DE3443230A1 - 2,6-disubstituierte naphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet - Google Patents

2,6-disubstituierte naphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet

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DE3443230A1
DE3443230A1 DE19843443230 DE3443230A DE3443230A1 DE 3443230 A1 DE3443230 A1 DE 3443230A1 DE 19843443230 DE19843443230 DE 19843443230 DE 3443230 A DE3443230 A DE 3443230A DE 3443230 A1 DE3443230 A1 DE 3443230A1
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Description

BERG STAPF ■ SCHWABE .- SANDMAIR
3rUNTZSTRASSc*16 - düOO MÜNCHEN 80
Anwaltsakte 33 853
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D. Valbonne, Frankreich
2,6-disubstituierte Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
PRIORITÄT: Land: Frankreich
Aktenzeichen: 83 18917 Anmeldetag: 28. November 198
»(08S; 98 82 72-74 Telex: 5 24 560 BERG d Bankkonten: Bayer Vereinsbank Muncnen 453100 (BLJ 700 2QI 7Oi
Telegramme (cäblei Teiekopierer (089)9830 49 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70Ü20011) Swift Codf/iTWfAJU UU
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Naphthalxnderivate, insbesondei neue 2,6-disubstituierte Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet.
Die erfindungsgemäßen neuen Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der Bezeichnung "Retinoide" bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und das Etretina sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen 2,6-disubstituierten Naphthalinderivate aufgrund ihrer Struktu eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüber hinaus eine verstärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierung-Vermehrung) einhergehen, und Hauterkrankungen oder anderen mit einer a inflammatorischen Komponente sowie eine antiinflammatorische Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen neuen 2,6-disubstituierten Naphthalxnderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:
(D
worin bedeuten:
η die Zahl 1 oder 2,
p, R-3 und R., die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
(i) den Rest -(CH) R,
I 6
R7
(ii) den Rest -C = N (iii) den Rest -C-R
oder
(iv) den 2-Oxazolinyl-Rest, worin darstellen: m die Zahl 0 oder 1 , R, (a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen niederen Alkylrest,
te) den Rest -OR9, worin Rg steht für ein Wasserstoffatom, für einen niederen Alkylrest oder den
Rest -C - R10, worin R. einen Alkylrest 0
mit 1 bis ZO Kohlen:;! öl 1 α I onion uiloi oiiu-n Λΐ yJ rest repräsentiert, oder
(d) einen Rest -N , wenn m = 1, worin r' und
^r"
r" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-
rest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, zusammengenommen, einen Heterocyclus darstellen,
R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Ro ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
sowie die entsprechenden Acetale der carbonylierten Verbindungen und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
Unter dem "niederen Alkylrest" sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste, zu verstehen.
Unter dem "Monohydroxyalkylrest" sind hier die Reste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste, zu verstehen.
Unter dem "Polyhydroxyalkylrest" ist hier ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, insbesondere der 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl- oder 2 ,3 ,4 , 5-Tetrahydroxypentylrest^zu verstehen.
Unter dem "Arylrest" ist hier ein Phenylrest zu verstehen, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
Unter dem Ausdruck "Aralkylrest" ist hier der Benzylrest oder der Phenethylrest zu verstehen.
Wenn die Reste r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, kann es sich dabei handeln um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest.
Wenn der Rest R0 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest darstellt, handelt es sich bei den Acetalen um niedere Dialkylacetale, wie z.B. die Dimethyl- oder Diethylacetale.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende: - das 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl}-2-naphthalin-methanol; tf -Methyl-6- (5,6 ,7,8-tetrahydro-5,5,8 , S-tetramethyl^-naphthyl^-naphthalin-methanol; Ci Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol; D(-n-Propyl-6- (5,6 ,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol; Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) 2-naphthyl-methylather; Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthyl-methylather; 6- (5,6,7,8-
öopyT
Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol ; Methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthy1) ■ 2-naphthylketon; Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthylketon; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehyd; 6(5,6,7,8-Tetrahydro-5 , 5 , 8 ,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2-naphthyl-methylacetat;
- das 6-( 5 ,6 , 7 , 8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthyl-methylpropionat; 0s'-Methyl-6- (5,6,7 ,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) -2-naphthyl-methylacetat; OC-Methyl-6- (5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthylmethylpropionat und 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naphthalin.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die Reste R.., R2, R_. und R. einen Methylrest, η die Zahl 2 und R1- bedeuten:
(i) entweder den Rest: - (CH) - R,-
i m b
R7
worin repräsentieren
m die Zahl 0 oder 1,
R7 ein Wasserstoffatom und
Rfi ein Wasserstoffatom oder den Rest - ORg, worin R„ für ein Wasserstoffatom steht, (ii) oder den Rest: - C - R0
Il O
worm
R0 ein Wasserstoffatom repräsentiert.
Zu Beispielen für diese Verbindungen gehören insbesondere: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-raethanol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehyd und 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naphthalin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten durch Kupplungsreaktion zwischen einer halogenierten Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (II) und einem halogenierten Naphthalinderivat der nachstehend angegebenen Formel (III) :
R,
(III)
worin R1 bis R1. und η die gleichen Bedeutungen wie oben für die Formel (I) angegeben haben und X und Y Cl, Br, F oder J bedeuten.
Bei diesem Kupplungsverfahren wird die halogenierte Ver-
OÜPY
bindung der Formel (II) nach in der Literatur an sich bekannten Verfahren in ihr Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat überführt und mit dem halogenierten Naphthalinderivat der Formel (III) gekuppelt unter Verwendung eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator .
Beispiele für geeignete Katalysatoren sind insbesondere diejenigen, die von Nickel oder Palladium abgeleitet sind, und insbesondere die Komplexe von Ni (NiCl^) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und +300C in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisation oder durc] Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt werden.
Selbstverständlich muß die Auswahl des halogenierten Naphthalinderivats der Formel (III) für die Kupplungsreaktion mit der halogenierten Verbindung der Formel (II) so erfolgen, daß sie in der späteren Reaktion zu den verschiedene
Bedeutungen des Restes R5 führen kann.
Zu diesem Zweck sind die besonders geeigneten halogenierten Naphthalinderivate der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Brom-2-naphthalinmethanol oder der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Brom-2-naphthol.
Die halogenierten Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 4 99 751 beschrieben, insbesondere diejenigen, in denen η = 2, d.h. das 2-Chloro- oder 2-Bromo-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindunen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich dabei um Salze einer Mineralsäure oder organischen Säure, insbesondere um die Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze, wie vorstehend definiert, enthalten oder daraus bestehen.
Diese Verbindungen weisen eine gute Aktivität in dem Ornithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "Tape Stripping" bei der nackten Ratte auf.
Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauterkrankungen, die auf eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung) zurückzuführen sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere:
- der Akne vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnenaknen und der Medikamenten- oder berufsbedingten Aknen,
- der großflächigen und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände,
- der Darier-Erkrankung,
- der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte,
- aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel-Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I)
und/oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittel-Zubereitungen, die insbesondere bestimmt sind für die Behandlung der obengenannten Erkrankungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung enthalten.
Darüber hinaus hat der mit einem Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend sind als die Retinosäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 μg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 ng pro kgfverabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen
kann jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehiculum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapse Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tink türen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pudern, getränkten Kissen oder Tampons, Sprays oder auch in For von Suspensionen vorliegen.
Die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Zusätze enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und/- oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene , und speziell für die Akne,fürdas Wachstum von Haaren ,gegen Haar ausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosmetische Zubereitung bzw. Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung bzw. Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Shampoos (Haarwaschmittels) vorliegt.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und ins-Hydratisierunqsmittoi, wie Thiamorpholinon und
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seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neomycin und Tetracycline, Agentien, welche das Wachstum der Haare begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Anthralin und seine Derivate, Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid, antiinflaminatorische Agentien der Steroid- und Nicht-Steroid-Reihe, Karotinoide und insbesondere ß-Karotin, Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5 , 8 ,1 1 ,1 4-tetrain- und-5,8,11-triinsäuren enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsreguliei mittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie 0(-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-
naphthalinmethanol
a) Herstellung des t-Butyl-diinethylsiliyläthers von 6-bromo-2-naphthalin-methanol
Eine Lösung von 1,721 g (7,26 mMol) 6-Bromo-2-naphthalinmethanol, 0,760 ml Pyridin, 150 mg 4-Dimethyl-aminopyridin und 1,42 g (1,1 Äquivalente) t-Butyl-dimethylsilylchlorid wird in einer Mischung von 15 ml Dichlormethan und 15 ml Tetrahydrofuran 16h lang bei 200C unter Stickstoff und dann 2 h lang unter Rückfluß gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird dreimal mit 15 ml einer Heptan/Äther-Mischung (Volumenverhältnis 2/3:1/3) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3 χ 10 cm) filtriert; zum Eluieren verwendet man 150 ml der gleichen Heptan/Äther-Mischung. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck bei 300C abgedampft, dann wird der Rückstand 1/2 h lang bei 900C unter Hochvakuum getrocknet. Dabei erhält man ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthalin-methanol ist rein und hat einen Schmelzpunkt (F.) von 74 bis 75°C, Ausbeute 2,42 g (95 %), RF: 0,85 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
b) Herstellung des t-Butyl-dimethyl-silyläthers von 6-(5,6 , 7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol
Man löst 1,556 g (5,83 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5 , 8 , 8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und gibt 0,147 g (1,1 Äquivalente)Magnesiumpulver zu. Man erwärmt unter Stickstoff 2 h lang auf 60°C. Man kühlt die erhaltene Lösung bis auf 200C ab, gibt die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung in einer Menge von 1,760 g (5 mMol) und den Komplex NiCl-/0„P P0~ in einer Menge von 40 mg (0,075 mMol) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungs temperatur. Die mineralischen Rückstände werden durch Filtrieren unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3 χ 10 cm) unter Verwendung einer Mischung aus 8 8 % Heptan, 10 % Dichlormethan und 2 % Äther als Eluierungsmittel entfernt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Waters "Prep 500", eine Säule), wobei man als Eluierungsmittel eine Mischung aus 90 % Isooctan und 10 % Dichlormethan verwendet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 900C für 1 h erhält man das erwartete reine Produkt, das beim Abkühlen kristallisiert, Ausbeute 1,541 g (67 %) , RF: 0,90 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
c) 1,429 g (3,11 mMol) des in dem obigen Abschnitt erhaltenen Produkts werden in 6 ml THF gelöst. Man gibt 20 ml Methanol und 700 mg (4,66 mMol) Cäsiumfluorid zu. Man erwärmt 24 h lang zum Rückfluß. Man gießt in eine Mischung aus 100 ml Äther und 100 ml Wasser. Man trennt die ätherische Phase ab, die mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösungsmittel löst man den Rückstand in 10 ml Dichlormethan. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 χ 10 cm). Man wäscht zunächst mit 200 ml Hexan, wobei die Hexanphase eliminiert wird, dann mit einer Mischung aus 90 % Dichlormethan, 10 % Äther (100 ml) und trocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein kristallines Produkt, das unter Hochvakuum 11h lang bei 800C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 1,032 g (96 %) reines Produkt, F. 175°C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 2
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-
2-naphthaIdehyd
256 mg (0,74 mMol) der in Beispiel 1 (c) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 382 mg (2,4 Äquivalente) Pyridiniumchlorochromat zu und rührt 1 h lang bei 200C. Man filtriert unter vermindertem
COPY I
-2JS--
Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 χ 10 cm), wobei man eine Mischung aus 90 % Dichlormethan und 10 % Äther als Eluierungsmittel verwendet. Das Produkt wird durch präparative HPLC (Siliciumdioxid-Säule) gereinigt. Man erhält 191 mg (75 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt (F.) von 1920C, RF: 0,7 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan)
Beispiel 3
2-Methyl-6- ( 5,6,7 , 8-tetrahydro-5 ,5,8 ,8-tetramethyl)-2-
naphthalin
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben, erhält man, ausgehend von 2,21 g (10 mMol) 2-Methyl-6-bromonaphthalin und 3,20 g (12 mMol·) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromonaphthalin nach der Chromatographie an einer Säule (Hexan/Dichlormethan (9/1)) 2,38 g (72 %) 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-naphthalin, F. 173 bis 1750C.
Beispiel 4
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-
2-naphthol
a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-Bromo-
2-naphthol
Zu einer Lösung von 3 g (13,5 mMol) 6-Bromo-2-naphthol in
25 ml Dimethylformamid, die 60 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin enthält, gibt man 2,11 g (14 mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid zu. Man rührt 48 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt in mit Schwefelsäure (M) bis auf pH 2 angesäuertes Wasser, extrahiert mit Diethyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das dabei erhaltene orangefarbene Öl wird unter vermindertem Druck durch eine kurze Siliciumdioxid-Säule (3 χ 10 cm) filtriert (als Eluierungsmittel verwendet man Hexan). Das dabei erhaltene blaßgelbe Öl kristallisiert. Man trocknet unter Vakuum und erhält so 3,4 g (75 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, P. 620C.
b) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben erhält man, ausgehend von 1 g (3,75 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin und 1,00 g (3 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, 1,100 g (82 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 115 bis 118°C,RF: 0,35(Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Hexan/-Dichlormethan (9/1)-Mischung).
c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) angegeben
COPY
erhält man, ausgehend von 0,4 9 g (1,1 itiMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphtholi0,365 g (100 %) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol,
F. 1040C.
Beispiele für Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen
A) Für die orale Verabreichung
Beispiel 1 Tablette von 0,2 g
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,0 30 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,00 5 g
Beispiel 2 Gelatine-Kapsel von 0,5 g - Zusammensetzung
des Puders (Pulvers)
Verbindung des Beispiel 2 0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,2 50 g
Saccharose QSP 0,500 g
Das Puder (Pulver) wird in einer Q sei konditioniert, die besteht aus Gelatine und Titandioxid.
Beispiel 3
Kapsel von 0,4 g, die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 3 0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglykol 400 0,050 g
gereinigtes Wasser QSP 0,400 g
Diese Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser konditioniert.
Beispiel 4
Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit (70 %) 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff q. s.
gereinigtes Wasser QSP 5.000 ml
B) Für die topisehe Verabreichung Beispiel 5 Salbe
Verbindung des Beispiels 2 0,0 01 g Stearylalkohol 3,0 00 g
Lanolin 5,00 0 g
Vaseline 15,000 g
destilliertes Wasser QSP 100,000 g
COPY
Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8
nicht-ionische Ül -in -Wasser -Cr eniu
Verbindung des Beispiels 1 0,050 g
Cetylalkohol 3,000 g
Stearylalkohol 3,400 g
Oxyethylen-c.e ty lalkohol
(20 Mo!) 0,630 g
Oxyethylen- stearylalkohol
(20 Mol) 1 ,470 g
Glycerinmonostearat 2,000 g
Vaselineöl 15,000 g
Glycerin 10,000 g
Konservierungsmittel q.s.
destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Salbe
Verbindung des Beispiels 4 0,020 g
Isopropylmyristat 81,700 g
flüssiges Vaselineöl 9,100 g
Siliciumdioxid, vertrieben
von der Firma Degussa
unter der Bezeichnung
"Aerosil 200" 9,180 g
Änionische öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiel 2 0,010 g
Natriumdodecylsulfat 0,800 g
Glycerin 2,000 g
Stearylalkohol 20,000 g
Caprinsäure/Caprylsäure-
triglyceride, vertrieben
von der Firma Dynamit Nobel
unter der Bezeichnung
"Migylol 812" 20,000 g
Konservierungsmittel q.s.
entmineralisiertes Wasser
QSP 100,000 g
Beispiel 9 Gel
Verbindung des Beispiel 4 0,00 5 g
Hydroxypropylcellulose,
vertrieben von der Firma
Hercules unter dem Namen
"Klucel HF" 2,00 0 g
Wasser/Ethanol (50/50) QSP 100,000 g

Claims (20)

  1. PAUNIANWM i Ι,-üi UNTZSTRASSt 16 8000 MÜNCHEN 80
    - L
    3U3230
    Anwaltsakte 33 853
    Patentansprüche
    \1 ..ι 2,6-disubstituierte Naphthalin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    (D
    worin bedeuten:
    η die Zahl 1 oder 2,
    R1, Rp, R_. und R., die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,
    R (i) den Rest _(CH) R -" j in 6
    R7 (ii) den Rest -CfN
    (iii)den Rest -C - RQ oder
    Il O
    0
    (iv) den 2-0xazolinyl-Rest, worin darstellen:
    * (089! 98 8? 72-7")
    lelt'pramrrie (cahlei
    BEHGSTAfFPATENI München
    Telex 5 24 560 BERG d -Telekopierei (089)96 30 49
    KaNe Into'.ec 6350 Gi Il + 111
    Bankkonten Bayer Verensbann München 453100 (BLZ 700202 70* Hypo-BanK Muncher 4410122 850 (BLZ 70020011) Swift Code; HYi Postscheck München 653 43-806 (BLZ 700100 80)
    m die Zahl 0 oder 1,
    R,. (a) ein Wasserstoff atom,
    b
    (b) einen niederen Alkylrest,
    (c) einen Rest -0Rg, worin Rg steht für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest
    -C-R1n, worin R1n darstellt einen Aiii ι υ IU
    kylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, oder
    (d) einen Rest -N , wenn m = 1, worin r1 und
    \r"
    r" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest,,
    einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, wenn sie zusammengenommen werden, für einenen Heterocyclus stehen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
    R0 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, ο
    sowie die entsprechenden Acetale dieser carbonylierten Verbindungen und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste.
    COPY
    3U3 230'
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Monohydroxyalkylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe der 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyhydroxyalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxylgruppen aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe der 2 , 3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl- und 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylreste.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls dun ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe der Piperidi no-, Piperazino-, Morpholino- und Pyrrolidinoreste.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn R0 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
    Alkylrest bedeutet, die Acetale Dimethyl- oder Diethylacetale sind.
  8. 8. Verbindungen"nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Verbindung handelt, die ausgewählt wird aus der Gruppe:
    '6-(5,6, 7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol;
    tf-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol;
    Crt-Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) 2-naphthalin-methanol;
    ri-n-Propyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol;
    Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthy1-methyläther;
    Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthy1)-2-naphthy1-methyläther;
    6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol;
    Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthylketon;
    Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthylketon;
    6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaIdehyd;
    6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthy1)-2-naphthyl-methylacetat;
    COPY '
    6- (5,6 ,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphthyl) -2-naphthyl-methylpropionat;
    tt-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthyl-methylacetat; (X-Methyl-6-(5,6 , 7 ,8-tetrahydro-5 ,5 ,8 ,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthyl-methylpropionat und 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naphthalin.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R^, R, und R. einen Methylrest, η die Zahl 2 und R1- bedeuten:
    (i) entweder den Rest - (CH") - R,,
    R7
    worin darstellen:
    m die Zahl 0 oder 1,
    R7 ein Wasserstoffatom und
    R^ ein Wasserstoffatom oder ο
    den Rest -OR1,, worin Rq für ein Wasserstoff atom steht,
    (ii) oder den Rest - C - R0
    Il O
    worin Rn ein Wasserstoffatom darstellt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
    man in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegenwart eines übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reak tionskatalysator durch Kuppeln miteinander reagieren läßt das Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (ID
    mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemei nen Formel
    (III)
    worin η und R. bis Rn. die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 angegeben haben und X und Y Cl, Br, F oder J darstellen.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kupplungsreaktion zwischen -20 und +300C durchführt.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze
    COPY /
    • - £■ J 4 4 ο λ j U
    nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder wie sie nach einem der Ansprüche 10 und 11 erhalten wird, enthält oder daraus besteht.
  13. 13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem für die enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeigneten Vehiculum mindestens eine Vei bindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
  14. 14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurcl gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin R., R2, R3 und R4 einen Methylrest, η die Zahl 2 und R5 darstellen:
    (i) entweder den Rest: - (CH) - R,
    m fa
    worin bedeuten:
    m die Zahl 0 oder 1 ,
    R7 ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom oder den Rest worin R„ für ein Wasserstoffatom steht,
    (ii) oder den Rest: - C - R0
    wor in
    Rg ein Wasserstoffatom darstellt.
  15. 15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie verabreicht wird in einer täglichen Dosis von etwa 2 ng bis etwa 2 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8 pro kg.
  16. 16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die topische Anwendung geeigneten Form vorliegt und 0,0005 bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
  17. 17. Kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
  18. 18. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%, liegt.
  19. 19. Kosmetische Zubereitung nach einem der Ansprüche 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Haarwaschmittels (Shampoos) vorliegt.
  20. 20. Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein aktives Additiv enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe der Hydratationsmittel, der antiseborrhoischen Mittel, der Antibiotika, der das Wachstum von Haaren begünstigenden Mittel, der antiinflaminatorischen Mittel, der Karotinoide, der Antipsoriasismittel, der geschmackgebenden Mittel, der Konservierungsmittel, der Stabilisierungsmittel, der Feuchtigkeitsreguliermittel, der pH-Reguliermittel, der den osmotischen Druck modifizierenden Mittel, der Emulgiermittel, der UV-A- und UV-B-Filter und der Antioxidationsmittel .
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015188015A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2601359B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-28 Cird Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
FR2670482A1 (fr) * 1990-12-14 1992-06-19 Atochem Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese.
DE4329379C1 (de) * 1993-09-01 1995-02-16 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
TW201029649A (en) * 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
EP2364089B1 (de) * 2008-10-30 2016-12-07 Biogen MA Inc. Heterobicyclische sphingosin-1-phosphatanaloge
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
SG191875A1 (en) 2011-02-07 2013-08-30 Biogen Idec Inc S1p modulating agents
JP6298022B2 (ja) 2015-08-05 2018-03-20 信越化学工業株式会社 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAWSON, Marcia. In: J. Med. Chem. (1983), Vol. 26, No. 11, S. 1653-1656 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015188015A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US10377715B2 (en) 2014-06-04 2019-08-13 Haro Pharmaceuticals Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US10752591B2 (en) 2014-06-04 2020-08-25 Haro Pharmaceuticals Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
US10954194B2 (en) 2014-06-04 2021-03-23 Haro Pharmaceuticals Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3443231A1 (de) 1985-06-05
GB8429900D0 (en) 1985-01-03
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AU582556B2 (en) 1989-04-06
FR2555571B1 (fr) 1986-11-28
JPS60155141A (ja) 1985-08-15
NL8403607A (nl) 1985-06-17
IT8423748A0 (it) 1984-11-27
GB8429901D0 (en) 1985-01-03
NL193819C (nl) 2000-12-04
AU573652B2 (en) 1988-06-16
IT1177330B (it) 1987-08-26
AT395583B (de) 1993-01-25
BE901140A (fr) 1985-05-28
BE901139A (fr) 1985-05-28
GB2150564B (en) 1987-05-13
NL8403608A (nl) 1985-06-17
US4666941A (en) 1987-05-19
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ATA376284A (de) 1991-09-15
ATA376184A (de) 1992-06-15
GB2150564A (en) 1985-07-03
AU3593584A (en) 1985-06-06
AT394362B (de) 1992-03-25
CH662559A5 (fr) 1987-10-15
JPH0678275B2 (ja) 1994-10-05
US4581380A (en) 1986-04-08
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JPH0583528B2 (de) 1993-11-26
DE3443230C2 (de) 1994-11-24
NL193855B (nl) 2000-09-01
GB2150563B (en) 1987-04-15
US4886907A (en) 1989-12-12
NL193819B (nl) 2000-08-01
FR2555571A1 (fr) 1985-05-31
IT1209603B (it) 1989-08-30
NL193855C (nl) 2001-01-03
CH663952A5 (fr) 1988-01-29
IT8423747A0 (it) 1984-11-27
US5041639A (en) 1991-08-20
GB2150563A (en) 1985-07-03
IT8423748A1 (it) 1986-05-27
JPS60155140A (ja) 1985-08-15
CA1247132A (fr) 1988-12-20

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