^ = = Rg = R’g = H» R*2 = -CH^ »

Rg = -CO^H et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l’exemple 18 selon le mode opératoire décrit à l’exemple 2. Après recristallisation dans l’acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

- Point de fusion : 228°C

- Spectre UV (Ethanol) : max : 344nm £ : 38900 - Analyse élémentaire : C H 0

Calculé 81,94 8,12 9,92

Trouvé 81,88 8,15 9,77

EXEMPLES DE COMPOSITIONS

EXEMPLE I

On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Composé de l’exemple 2 0,05g - Erythromycine base 4,000g - Butylhydroxytoluène 0,050g - Hydroxypropylcellulose vendu par la Société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF” 2,000g - Ethanol (à 95°) qsp 100,000g

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.

EXEMPLE II

On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans T* une gelule: - Composé de l’exemple 1 0,06g - Amidon de maïs 0,060g - Lactose qsp 0,3000g

Les gelules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.

On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement du psoriasis.

> - 26 -

EXEMPLE III

On prépare une lotion antiseborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 6 0,03g - Propylène glycol 5,000g - Butylhydroxytoluène 0,100g - Ethanol à 95° qsp 100,000g

Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique.

EXEMPLE IV

On prépare une composition cosmétique antisolaire en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 10 lg - Benzylidène camphre 4g - Triglycérides d’acides gras 31g - Monostéarate de glycérol 6g - Acide stéarique 2g - Alcool cétylique 1,2g - Lanoline 4,0g - Conservateurs 0,3g - Propanediol 2,0g - Triéthanolamine 0,5g - Parfum 0,4g - Eau déminéralisée qsp 100,0g

EXEMPLE V

On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 4 0,05g " - Ethanol 43,00g - -tocophérol 0,05g - Carbopol 941 0,50g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80g - Eau 9,30g - Propylène glycol q.s.p 100,00g

EXEMPLE VI

On prépare un comprimé non soluble de 0,5g en procédant au mélange des substances suivantes: , > - 27 - - Composé de l’exemple 3 0,025g - Lactose 0,082g - Acide stéarique 0,003g - Talc purifié 0,015g - Edulcorant qs - Colorant qs - Amidon de riz q.s.p 0,500g

Claims

1. Composés insaturés cycloaliphatiques caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante : ][V (gi î? în^COlSf ' RiL rJ a (I) dans laquelle : - R^ à R? , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle, - Rg représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical -C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes : (« - CH-Rg *10 (li) - C-Rn O dans lesquelles : - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical “OR^ j· ï - R,n représente le radical -N'·'* ou le radical -OR10, iU \rtt J··^ - Rjj représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -0R..„ ou le radical -(CH„) -Nx p étant 0,1,2 ou 3, r' et r", *· P \r»i identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d’amino acide ou de glucosamine, R^2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle, un radical alcényle ou un radical alcénoyle, c - 29 - représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical alcényle, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle éventuellement substitué, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé ayant de 8 à 12 atomes de carbone ou un radical bi ou tri-cyclique, „ éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que : a + c + e^l et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

1 ' - 28 -

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 1S atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, ou octadécyle.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical alcoxy est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, un groupement nitro, un alcoxy inférieur ou une fonction amino.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle a de 2 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

8 B 13 Rj^ représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l’adamantane ou du cyclododécane, et c est 0 ou 1.

8 U 11 r’ O R . représentant OR., ou N 1 13 \ r’’ R13 étant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical - hydroxyalkyle inférieur, r’ et r” représentent un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane ou de l’adamantane.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2 éthyle et hydroxy-2 propyle.

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 3 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 I * - 30 - propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.

10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcanoyle est un radical acétyle ou propionyle.

11. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux r’ et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe . constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.

12. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl -2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane.

13. Composés selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante : ^ K3 (II) dans laquelle : R^ et R^ représentent un atome d’hydrogène, R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R0 représente le radical : -C-R,,

14. Composés selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante : . ψ - 31 - \ ’ Γ'6 f’e /""I Si Rs L V* R7 r.? . Rj (III) dans laquelle : R^, R5’ Rg» R7 et r*7 représentent un atome d’hydrogène, et R’g représentent un radical alkyle inférieur, R0 représente le radical : -C-OR,„

15. Composés selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante : ! Z [ '' *5 R1 (IV) dans laquelle: R^ et R,. représentent un atome d’hydrogène, R^ représente un radical alkyle inférieur, Rg représente le radical - C - OR^, O* R^g représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - 32 - et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de 1*adamantane.

16. Composés selon l'une quelconque des revendication 1 à 12, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: R2 R,2 h E3 R,3 (V) dans laquelle: R^, R2» Rß et R'g représentent un atome d’hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R0 représente le radical -C - 0 R„ 8. ii 13 0 R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norhornane.

17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: -£(Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-Tj-ylidène-3 diméthyl-2,2 norhornane -^JCarboxy-4'phényl)-3 propèn-0-ylidène-3 diméthyl-2,2 norhornane -jj(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2j-ylidène-2 adamantane -^(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2~|-ylidène -2 adamantane -[(Mé thoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2] -ylidène-2 norhornane -JjCarboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-T]-ylidène-2 norhornane -j^thoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3~\ yl-4’ benzylidène-2 adamantane -Çcarboxy-4 méthyl-3 butadièn -1,0 yl-4' benzylidène-2 adamantane -[ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,0-y1-4' benzylidène-2 norhornane -jCarboxy-4 methyl-3 butadièn-1,0 yl-4' benzylidène-2 norhornane -|TN-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-0 -ylidène-2 adamantane -^Ëthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,0 yl-41 benzylidène cyclododécane -JCarboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,T) yl-4' benzylidène cyclododécane -jÈthoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5^ yl-4' benzylidène-2 adamantane -{carboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,0 yl-4' benzylidène-2 adamantane - j(Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-0] yl-4' benzylidène-2 adamantane b -33- -|j(Carboxy-4' phényl)-3 propèn-T] y 1-4' benzylidène-2 adamantane - Q(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 métbyl-4 pentadièn-2,4*~| -ylidètie-3 diméthyl-2,2 norbornane - ^JCarboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,Vj -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane

18. Composés intermédiaires pour la synthèse des composés de formule (I) . caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante: ('iUCX1 R, (VI) dans laquelle: R^ représente un atome d’hydrogène R„ représente -CH„OH ou le radical -C - R,, b l IV 11 0 R^ représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -0R^> R^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de 1'adamantane, du norbornane ou du cyclododécane.

19. Composés selon la revendication 18, caractérisés par le fait qu’ils sont pris dans le groupe constitué par: - [Êthoxy carbonyl-4^] benzylidène-2 adamantane - j^Carboxy-4^] benzylidène-2 adamantane - ^Formyl-4’~\ benzylidène-2 adamantane - ^Ethoxy-carbonyl-4^} benzylidène-2 norbornane - ^Formyl-4^1 benzylidène-2 norbornane « - jlïthoxy carbony 1-4*^] benzylidène-2 cyclododécane - ^Hydroxyméthyl-V] benzylidène-2 cyclododécane - j¥ormyl-V) benzylidène-2 cyclododécane - Jjiéthylcarbonyl-4^] benzylidène-2 adamantane.

20. Médicament caractérisé par le fait qu’il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications là 17.

21. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie antérale, parentérale, topique ou oculaire au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17. K - 34 -

22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu’elle contient de 0,0005 à 2 % en poids d’un composé de formule (I).

23. Application du médicament selon la revendication 20 ou d’une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 et 22 dans le traitement des acnés, du psoriasis, des ichtyoses, de la maladie de Darier, les kératodermies, les leucoplassies, le lichen plan, le rhumatisme psoriasique, les atopies et dans le traitement des cornées.

24. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu’elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou un composé de formule (VI) selon l'une quelconque des revendications 18 et 19.

25. Composition cosmétique selon la revendication 24, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique de 0,0005 à 2% en poids d'un composé de formule (I).