CA1247132A - Derives 2,6 disubstitues du naphtalene et leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des dérivés 2,6-disubstitués du naphtalène répondant à la formule suivante: <IMG> (I) dans laquelle n est 1 ou 2, R1 à R4 est H ou CH3, R5 est (i) <IMG> , (ii) - C?N, (iii) - ? - R8 ou (iv) le radical 2oxazolinyle, m est 0 ou 1, R6 est H, alkyle, OR9, R9 étant H, alkyle ou-?- R10, R10 étant alkyle ou aryle, ou R6 est <IMG> lorsque m = 1, r' et r" représentant H, alkyle, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou un hétérocycle lorsqu'ils sont pris ensemble, R7 est H ou alkyle, R8 est H, alkyle et les acétals desdits composés et les sels desdits composés de formule (I). L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces dérivés. Ces dérivés trouvent notamment une application dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.
Description
L7~3Z
La presente invention a pour objet des dérivés du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutiqueet cosmétinue.
~ es nouveaux dérivés du naphtalène entrent dans la classe des composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis rétinoïques (trétino;ne et isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les dérivés ~,6 disubstitués du naphtalène selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygene et par ailleurs une acti-vité renforcée dans le traitement topique et systemiqUe des affectionsdermatologiques liees à un desordre de këratinisation (diEferenciation ~
proliferation) et d'affectigns dermatologiques ou aUtres à composante anti-inflammatoire ainsi qu'une activite anti-inflammatoire.
Ces noUveaux derives ~,6~disubstitues du naphtalène peuvent être representes par la formule generale suivante :
~ R5 Rl ~ (I) ( 2)n 25~ `~Z' dans laquelle :
n est 1 oU 2 Rl, R2, R3 et R4, identiques ou differents~ representent un atome d'hydrogène ou un radical methyle, R5 represente (i) le radical ~ CH) R6 (ii) le radical : - C~N
(iii) le radical : - ICI - R8 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R6 represente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical - I - Rl~, Rlo représentant un radical alkyle ayant de S O
l a 20 atomes de carbone ou un radical arvle, ou (d! un radical - N~ r" lorsque m = 1, r' et r"
représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle éventuelle.ment substitué
ou pris ensemble forment un hetérocycle, ~ R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in~érieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonyles et les sels desdits composés de formule (I).
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopro-pyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical mono hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant
La presente invention a pour objet des dérivés du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutiqueet cosmétinue.
~ es nouveaux dérivés du naphtalène entrent dans la classe des composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis rétinoïques (trétino;ne et isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les dérivés ~,6 disubstitués du naphtalène selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygene et par ailleurs une acti-vité renforcée dans le traitement topique et systemiqUe des affectionsdermatologiques liees à un desordre de këratinisation (diEferenciation ~
proliferation) et d'affectigns dermatologiques ou aUtres à composante anti-inflammatoire ainsi qu'une activite anti-inflammatoire.
Ces noUveaux derives ~,6~disubstitues du naphtalène peuvent être representes par la formule generale suivante :
~ R5 Rl ~ (I) ( 2)n 25~ `~Z' dans laquelle :
n est 1 oU 2 Rl, R2, R3 et R4, identiques ou differents~ representent un atome d'hydrogène ou un radical methyle, R5 represente (i) le radical ~ CH) R6 (ii) le radical : - C~N
(iii) le radical : - ICI - R8 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R6 represente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical - I - Rl~, Rlo représentant un radical alkyle ayant de S O
l a 20 atomes de carbone ou un radical arvle, ou (d! un radical - N~ r" lorsque m = 1, r' et r"
représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle éventuelle.ment substitué
ou pris ensemble forment un hetérocycle, ~ R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in~érieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonyles et les sels desdits composés de formule (I).
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopro-pyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical mono hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant
2 ou 3 atomes de carbone, notamment les raaicaux 2-hvdroxy éthyle et 2-hydrQxypropyle~
Par radical ?olyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical comportant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes bydroxyles tels que le 2,3-dihydroxypropyle, le 2,3,4~trihydroxybutyle ou le 2,3,4,5 tétrahydroxypentyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phenyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical aralkyle on doit entendre le radical benzyle ou le radical phenethyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un heterocycle, celui-ci peut être un radical piperidino, piperazino,morpholino ou pyrrolidino.
~orsque le radical R8 represente un atome d'hydrogène ou un alkyle inferieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les diméthyl-ou diethylacetals.
Parmi les composes de formule (I) on peut citer les suivants :
- le 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl3-2 naphtalène methanol , 1' ~-methyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtalene méthanol ; 1'~ -éthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5j5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~2-naphtalène méthanol ,1' ~-n-propyl-6--(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol ;le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl methyl éther; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-l~t7~
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5~6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-rlaphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl pro-pionate; 1'~-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; 1'~ -méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène.
Les composés particulièrement préférés de formule (I) selon l'invention sont ceux dans lesquels les radicaux Rl, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2 et R5 représente (i) soit le radical : - (CH)m - R6, m étant 0 ou 1 R7 représentant un atome d'hydrogène et R6 représentant un atome d'hydrogene ou le radical - ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène, (ii) soit le radical : - ~ - R8 R8 représentant un atome d'hydrogène.
Parmi ces composés on peut notamment citer:
le 6-(5 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtol; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-'~`
~, 5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé
halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé
halogéné du naphtalène correspondant à la formule ~III).
Rl~ y J~-R5 (II) (III~
dans lesquelles:
Rl à R5 et n ont les memes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et 20X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné
de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé ~alogéné du 25naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les 30complexes de NiII (NiCl2) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre - 20 et ~ 30C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane.
'71~3~
- 4a -Le produit obtenu peut être purifié par recristal-lisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II), doit etre tel ~ cn~ir~ ~= r~c~i~n~ ~0'~
5 _ aux différentes significations clu radical R5.
Dans ce but les dérivés halogénés du naphtalène particulièrement appropriés, sont l'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2 naphtalène méthanol ou l'éther t-butyl diméthy] silique du 6-bromo-2 naphtol.
S Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet U.S. n 3.499.751, notamment ceu~
dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,~-tétraméthyl-5,5,8,8-tétrahydronaphtalene.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates.
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule (I)et/ou leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine decarboxylase après induction, par "tape stripping"
chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phenomènes de proliferation cellulaire.
Ces composes conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liees à un desordre de la kératinisation (différen-ciation, proliferation) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à
composante inflammatoire notamment :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnes seniles solaires, et les acnes medicamenteuses ou professionnelles, - les formes etendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et etats ichtyosiformes, - la maladie de Darier7 - les keratodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan7 - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sevères ou etendues.
Ils sont egalement actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que defini ci-dessus.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composi-tion medicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmen-tionnees, caracterisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharma-ceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hetérocycliques selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à lloxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomerisable.
Par ailleurs, le test d'irritation effectué chez le lapin a montré
que les composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide retinoique.
I.es composes selon l'invention sont generalement administres à une dose journalière d'environ 2 ~/Kg à 2 mg/Kg et de preference de 10 à 100 ~g/Kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-tionnel, le compose actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'etat dis-perse dans le vehicule.
L'administration peut être effectuee par voie enterale, parenterale ou topique. Par voie enterale, les médicaments peuvent se presenter sous forme de comprimes, de gelules, de dragees, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules ou d'emulsions. Par voie parenterale, les compositions peuvent se presenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques a base des compo-ses selon l'invention se presentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions~ de gels, de pommades, de poudres, de timbres ou de tampons im~ibes~ de sprays ou encore de suspensions.
Les CompoSitiOnS par voie topique contiennent de preference de 0,0005 à environ 5 % en poids du compose de formule (I~.
Ces compositions par voie topique peuvent se presenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingredients.
Les composes de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvent egalement une application dans le domaine cosmetique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acne, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets nefastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La presente invention vise donc egalement une composition cosmetique contenant, dans un support cosmetique acceptable, au moins un compose de formule (I), cette composition se presentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en compose (s) de formule (I), dans les composi-tions cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmetiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement ~Z~7~
actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses derives ou l'uree, des a~ents antiseborrheinues, tels que la S-carboxymethyl-cysteine, la S-ben~yl-cystéamine et leurs derivés, la tioxolone,des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines :
des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 piperidino-6 ~yrimidine oxyde-3) et ses dérives ; l'anthraline et ses dérivés ;
le Diazoxide, le Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium ; des a~ents anti-inflam-matoires steroïdiens et non stéro;diens ; des caroténoïdes et, notamment, le ~-carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8, 11, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invent:ion peuvent egalement contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres ~'V-A et W-B, des anti-oxydants tels que 1' ~-tocophéroi, le butylhy--droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-tère limitatif plusieurs exemples de prépara~ion des composés actifs de for-mule (I) selon l'invention :
6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2-naphtalène méthanol a) Préparation de l'éther-t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtalène méthanol ~ne solution de 6-bromo-2-naphtalene méthanol (1,721 g ; 7,26 mmoles), de pyridine (0,760 ml), de 4-diméthyl-aminopyridine (150 mg) et de chlorure de t-butyl-diméthyl silyle (1,42 g ; 1,1 équivalent) dans un mélange de dichlorométhane (15 ml) et tétrahydrofurane (15 ml) est agitée 16 heures à 20C sous azote, puis 2 heures à reflux. Les solvants sont evaporés sous pression réduite, le residu repris trois fois par 15 ml d'un melange heptane (2/3 v/v)-ether (1/3 v/v). La solution obtenue est filtree sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) ; on utilise pour l'élution 150 ml du même mélange heptane-éther. Les solvants sont évapores sous pression reduite à 30C puis le residu est séché sous
Par radical ?olyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical comportant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes bydroxyles tels que le 2,3-dihydroxypropyle, le 2,3,4~trihydroxybutyle ou le 2,3,4,5 tétrahydroxypentyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phenyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical aralkyle on doit entendre le radical benzyle ou le radical phenethyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un heterocycle, celui-ci peut être un radical piperidino, piperazino,morpholino ou pyrrolidino.
~orsque le radical R8 represente un atome d'hydrogène ou un alkyle inferieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les diméthyl-ou diethylacetals.
Parmi les composes de formule (I) on peut citer les suivants :
- le 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl3-2 naphtalène methanol , 1' ~-methyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtalene méthanol ; 1'~ -éthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5j5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~2-naphtalène méthanol ,1' ~-n-propyl-6--(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol ;le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl methyl éther; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-l~t7~
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5~6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-rlaphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl pro-pionate; 1'~-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; 1'~ -méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène.
Les composés particulièrement préférés de formule (I) selon l'invention sont ceux dans lesquels les radicaux Rl, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2 et R5 représente (i) soit le radical : - (CH)m - R6, m étant 0 ou 1 R7 représentant un atome d'hydrogène et R6 représentant un atome d'hydrogene ou le radical - ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène, (ii) soit le radical : - ~ - R8 R8 représentant un atome d'hydrogène.
Parmi ces composés on peut notamment citer:
le 6-(5 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtol; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-'~`
~, 5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé
halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé
halogéné du naphtalène correspondant à la formule ~III).
Rl~ y J~-R5 (II) (III~
dans lesquelles:
Rl à R5 et n ont les memes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et 20X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné
de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé ~alogéné du 25naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les 30complexes de NiII (NiCl2) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre - 20 et ~ 30C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane.
'71~3~
- 4a -Le produit obtenu peut être purifié par recristal-lisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II), doit etre tel ~ cn~ir~ ~= r~c~i~n~ ~0'~
5 _ aux différentes significations clu radical R5.
Dans ce but les dérivés halogénés du naphtalène particulièrement appropriés, sont l'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2 naphtalène méthanol ou l'éther t-butyl diméthy] silique du 6-bromo-2 naphtol.
S Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet U.S. n 3.499.751, notamment ceu~
dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,~-tétraméthyl-5,5,8,8-tétrahydronaphtalene.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates.
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule (I)et/ou leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine decarboxylase après induction, par "tape stripping"
chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phenomènes de proliferation cellulaire.
Ces composes conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liees à un desordre de la kératinisation (différen-ciation, proliferation) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à
composante inflammatoire notamment :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnes seniles solaires, et les acnes medicamenteuses ou professionnelles, - les formes etendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et etats ichtyosiformes, - la maladie de Darier7 - les keratodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan7 - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sevères ou etendues.
Ils sont egalement actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que defini ci-dessus.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composi-tion medicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmen-tionnees, caracterisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharma-ceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hetérocycliques selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à lloxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomerisable.
Par ailleurs, le test d'irritation effectué chez le lapin a montré
que les composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide retinoique.
I.es composes selon l'invention sont generalement administres à une dose journalière d'environ 2 ~/Kg à 2 mg/Kg et de preference de 10 à 100 ~g/Kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-tionnel, le compose actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'etat dis-perse dans le vehicule.
L'administration peut être effectuee par voie enterale, parenterale ou topique. Par voie enterale, les médicaments peuvent se presenter sous forme de comprimes, de gelules, de dragees, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules ou d'emulsions. Par voie parenterale, les compositions peuvent se presenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques a base des compo-ses selon l'invention se presentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions~ de gels, de pommades, de poudres, de timbres ou de tampons im~ibes~ de sprays ou encore de suspensions.
Les CompoSitiOnS par voie topique contiennent de preference de 0,0005 à environ 5 % en poids du compose de formule (I~.
Ces compositions par voie topique peuvent se presenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingredients.
Les composes de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvent egalement une application dans le domaine cosmetique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acne, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets nefastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La presente invention vise donc egalement une composition cosmetique contenant, dans un support cosmetique acceptable, au moins un compose de formule (I), cette composition se presentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing.
La concentration en compose (s) de formule (I), dans les composi-tions cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmetiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement ~Z~7~
actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses derives ou l'uree, des a~ents antiseborrheinues, tels que la S-carboxymethyl-cysteine, la S-ben~yl-cystéamine et leurs derivés, la tioxolone,des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines :
des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 piperidino-6 ~yrimidine oxyde-3) et ses dérives ; l'anthraline et ses dérivés ;
le Diazoxide, le Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium ; des a~ents anti-inflam-matoires steroïdiens et non stéro;diens ; des caroténoïdes et, notamment, le ~-carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8, 11, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invent:ion peuvent egalement contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres ~'V-A et W-B, des anti-oxydants tels que 1' ~-tocophéroi, le butylhy--droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-tère limitatif plusieurs exemples de prépara~ion des composés actifs de for-mule (I) selon l'invention :
6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2-naphtalène méthanol a) Préparation de l'éther-t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtalène méthanol ~ne solution de 6-bromo-2-naphtalene méthanol (1,721 g ; 7,26 mmoles), de pyridine (0,760 ml), de 4-diméthyl-aminopyridine (150 mg) et de chlorure de t-butyl-diméthyl silyle (1,42 g ; 1,1 équivalent) dans un mélange de dichlorométhane (15 ml) et tétrahydrofurane (15 ml) est agitée 16 heures à 20C sous azote, puis 2 heures à reflux. Les solvants sont evaporés sous pression réduite, le residu repris trois fois par 15 ml d'un melange heptane (2/3 v/v)-ether (1/3 v/v). La solution obtenue est filtree sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) ; on utilise pour l'élution 150 ml du même mélange heptane-éther. Les solvants sont évapores sous pression reduite à 30C puis le residu est séché sous
3~
vide poussé à 90C pendant 1/2 heure. On obtient ainsi une huile qui cristallise par refroidissement. L'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2-naphtalène méthanol est pur et a un point de fusion de 74-75C.
Rendement: 2,42 g (95%) RF : 0,85 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
b) Préparation de l'éther t-butyl-diméth~l silique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 2-naphtalène méthanol.
On dissout 1,556 g (5,83 mmoles) de 5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-bromo naphtalène dans du tétrahydrofurane (THF) (10 ml) et on ajoute 0,147 g (1,1 équivalent) de magnésium en poudre. On chauffe sous azote à
60C pendant 2 heures. On refroidit la solution obtenue jusqu'à 20C, ajoute le composé obtenu sous a) ci-dessus (1,760 g, 5 mmoles) et le complexe NiC12/~2P P~2 (40 mg, 0,075 mmole). On agite une heure à température ambiante.
Les résidus minéraux sont enlevés par filtration sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) utilisant un mélange d'heptane 88%, dichlorométhane 10% et éther 2% comme éluant. Les solvants sont évaporés, et le résidu chromatographié sur silice (Waters "Prep 500 "
colonne) en utilisant comme éluant un mélange d'isooctane 90% et de dichlorométhane 10%. Après évaporation des solvants et séchage sous vide poussé à 90C, pendant 1 heure, on obtient le produit attendu pur qui cristallise au refroidissement.
Rendement : 1,541 g (67%) FR : 0,90 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
c) 1,429 g (3,11 mmoles) du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans du THF (6 ml). On ajoute 20 ml de méthanol et 700 mg (4,66 mmoles) de fluorure de césium. On * (marque de commerce) ~2~
- 3a -chauffe à reflux pendant 2~ heures. On verse dans un mélange ether 100 ml et eau 100 ml. On recueille la phase éthérée qu'on lave à l'eau (2 x 100 ml). Après séchage et évaporation des solvants on dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane. On fil-tre sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cmJ. On lave d'abord à
l'hexane (200 ml), la phase hexanique étant éliminée puis avec un mélange dichlorométhane 90%, éther 10% (100 rnl) que l'on sèche. Après évaporation des solvants, on obtient un produit cristallin qui est séché sous vide poussé, à 80C
pendant 11 heures. On obtient ainsi 1,032 g de produit pur (96%)-Point de fusion 175C. RF : 0,35 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
i,,~
~1 g ~ 73L3;~
E~E~n'LE ?
6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8.8-tetraméthYl-'~napht~l) 2-naphtaldéh.vde ?56 mg (0,74 mmole) du compose obtenu à l'exemple l(c) sont dissous dans lO ml de dichlorométhane. On ajoute 382 mg (2,4 équivalents) de chloro-chromate de pyridinium, et agite 1 heure à 20~C. On filtre sous pressionréduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) en utilisant un mélange de dichlorométhane 90 %, éther 10 % comme éluant. Le produit est purifié par HPLC préparative (colonne de silice!. On obtient l91 mg (75 %) de produit de point de fusion 192C. RF : 0,7 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange ether diéthylique (50 %), hexane (50 %).
EXE~LE 3 2-méthyl-6-(5~6~7~8-tétrahydro-s~s~8?8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2-naphtalene Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 (b), à partir de 2-méthyl-6-bromonaphtalène (2,21 g, 10 mmoles) et de 5,6,7,8ctétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromonaphtalène (3,20 g 12 mmoles), on obtient, après chromatographie sur colonne (hexane 9, dichlorométhane 1), le 2-méthyl~6-(5~6~7~8-tétrahydro-5~5~8~8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalene (2,38 g, 72 %) de point de fusion 173-175C.
6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol a) Pré~aration de l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol A une solution de 6-bromo-2-naphtol (3g, 13,5 mmoles) dans 25 ml de diméthylformamide contenant 60 mg (0,5 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, on ajoute 2,11 g (14 mmoles) de chloru{e de t-butyl-diméthylsilyle. On agite pendant 48 heures à température ambiante. On verse dans l'eau acidifiee avec de l'acide sulfurique (M) jusqu'à pH 2, extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavee à l'eau, séchée et concentrée sous vide. L'huile orange ainsi obtenue est filtrée sous pression réduite à travers une courtecolonne de silice (3 x 10 cm) (on utilise comme éluant de l'hexane). I,'huile jaune pâle ainsi obtenue cristallise. On sèche sous vide et obtient ainsi l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol de point de fusion 62~C.
(3,4 g, 75 %)-b) Préparation de l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-(5?6,7?8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-na~htol . _ _ _ _ Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 ~), en partant de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5a8,8-tétraméthyl-2-bromo-naphtalène (lg, 3,75 mmoles) et de l'éther t~butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol (l.OO g, 3 mmoles!
A
lo- ~Z~ 71~
on obtient 1,100 g (Rdt : 82 %) de l'éther t-buty]-diméthylsilique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 115-118C. Rf : 0,35 (plaques de silice MERCK, l'éluant etant un melange hexane : 9 - dichloromethane : l).
c) Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple 1 (c), en partant de 0,49 g (1,1 mmoles) de l'ether t-butyl-dimethylsilique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8~8--tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol, on obtient 0,365 g (100 %) de 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 104C.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
A - VOIE ORALE
Exemple 1 Com~rime de 0~2 g Composé de l'exemple 2 0,001 g Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stearate de magnesium 0,005 g Exemple 2 Gelule de 0,5 g - Formule de la poudre Composé de l'exemple 2 0,001 g Amidon de maïs 0,150 g Stearate de magnésium 0,250 g Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gelule composee de gelatine et de dioxyde de titane.
Exemple 3 Cansule cle 0,4 c contenant une suspension Compose de l'exemple 3 0,005 g Glycerine 0,200 g Saccharose 0,050 g Polyethylène glycol 400 0,050 g Eau purifiee QSP 0,400 g Cette suspension est conditionnee dans une capsule composee de gelatine, glycerine, dioxyde de titane et eau.
'7~
~xerlple 4 Susrcrlsion buvable en amr~oules 5ml Composé de l'exernple 2 0 001 g ~lycérine 0 500 g Sorbitol à 70 ~? 0 500 g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydro~ybenzoate de méthyle 0,040 g Arôme qs Eau puri~iée Q'P5,000 ml Exemple 5 On~uent Composé de l'exemple 2 0,001 g Alcool stéarylique3,000 g Lanoline 5,000 g Vaseline* 15,000 g Eau distillée QSP100,000 g Exemple 6 Crème huile-dans-l'eau non ionique Cornposé de l'exemple 1 0,050 g Alcool cétylique3,000 g Alcool stéarylique3,400 g Alcool cétylique oxyéthyléné
(20 moles3 0,630 g Alcool stéarylique oxyéthylene (20 moles~ 1,470 g Monostéarate de glycérol 2,000 g Huile de vaseline15,000 g ~lycérine 10,000 g Conservateurs qs Eau distillée QSP100,000 g Exemple 7 Onguent Composé de l'exemple 4 0,020 g Myristate d'isopropyle 81 ? 700 g Huile de vaseline fluide 9 100 g Silice vendue par la Sociéte Dégussa sous le nom de "Aérosil 200''9,180 g *(marque de commerce) Exemr)le 8 Crème huile-dans-l'eau anionique ___ _ _ Compose de l'exemDle 2 0,010 g __ Dodécyl sulfate de sodium 0,800 g Glycérol 2.000 g Alcool stéarylique 20,000 g Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par la Société Dynamit Nobel sous le nom de "Miglyol 812" 20,000 g Conservateurs qs Eau déminéralisée QSP 100,000 g Exem~le 9 Gel Composé de l'exemole 4 0,005 g __.
Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Sociéte Hercules sous le nom de *
"Klucel HF" 2,000 g Eau/ethanol (50:50) QSP loo,ooo g *[marque de commerce)
vide poussé à 90C pendant 1/2 heure. On obtient ainsi une huile qui cristallise par refroidissement. L'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2-naphtalène méthanol est pur et a un point de fusion de 74-75C.
Rendement: 2,42 g (95%) RF : 0,85 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
b) Préparation de l'éther t-butyl-diméth~l silique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 2-naphtalène méthanol.
On dissout 1,556 g (5,83 mmoles) de 5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-bromo naphtalène dans du tétrahydrofurane (THF) (10 ml) et on ajoute 0,147 g (1,1 équivalent) de magnésium en poudre. On chauffe sous azote à
60C pendant 2 heures. On refroidit la solution obtenue jusqu'à 20C, ajoute le composé obtenu sous a) ci-dessus (1,760 g, 5 mmoles) et le complexe NiC12/~2P P~2 (40 mg, 0,075 mmole). On agite une heure à température ambiante.
Les résidus minéraux sont enlevés par filtration sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) utilisant un mélange d'heptane 88%, dichlorométhane 10% et éther 2% comme éluant. Les solvants sont évaporés, et le résidu chromatographié sur silice (Waters "Prep 500 "
colonne) en utilisant comme éluant un mélange d'isooctane 90% et de dichlorométhane 10%. Après évaporation des solvants et séchage sous vide poussé à 90C, pendant 1 heure, on obtient le produit attendu pur qui cristallise au refroidissement.
Rendement : 1,541 g (67%) FR : 0,90 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
c) 1,429 g (3,11 mmoles) du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans du THF (6 ml). On ajoute 20 ml de méthanol et 700 mg (4,66 mmoles) de fluorure de césium. On * (marque de commerce) ~2~
- 3a -chauffe à reflux pendant 2~ heures. On verse dans un mélange ether 100 ml et eau 100 ml. On recueille la phase éthérée qu'on lave à l'eau (2 x 100 ml). Après séchage et évaporation des solvants on dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane. On fil-tre sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cmJ. On lave d'abord à
l'hexane (200 ml), la phase hexanique étant éliminée puis avec un mélange dichlorométhane 90%, éther 10% (100 rnl) que l'on sèche. Après évaporation des solvants, on obtient un produit cristallin qui est séché sous vide poussé, à 80C
pendant 11 heures. On obtient ainsi 1,032 g de produit pur (96%)-Point de fusion 175C. RF : 0,35 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et d'hexane (50%).
i,,~
~1 g ~ 73L3;~
E~E~n'LE ?
6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8.8-tetraméthYl-'~napht~l) 2-naphtaldéh.vde ?56 mg (0,74 mmole) du compose obtenu à l'exemple l(c) sont dissous dans lO ml de dichlorométhane. On ajoute 382 mg (2,4 équivalents) de chloro-chromate de pyridinium, et agite 1 heure à 20~C. On filtre sous pressionréduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) en utilisant un mélange de dichlorométhane 90 %, éther 10 % comme éluant. Le produit est purifié par HPLC préparative (colonne de silice!. On obtient l91 mg (75 %) de produit de point de fusion 192C. RF : 0,7 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange ether diéthylique (50 %), hexane (50 %).
EXE~LE 3 2-méthyl-6-(5~6~7~8-tétrahydro-s~s~8?8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2-naphtalene Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 (b), à partir de 2-méthyl-6-bromonaphtalène (2,21 g, 10 mmoles) et de 5,6,7,8ctétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromonaphtalène (3,20 g 12 mmoles), on obtient, après chromatographie sur colonne (hexane 9, dichlorométhane 1), le 2-méthyl~6-(5~6~7~8-tétrahydro-5~5~8~8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalene (2,38 g, 72 %) de point de fusion 173-175C.
6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol a) Pré~aration de l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol A une solution de 6-bromo-2-naphtol (3g, 13,5 mmoles) dans 25 ml de diméthylformamide contenant 60 mg (0,5 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, on ajoute 2,11 g (14 mmoles) de chloru{e de t-butyl-diméthylsilyle. On agite pendant 48 heures à température ambiante. On verse dans l'eau acidifiee avec de l'acide sulfurique (M) jusqu'à pH 2, extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavee à l'eau, séchée et concentrée sous vide. L'huile orange ainsi obtenue est filtrée sous pression réduite à travers une courtecolonne de silice (3 x 10 cm) (on utilise comme éluant de l'hexane). I,'huile jaune pâle ainsi obtenue cristallise. On sèche sous vide et obtient ainsi l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol de point de fusion 62~C.
(3,4 g, 75 %)-b) Préparation de l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-(5?6,7?8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-na~htol . _ _ _ _ Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 ~), en partant de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5a8,8-tétraméthyl-2-bromo-naphtalène (lg, 3,75 mmoles) et de l'éther t~butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol (l.OO g, 3 mmoles!
A
lo- ~Z~ 71~
on obtient 1,100 g (Rdt : 82 %) de l'éther t-buty]-diméthylsilique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 115-118C. Rf : 0,35 (plaques de silice MERCK, l'éluant etant un melange hexane : 9 - dichloromethane : l).
c) Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple 1 (c), en partant de 0,49 g (1,1 mmoles) de l'ether t-butyl-dimethylsilique du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8~8--tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol, on obtient 0,365 g (100 %) de 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de fusion 104C.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
A - VOIE ORALE
Exemple 1 Com~rime de 0~2 g Composé de l'exemple 2 0,001 g Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stearate de magnesium 0,005 g Exemple 2 Gelule de 0,5 g - Formule de la poudre Composé de l'exemple 2 0,001 g Amidon de maïs 0,150 g Stearate de magnésium 0,250 g Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gelule composee de gelatine et de dioxyde de titane.
Exemple 3 Cansule cle 0,4 c contenant une suspension Compose de l'exemple 3 0,005 g Glycerine 0,200 g Saccharose 0,050 g Polyethylène glycol 400 0,050 g Eau purifiee QSP 0,400 g Cette suspension est conditionnee dans une capsule composee de gelatine, glycerine, dioxyde de titane et eau.
'7~
~xerlple 4 Susrcrlsion buvable en amr~oules 5ml Composé de l'exernple 2 0 001 g ~lycérine 0 500 g Sorbitol à 70 ~? 0 500 g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydro~ybenzoate de méthyle 0,040 g Arôme qs Eau puri~iée Q'P5,000 ml Exemple 5 On~uent Composé de l'exemple 2 0,001 g Alcool stéarylique3,000 g Lanoline 5,000 g Vaseline* 15,000 g Eau distillée QSP100,000 g Exemple 6 Crème huile-dans-l'eau non ionique Cornposé de l'exemple 1 0,050 g Alcool cétylique3,000 g Alcool stéarylique3,400 g Alcool cétylique oxyéthyléné
(20 moles3 0,630 g Alcool stéarylique oxyéthylene (20 moles~ 1,470 g Monostéarate de glycérol 2,000 g Huile de vaseline15,000 g ~lycérine 10,000 g Conservateurs qs Eau distillée QSP100,000 g Exemple 7 Onguent Composé de l'exemple 4 0,020 g Myristate d'isopropyle 81 ? 700 g Huile de vaseline fluide 9 100 g Silice vendue par la Sociéte Dégussa sous le nom de "Aérosil 200''9,180 g *(marque de commerce) Exemr)le 8 Crème huile-dans-l'eau anionique ___ _ _ Compose de l'exemDle 2 0,010 g __ Dodécyl sulfate de sodium 0,800 g Glycérol 2.000 g Alcool stéarylique 20,000 g Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par la Société Dynamit Nobel sous le nom de "Miglyol 812" 20,000 g Conservateurs qs Eau déminéralisée QSP 100,000 g Exem~le 9 Gel Composé de l'exemole 4 0,005 g __.
Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Sociéte Hercules sous le nom de *
"Klucel HF" 2,000 g Eau/ethanol (50:50) QSP loo,ooo g *[marque de commerce)
Claims (19)
1. Procédé de préparat:ion de composés dérivés du naphtalène et répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: (ii) le radical: -C?N
(iii) le radical: -? - R8 ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels m est 0 ou 1 R6 représente: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - OR9, R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R10, R10 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un raclical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés, étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I);
caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, avec un composé halogéné du naphtalène, de formule (III):
(III) dans laquelle R5 a les significations précédentes et Y
représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, isole les composés cherchés et les transforme, si désiré, en leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmé-tiquement acceptables.
(I) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: (ii) le radical: -C?N
(iii) le radical: -? - R8 ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels m est 0 ou 1 R6 représente: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical - OR9, R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R10, R10 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un raclical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés, étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I);
caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, avec un composé halogéné du naphtalène, de formule (III):
(III) dans laquelle R5 a les significations précédentes et Y
représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, isole les composés cherchés et les transforme, si désiré, en leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmé-tiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de composés de formule (I):
(I) dans laquelle R5 représente:
(i) soit le radical: -(CH2)m - R6 m étant 0 ou 1 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical - OH
(ii) soit le radical: - ? - H
caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexe, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, avec un composé halogéné de naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle R5 a les significations précédentes et Y
représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, puis isole les composés cherchés.
(I) dans laquelle R5 représente:
(i) soit le radical: -(CH2)m - R6 m étant 0 ou 1 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical - OH
(ii) soit le radical: - ? - H
caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexe, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, avec un composé halogéné de naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle R5 a les significations précédentes et Y
représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, puis isole les composés cherchés.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction de couplage s'effectue entre -20 et +30° C.
en ce que la réaction de couplage s'effectue entre -20 et +30° C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le ou les radicaux alkyle inférieur sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
en ce que dans le composé de formule (III), le ou les radicaux alkyle inférieur sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III),le radical mono-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxypropyle.
en ce que dans le composé de formule (III),le radical mono-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxypropyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aryle est un radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aryle est un radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), r' et r" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaché, un radical choisi dans groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
en ce que dans le composé de formule (III), r' et r" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaché, un radical choisi dans groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), lorsque R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl- ou diéthylacétals.
en ce que dans le composé de formule (III), lorsque R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl- ou diéthylacétals.
10. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de composé de formule (I) qui sont choisis dans le groupe constitué par le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther;
l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl methyl propionate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl -6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène, caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ces complexes, le magnesien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionnée, avec un composé halogéné du naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et R5 a les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionné, que l'on isole.
l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl methyl propionate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl -6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène, caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ces complexes, le magnesien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionnée, avec un composé halogéné du naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et R5 a les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionné, que l'on isole.
11. Composés dérivés du naphtalène et répondant à
la formule générale (I):
(I) caractérisés en ce que:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: (ii) le radical: -C-N
(iii) le radical: -?-R8 ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels m est 0 ou 1 R6 représente: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR9, R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R10, R10 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés, étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels d'acides minéraux ou organiques cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
la formule générale (I):
(I) caractérisés en ce que:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical: (ii) le radical: -C-N
(iii) le radical: -?-R8 ou (iv) le radical: 2 - oxazolinyle dans lesquels m est 0 ou 1 R6 représente: (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR9, R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R10, R10 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés, étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels d'acides minéraux ou organiques cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I):
(I) dans laquelle R5 représente:
(i) soit le radical: -(CH2)m - R6 2 m 6 m étant 0 ou 1 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical - OH
(ii) soit le radical: - ? - H
(I) dans laquelle R5 représente:
(i) soit le radical: -(CH2)m - R6 2 m 6 m étant 0 ou 1 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical - OH
(ii) soit le radical: - ? - H
13. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
14. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que le radical mono hydroxy alkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxy propyle.
15. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
16. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
17. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino et pyrrolidino.
18. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que lorsque R8 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl- ou diéthyacétals.
19. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol; le methyl 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther;
l'éthyl 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl propionate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl -6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène.
l'éthyl 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde; le 6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl propionate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; l'.alpha.-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl méthyl propionate et le 2-méthyl -6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalène.
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