NL8403608A - Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden. - Google Patents
Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403608A NL8403608A NL8403608A NL8403608A NL8403608A NL 8403608 A NL8403608 A NL 8403608A NL 8403608 A NL8403608 A NL 8403608A NL 8403608 A NL8403608 A NL 8403608A NL 8403608 A NL8403608 A NL 8403608A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- methyl
- naphthyl
- tetramethyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
- C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/008—Preparations for oily skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
δ**· ' Ν.0. 32883
Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op polygesubstitueerde naftaleenderivaten, een werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden.
Deze nieuwe polygesubstitueerde naftaleenderivaten komen in de 5 klasse verbindingen bekend onder de naam "retinoïden” waarvan de meest bekende vertegenwoordigers de trans- en cis-retinoëzuren (tretinolne en isotretinoXne) en etretinaat zijn.
Ten opzichte van de retinolden hebben de polygesubstitueerde naftaleenderivaten volgens de uitvinding vanwege hun structuur een betere 10 stabiliteit tegen licht en zuurstof en bovendien een versterkte activiteit bij de topicale en systemische behandeling van dermatologische aandoeningen verbonden met een wanorde van keratinisering (differentia-tie-proliferatie) en dermatologische of andere aandoeningen door een anti-inflammatoire en/of immuno-allergische samenstelling, alsmede een 15 anti-tumorale activiteit.
Deze nieuwe polygesubstitueerde naftaleenderivaten kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin η 1 of 2 is,
Rl, R2, R3 en R4, identiek of verschillend, een waterstof-20 atoom of een methylgroep voorstellen, R5 een groep met de formule 4, 5, 6 of de 2-oxazolinylgroep voorstelt, waarin m 0 of 1 is,
Rg (a) een waterstofatoom, 25 (b) een kleinmoleculige alkylgroep, (c) een -OR^ groep, waarin Rj_^ een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep of een -G(*0)-R^3 groep voorstelt, waarin Rj3 een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, of 30 (d) wanneer m 1 is een groep met de formule 7 voorstelt, waarin rf en r" een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een mono-of polyhydroxyalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstelt of tezamen een heterocyclische ring vormen,
Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voor-35 stelt,
RlO een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep en de acetalen, die overeenkomen met de genoemde carbonylverbindingen, een 8403608 i
._ I
f -¾ 2 groep met de formule 7, waarin r' en r" dezelfde betekenissen hebben als hiervoor of r' een waterstofatoom voorstelt en r" een aminozuur- of glucosaminerest voorstelt, een groep -OR14, waarin R^4 een wa-, terstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen, een mono- of 5 polyhydroxyalkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep, eventueel gesubstitueerd, een suikerrest of de groep met de formule 8 voorstelt, waarin p 0, 1, 2 of 3 is en r* en r" dezelfde betekenissen hebben als hiervoor,
Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voor-10 stelt en R7 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een halo-geenatoom, een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een kleinmoleculige alkoxygroep, een kleinmoleculige alkylthiogroep, een kleinmoleculige acyloxy-, acylthio- of acylaminogroep of een primaire, secondaire of 15 tertiaire aminogroep voorstelt en de zouten van de verbindingen met de formule 1, met uitsluiting van de verbindingen met de formule 1, waarin gelijktijdig Rg waterstof en R7 waterstof of een halogeenatoom is.
Onder een kleinmoleculige alkylgroep verstaat men groepen- met 1 tot 6 koolstofatomen, in het bijzonder methyl, ethyl, isopropyl, butyl 20 en tert«butyl.
Onder een kleinmoleculige alkoxy-, kleinmoleculige alkylthio- en • kleinmoleculige acyloxy-, acylthio- of acylaminogroep verstaat men groepen met 1 tot 4 koolstofatomen.
Onder een monohydroxyalkylgroep verstaat men groepen met 2 of 3 25 koolstofatomen, in het bijzonder 2-hydroxyethyl en 2-hydroxypropyl.
Onder een polyhydroxyalkylgroep verstaat men een groep met 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxylgroepen, zoals 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl en 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl.
Onder een arylgroep verstaat men een fenylgroep, die eventueel ge-30 substitueerd is met een halogeenatoom, een hydroxylgroep of een nitro-groep.
Als aralkylgroep, die de voorkeur verdient, kan men de benzyl-groep, alsmede de fenethylgroep vermelden.
Wanneer de groepen r.' en r" tezamen een heterocyclische ring vor-35 men, kan deze piperidino, piperazino, morfolino of pyrrolidino zijn.
Wanneer de groep R^q een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt, zijn de acetalen kleinmoleculige dialkylacetalen zoals dimethyl- of diëthylacetaal.
Onder de uitdrukking "suikerrest" verstaat men de groep, die is 40 afgeleid van een suiker zoals glucose, mannitol of pentaerytritol.
8403608 £ - % 3
Onder de verbindingen met de formule 1 kan men vermelden: 4-hydroxy-6- ( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2-naf toëzuur, 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-5 2-naftyl)-2-naftoaat, methyl 4-acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naftyl)-2-natoaat, 4-hydroxy-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-hydro-xy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naf-toaat, 4-mercapto-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- 10 naftyl)-2-naftoëzuur, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-thyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, 1-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyde, α-methyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)]-2-naftaleenmetha-15 nol, a-ethyl-[l“methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)]-2-naftaleenmethanol, α-η-propyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naftyl)]-2-naftaleenmethanol, methyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylether, ethyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )-2- 20 naftylmethylether, methyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naftyl)-2-naftylketon, ethyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylketon, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylacetaat, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftylmethylpro- 25 pionaat, α-methyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naftyl)]-2-naftylmethylacetaat en a-methyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)]-2-naftylmethylpropionaat»
De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn die met de formule 9, waarin 30 R^, R2, R3 en R4, een methylgroep voorstellen, R14 een waterstofatoom of een kleinmoleculigè alkylgroep voorstelt, " .
Rg een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt en R7 een acetoxy-, methoxy-, hydroxy-, mercaptogroep of een water-35 stofatoom voorstelt, wanneer Rg een methylgroep voorstelt.
Onder deze verbindingen kan men in het bijzonder vermelden: 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur , 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-40 2-naftyl)-2-naftoaat, methyl 4-acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 8403608 ! f Ί 4 5.5.8.8- tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoaat, 4-hydroxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-hydroxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydr o-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-2-naftoaat, 4-mercapto-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te- 5 tramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur en 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden verkregen door een koppelingsreactie tussen een gehalogeneerde verbinding met de formule 2 en een gehalogeneerd naftaleenderivaat met de formule 3, 10 waarin R]_ tot R7 en n dezelfde betekenissen hebben zoals hiervoor gegeven voor de formule 1 en X en Y Cl, Br, F of J voorstellen.
Volgens deze koppelingswerkwijze wordt de gehalogeneerde verbin-15 ding met de formule 2 volgens in de literatuur bekende methoden omgezet tot het magnesium-, lithium- of zinkderivaat en gekoppeld met het gehalogeneerde naftaleenderivaat met de formule 3 onder toepassing als reactiekatalysator van een overgangsmetaal of een van de complexen daarvan.
20 Als katalysator kan men in het bijzonder de nikkel- of palladium- derivaten vermelden en in het bijzonder de complexen van Ni11 (NiCl2) met verschillende fosfinen.
De koppelingsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen -20 en +30°C in een watervrij oplosmiddel, zo-25 als bijvoorbeeld dimethylformamide of tetrahydrofuran.
De verkregen verbinding kan door herkristallisatie of chromatogra-fie over een siliciumdioxidekolom gezuiverd worden.
Het spreekt vanzelf, dat de keuze van het gehalogeneerde naftaleenderivaat met de formule 3 voor de koppelingsreactie met de gehalo-30 geneerde verbinding met de formule 2 zodanig moet worden uitgevoerd, dat het bij latere reactie leidt tot verschillende betekenissen van de groep R5.
Onder de bijzonder geschikte gehalogeneerde naftaleenderivaten met de formule 3 kan men vermelden methyl 4-acetoxy-6-broom-2-naftoaat of 35 methyl 4-acetoxy-6-broom-l-methyl-2-naftoaat.
De gehalogeneerde verbindingen met de formule 2 zijn voor het grootste deel bekend en worden beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.499.751, in het bijzonder die waarin n 2 is, namelijk 2-chloor- of 2-broom-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaftaleen.
40 Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding zich voordoen in de 8403608 & * 5 vorm van zouten kan het hetzi j zouten van een alkali*· of aardalkalimetaal of een organisch amine, wanneer zij tenminste een vrije zuurgroep bevatten, hetzij zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraten, broomhydraten of citraten, wanneer zij ten-5 minste een aminegroep bevatten, betreffen.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op geneesmiddelen, dh verbindingen met de formule 1 en/of de zouten ervan, zoals hiervoor gedefinieerd.
Deze verbindingen hebben een uitstekende activiteit in de remit) mingsproef van ornithinedecarboxylase na inductie met "tape stripping" bij de kale rat. Deze proef wordt aangenomen als een maat van werking van de retinolden op de verschijnselen van cellulaire proliferatie.
Zij hebben eveneens een versterkte activiteit bij de proef van differentiatie van embryonale teratocarcinoomcellen F9 (Cancer Research 15 43, blz. 5268 (1983)).
Deze verbindingen zijn bijzonder goed geschikt voor het behandelen van dermatologische aandoeningen die verbonden zijn met een wanorde van de keratinisering (differentiatie, proliferatie) alsmede dermatologische of andere aandoeningen door een inflammatoire samenstelling in het 20 bijzonders gewone, meeëter of polymorfe acné’s, seniele zonne-acnéfs en medicamenteuze of professionele acné's, uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en de andere moeilijkheden van de keratinisering en in het bijzonder de ichtyoses en ichtyo-25 siforme toestanden, de ziekte van Darier, de palmo-plantaire keratodermieën, de leukoplasieën en leukoplasiforme toestanden, de vlakke huiduitslag, alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatologi-30 sche proliferaties.
Zij zijn eveneens actief voor bepaalde reumatische aandoeningen, ’ in het bijzonder psoriasis reumatiek.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op geneesmiddelsamenstellingen die tenminste een verbinding met de formule 35 1 en/of een van de zouten ervan, zoals hiervoor gedefinieerd, bevat ten.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuwe geneesmiddelsamenstelling, die in het bijzonder bestemd is voor de behandeling van de hiervoor vermelde aandoeningen, met het kenmerk, 40 dat de samenstelling in een aanvaardbare farmaceutische drager tenmin- 8403608 τ % 6 ste een verbinding met de formule 1 bevat.
Zoals hiervoor aangegeven hebben de derivaten volgens de uitvinding, met betrekking tot de klassieke retinoïden, een betere stabiliteit tegen licht en zuurstof, hetgeen in hoofdzaak een gevolg is van 5 het feit, dat zij geen gemakkelijk isomeriseerbare dubbele binding bezitten.
Anderzijds heeft de irritatieproef uitgevoerd bij het konijn aangetoond, dat de verbindingen met de formule 1 minder prikkelend zijn dan retinoëzuur.
10 De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toe gediend met een dagelijkse dosis van ongeveer 2 yg/kg tot 2 mg/kg en bij voorkeur 10 tot 100 yg/kg.
Als drager van de samenstellingen kan men elke gebruikelijke drager toepassen, waarbij de actieve verbinding zich hetzij in opgeloste 15 toestand hetzij in gedispergeerde toestand in de drager bevindt.
De toediening kan worden uitgevoerd langs enterale, parenterale of topicale weg. Langs enterale weg kunnen de geneesmiddelen aanwezig zijn in de vorm van tabletten, gelatlnecapsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, granules of emulsies. Langs parenterale weg 20 kunnen de preparaten aanwezig zijn in de vorm van oplossingen voor per-fusie of voor injectie.
Langs topicale weg kunnen de farmaceutische samenstellingen op basis van de verbindingen volgens de uitvinding aanwezig zijn in de vorm van zalven, tincturen, cremes, oplossingen, lotions, gelen, pommades, 25 poeders, gedrenkte omslagen of tampons, sprays ofwel suspensies.
De samenstellingen voor topicale weg bevatten bij voorkeur 0,0005 tot ongeveer 5 gew.% van de verbinding met de formule 1.
Deze samenstellingen voor topicale weg kunnen aanwezig zijn in wa-tervrije vorm of in water bevattende vorm afhankelijk van de klinische 30 indicatie en kunnen andere bestanddelen bevatten.
De verbindingen met de formule 1 en/of de zouten ervan volgens de uitvinding vinden eveneens toepassing op cosmetisch gebied in het bijzonder bij de lichaams- en capillaire hygiëne en in het bijzonder voor acné's, voor de aangroei van haar, anti-uitval, voor het tegengaan van 35 het vetachtige aspect van de huid of het haar of bij de bescherming tegen schadelijke invloeden van de zon ofwel voor het bestrijden van fysiologisch droge huid.
De onderhavige uitvinding is dus eveneens gericht op een cosmetische samenstelling, die in een cosmetisch aanvaardbare drager tenminste 40 een verbinding met de formule 1 bevat, welke samenstelling zich voor- 8403608 7 doet in de vorm van een lotion, gel, zeep of shampoo.
De concentratie aan de verbinding (en) met de formule 1 in de cos** metische samenstellingen is gelegen tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
5 De medicamenteuze en cosmetische samenstellingen volgens de uit vinding kunnen inerte toevoegsels of zelfs farmacodynamische en cosmetisch actieve verbindingen bevatten en in het bijzonder: hydraterings-middelen zoals thiamorfolinon en derivaten daarvan of ureum, anti-seborreïsche middelen, zoals S-carboxymethylcysteïne, S-benzylcysteami-10 ne en derivaten ervan, tioxolon, antibiotica, zoals, erytromycine, neo-mycine en tetracyclinen: middelen die de aangroei van haar bevorderen, zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide) en derivaten daarvan; antraline en derivaten daarvan; Diazoxide, Phenytoïne en oxopropaniumjodide; steroïdeachtige en niet steroldeachtige anti-in-15 flammatoire middelen; carotenofden en in het bijzonder 0-caroteen; anti-psoriasismiddelen zoals antraline en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetraynoë- en 5,8,11-triynoëzuren.
De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakver-beteringsmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor 20 het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het regelen van de pH, . middelen voor het modificeren van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-fliters, anti-oxydatiemiddelen zoals α-tocoferol, butyl-hydroxyanisool of butylhydroxytolueen bevatten.
Ter toelichting en niet ter beperking worden bereidingsvoorbeelden 25 van actieve verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding gegeven:
Voorbeeld I
Methyl 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- 2-naftoaat 30 Men lost 4,54 g (17 mmol) 5,6,7,8-tetrahydr0-5,5,8,8-tetramethyl- 2-broomnaftaleen op in 30 ml tetrahydrofuran (THF) en men behandelt met 0,62 g (25,5 mmol) magnesium. Wanneer eenmaal het magnesiumderivaat is gevormd, koelt men tot 20°C af en voegt men 2,3 g (17 mmol) watervrij zinkchloride (ZnCl2) toe. Men roert 1 uur bij omgevingstemperatuur, 35 daarna voegt men 3,23 g (10 mmol) methyl 4-acetoxy-6-broom-2-naftoaat en het complex P$2 (90 mg, 0,17 mmol) toe. Men roert 1 uur, daarna giet men in water (100 ml) en extraheert men met dichloor-methaan (2x100 ml). Men wast de organische fase met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, daarna met water tot neutraal, 40 droogt en verdampt. Men verkrijgt op deze wijze 2,50 g (58%) methyl 8403608 τ «, 8 4-acetoxy-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl )-2-naf-toaat, dat bij 201°C smelt.
Voorbeeld II
4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te trame thyl-2-naf tyl )-2-naf toë-5 zuur 1,7 g (3,95 mmol) van de bij voorbeeld I verkregen ester worden toegevoegd aan een mengsel van 100 ml methanolisch natriumhydroxide (2 molair) en 50 ml water. Men verwarmt gedurende 4 uren onder terugvloei-' koeling, dampt tot droog in, neemt in water (100 ml) op en extraheert 10 met ether (300 ml). De water bevattende fase wordt gewonnen en met geconcentreerd zoutzuur op een pH van 1 gebracht. Na het neerslag met ether (300 ml) te hebben geëxtraheerd, wast men met water tot neutraal, daarna droogt men en dampt men in. De verkregen vaste stof wordt uit acetonitril herkristalliseerd · Men verkrijgt op deze wijze 1,3 g (88%) 15 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl )-2-naftoë-zuur, dat bij 299eC smelt.
Voorbeeld III
4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoë-zuur 20 0,8 g (2,1 mmol) van het bij voorbeeld II verkregen zuur, opgelost in 10 ml THF, worden druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,113 g, 4,7 mmol) in 10 ml THF. Men roert 2 uren bij omgevingstemperatuur, daarna voegt men 10 ml dimethylformamide en 0,90 g (6,3 mmol) methyljodide toe. Men roert 1 uur, daarna giet men in wa-25 ter en brengt men de pH op 1 (geconcentreerd zoutzuur). Na extractie met ether decanteert men de organische fase, daarna droogt men en dampt men in. De gevormde vaste stof wordt herkristalliseerd uit een mengsel van diisopropylether (50%) en cyclohexaan (50%). Men verkrijgt op deze wijze 0,60 g (74%) 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5j8,8-tetramethyl-30 2-naftyl)-2-naftoëzuur, dat bij 242eC smelt.
Voorbeeld IV
Methyl 4-acetoxy-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-2-naftoaat a) Bereiding van methyl 4-acetoxy-6-broom-l-methyl-2-naftoaat 35 Men voegt druppelsgewijze een oplossing van p-broomacetofenon (19,9 g, 100 mmol) en methylsuccinaat (17,6 g, 120 mmol) in 40 ml tert.butanol toe aan een suspensie van kaliumtert.butanolaat (12,4 g, 110 mmol) in tert.butanol (50 ml). Men verhit 3 uren onder terugvloei-koeling en daarna zuurt men met geconcentreerd HC1 aan tot een pH van 40 4. Men dampt in tot droog en extraheert met ether. Men wast met water, 8403608 4= * 9 daarna extraheert men met een oplossing van natriumcarbonaat, zuurt men aan en extraheert men met ether* Hen droogt en men dampt in. Men verkrijgt een vaste stof, die uit cyclohexaan wordt herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 21,9 g (70%) 5-p-broomfenyl-3-carbethoxy-5-me-5 thyl-3-penteenzuur, dat bij 107°C smelt. Dit zuur (21,7 g, 69,3 mmol) wordt onder terugvloeikoeling verhit in een mengsel van watervrij azijnzuur (90 ml) en natriumacetaat (11 g). Na 3 uren dampt men tot droog in en extraheert daarna met ether. De organische fase wordt achtereenvolgens met water, met een oplossing van natriumwaterstofcarbo-10 naat en daarna nog met water gewassen. Men droogt en dampt in. Men verkrijgt een olie, die kristalliseert uit cyclohexaan. Men verkrijgt op deze wijze methyl 4-acetoxy-6-broom-l-methyl-2-naftoaat, dat bij 78°C smelt.
b) Methyl 4-acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-15 methyl-2-naftyl)-2-naftoaat
Analoog aan voorbeeld I verkrijgt men uitgaande van 3,4 g (10 mmol) methyl 4-acetoxy-6-broom-l-methyl-2-naftoaat 1,6 g (36%) methyl 4-acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-2-naftoaat, dat bij 170°C smelt.
20 Voorbeeld V
4-hydroxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- 2-naftoëzuur
Analoog aan voorbeeld II verkrijgt men uitgaande van 1,5 g (2,9 mmol) van de in voorbeeld IV beschreven ester 0,70 g (64%) 4-hydroxy-l-25 methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftöë-zuur, dat bij 266°C smelt.
Voorbeeld VI
Methyl 4-hydroxy-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)-2-naftoaat
30 In een kolf brengt men 8,1 g (0,0209 mol) van het bij voorbeeld V
verkregen zuur, 100 ml methanol en 0,6 ml (0,0105 mol) geconcentreerd zwavelzuur, daarna verhit men gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling.
Na indampen tot droog neemt in water op, neutraliseert met natriumwa-terstofcarbonaat en extraheert vervolgens met dichloormethaan. Na dro-35 gen van de organische fase boven magnesiumsulfaat dampt men in en men herkristalliseert vervolgens de verkregen vaste stof uit acetonitril. Rendement: 7,6 g (90,5%), smeltpunt: 224-225eC. RF: 0,5 [siliciumdioxi-deplaten van Merck, het elueermiddel is een 50:50 mengsel van ether en hexaan].
8403608 ! & *.
10
Voorbeeld VII
4-mercapto-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf-tyl)-2-naftoëzuur
Bereiding van methyl 4-(dimethylaminothiocarbonyloxy)-l-methyl-6-5 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoaat· a) In een kolf brengt men 1,9 g (0,064 mol) 80-procents natriumhydri-de in 50 ml dirnethylformamide (DMF). Men voegt druppelsgewijze 21,5 g (0,0534 mol) van de in voorbeeld VI verkregen ester in '50 ml DMF toe en vervolgens roert men 1 uur bij omgevingstemperatuur. Men voegt vervol- 10 gens 9,3 g (0,0748 mol) dimethylthiocarbamoylchloride in 50 ml DMF toe en men roert 2 uren bij omgevingstemperatuur. Men giet in 300 ml IN HC1, extraheert met diëthylether, decanteert de organische fase, wast met waterstofcarbonaat houdend water, droogt boven magnesiumsulfaat en dampt in.
15 Na herkristallisatie uit een mengsel van hexaan en cydohexaan verkrijgt men 23 g van het verwachte produkt (88%) met een smeltpunt van 142-143°C.
RF: 0,5 (siliciumdioxideplaten van MERCK, het elueermiddel is di-chloormethaan).
20 Bereiding van methyl 4-(dimethylaminocarbonylthio)-l-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoaat.
b) In een kolf onder stikstof brengt men 23 g (0,047 mol) van de hiervoor verkregen ester en men verhit gedurende 15 minuten op 260°C. Men lost vervolgens in een minimale hoeveelheid dichloormethaan op en 25 chromatografeert over een siliciumdioxidekolom. onder toepassing van dichloormethaan als elueermiddel. Men verkrijgt op deze wijze 18,2 g van het verwachte tussenprodukt (79,2%).
RF: 0,45 (siliciumdioxideplaten van MERCK, het elueermiddel is di- ♦ chloormethaan).
30 c) In een kolf brengt men 18,2 g (0,0372 mol) van de voorafgaande ester en 400 ml 2N methanolisch natriumhydroxide. Men verhit gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling en dampt vervolgens tot. droog in. Men neemt het residu met water op, zuurt met geconcentreerd HC1 aan tot een pH van 1 en extraheert vervolgens met diëthylether. Na decanteren van 35 de organische fase droogt men boven magnesiumsulfaat. Na verdamping en herkristallisatie uit acetonitril verkrijgt men 11,5 g (76%) van het verwachte produkt.
RF: 0,25 (siliciumdioxideplaten van MERCK, het elueermiddel is ether).
3403608
r V
11
Voorbeeld VIII
l-methyl~6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoë-zuur
In een kolf brengt men 11,5 g (0,0284 mol) van het bij voorbeeld 5 VII verkregen zuur en 300 ml ethanol. Onder stikstof voegt men 40 g Raney-nikkel toe en men verhit 2 uren onder terugvloeikoeling. Men filtreert de katalysator af, verdampt de alcoholische fase en chromatogra-feert vervolgens de verkregen vaste stof over een siliciumdioxidekolom onder toepassing van een 80:20 mengsel van ether en hexaan. Na herkris-10 tallisatie uit acetonitril verkrijgt men 5,4 g van het verwachte pro-dukt, dat een smeltpunt van 243-244°C heeft (rendement 52%).
RF: 0,2 (siliciumdioxideplaten van MERCK, het elueermiddel is ether).
15 Voorbeelden van preparaten
Voorbeeld 1 Pil van 0,2 g verbinding van voorbeeld II 0,001 g amidon 0,114 g dicalciumfosfaat 0,020 g 20 siliciumdioxide 0,020 g lactose 0,030 g talk 0,010 g magnesiumstearaat 0,005 g 25 In dit voorbeeld kan men de verbinding van voorbeeld II door de zelfde hoeveelheid van de verbinding voorbeeld VIII vervangen.
Voorbeeld 2 Gelatinecapsule van 0,5 g - formule van het poeder verbinding van voorbeeld II 0,001 g 30 maisamidon 0,150 g magnesiumstearaat 0,250 g saccharose Q.S.P. 0,500 g
Het poeder wordt in een gelatinecapsule bestaande uit gelatine en 35 titaandioxide geconditioneerd.
8403608 o· * 12
Voorbeeld 3 Zalf verbinding van voorbeeld V 0,001 g stearylalcohol 3,000 g 5 lanoline 3,000 g vaseline 15,000 g gedestilleerd water Q.S.P. 100,000 g
In dit voorbeeld kan men de verbinding van voorbeeld V vervangen 10 door dezelfde hoeveelheid van de verbinding van voorbeeld VIII.
Voorbeeld 4 Gel verbinding van voorbeeld V 0,005 g hydroxypropyleellulose verkocht 15 door de firma Hercules onder de naam "Klucel HF" 2,000 g watersethanol (50:50) Q.S.P. 100,000 g 20 Voorbeeld 5 Niet-ionogene olie-in-water creme verbinding van voorbeeld V 0,050 g cetylalcohol 3,000 g stearylalcohol 3,400 g geoxyethyleneerde (20 mol) cetyl- 25 alcohol 0,630 g geoxyethyleneerde (20 mol) stearylalcohol 1,470 g glycerolmónostearaat 2,000 g vaseline-olie 15,000 g 30 glycerol 10,000 g conserveermiddelen q.s.p.
gedestilleerd water Q.S.P. 100,000 g 8403608 13
Voorbeeld 6 Zalf verbinding van voorbeeld V 0,020 g isopropylmyristaat 81,700 g 5 vloeibare vaseline-olie 9,100 g siliciumdioxide verkocht door de firma Dêgussa onder de naam "AEROSIL 200" 9,180 g 8403508
Claims (21)
1. Polygesubstitueerde naftaleenderivaten gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin η 1 of 2 is,
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de kleinmoleculige alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, isopropyl, butyl en 5 tert.butyl.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de mono-hydroxyalkylgroep 2 of 3 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2-hydroxyethyl en 2-hydroxypropyl.
4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de poly-10 hydroxyalkylgroep 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxylgroepen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2,3-hydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl en 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl.
5 Rg een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt en R7 een acetoxy-, methoxy-, hydroxy- of mercaptogroep voorstelt ofwel een waterstofatoom, wanneer Rg een methylgroep voorstelt.
5. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aryl-groep een fenylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een halogeen- 15 atoom, een hydroxylgroep of een nitrogroep.
5 R]_, R2, R3 en R4, identiek of verschillend, een waterstof atoom of een methylgroep voorstellen, R5 een groep met de formule 4, 5, 6 of de 2-oxazolinylgroep voorstelt, waarin m 0 of 1 is,
6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aral-kylgroep de benzyl- of fenethylgroep is.
7. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groepen r' en r" tezamen genomen een heterocyclische ring vormen gekozen 20 uit de groep bestaande uit piperidino, piperazino, morfólino of pyrro-lidino.
8. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat wanneer RXO een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt de acetalen dimethyl- of diëthylacetalen zijn.
9. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 8, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoë-zuur, 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-30 2-naftyl)-2-naftoaat, methyl 4-acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-natoaat, 4-hydroxy-l-methy1-6-(5,6,7,8— tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, methyl 4-hydro-xy-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naf-toaat, 4-mercapto-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-35 naftyl)-2-naftoëzuur, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-thyl-2-naftyl)-2-naftoëzuur, 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyde, a-methyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl) ]-2-naftaleenmetha-40 nol, a-ethyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf- 8403608 ! ** * tyl)]-2-naftaleenmethanol, a-n-propyl-[1-methy1-6-(5, 6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethy1-2-naftyl)]-2-naftaleenmethanol, methyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy 1-2-naftyl )-2-naf tylmethylether, ethyl-l-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy 1-2-naf tyl )-2- 5 naftylmethylether, methyl-l-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naftyl)-2-naftylketon, ethyl-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethy 1-2-naf tyl )-2-naf tylketon, 1-methy 1-6- (5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)-2-naftylmethylacetaat, 1-methy1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy 1-2-naf tyl )-2-naf tylmethylpro- 10 plonaat, a-methyl-[l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl) ] -2-naftylmethylacetaat en a-methyl- [ 1-methy 1-6- (5,6,7,8-te-trahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)]-2-naftylmethylproplonaat.
10. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de algemene formule 9 bezitten, waarin
10 Rg (a) een waterstofatoom, (b) een kleinmoleculige alkylgroep, (c) een -ORn groep, waarin een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een -C(=0)-R^3 groep, waarin R13 een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, 15 of (d) wanneer m 1 is een groep met de formule 7 voorstelt, waarin r’ en r" een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een mono-of polyhydroxyalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen of tezamen een heterocyclische ring vormen,
11. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10, met het kenmerk, dat men door koppeling in een watervrij oplosmiddelmilieu en bij aanwezigheid als reactiekataly-sator van een overgangsmetaal of een van de complexen ervan, het magne- 25 sium-, lithium- of zinkderivaat van een verbinding met formule 2 laat reageren met een gehalogeneerde naftaleenverbinding met de formule 3, waarin n en R^ tot R7 dezelfde betekenis hebben als bij conclusie 1 en 30. en Y Cl, Br, F of J voorstellen.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de koppe-lingsreactie bij -20 tot +3QeC wordt uitgevoerd.
13. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 of een van de zouten ervan volgens een van de conclusies 1 35 tot 10 of verkregen volgens een van de conclusies 11 of 12 is.
14. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een geschikte drager voor een toediening langs enterale, parenterale of topi-cale weg, tenminste een verbinding met de formule 1 of een van de zouten ervan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10 bevat.
15. Preparaat volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat het een 8403608 ----------- verbinding met de formule 9 bevat, waarin Rj_, R2, R3 en R4 een methylgroep voorstellen, Rl4 een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt,
15 R^, R£, R3 en R4 een methylgroep voorstellen, R}4 een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt, Rg een waterstofatoom óf een methylgroep voorstelt en R7 een acetoxy-, methoxy-, hydroxy-, mercaptogroep voorstelt of- 20 wel een waterstofatoom, wanneer Rg een methylgroep voorstelt.
16. Preparaat volgens een van de conclusies 14 en 15, met het kenmerk, dat het wordt toegediend met een dagelijkse dosis van ongeveer 10. yg/kg tot 2 mg/kg van een verbinding met de formule 1 of een van de zouten ervan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10.
17. Preparaat volgens een van de conclusies 14 en 15, met het kenmerk, dat het aanwezig is in een vorm geschikt voor topicale toepassing en dat het 0,0005 tot 5 gew.% van een verbinding met de formule 1 15 bevat.
18. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het in een aanvaardbare cosmetische drager tenminste een verbinding met de formule 1 of een van de zouten ervan volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10 bevat.
19. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de con centratie aan de verbinding(en) met de formule.1 gelegen is tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
20. Preparaat volgens conclusie 18 of 19, met het kenmerk, dat het aanwezig is in de vorm van een lotion, gel, creme, zeep of shampoo.
20 Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voor stelt, R]_q een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep en de acetalen, die overeenkomen met de carbonylverbindingen, een groep met de formule 7, waarin r' en r" dezelfde betekenissen hebben als hiervoor 25 of r’ een waterstofatoom voorstelt en r" een aminozuur- of glucosamine-rest voorstelt, een -OR14 groep, waarin R14 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep, die eventueel gesubstitueerd zijn, een suikerrest of de groep met de formule 8 voorstelt, 30 waarin p 0, 1, 2 of 3 is en r' en r" dezelfde betekenissen hebben als hiervoor, Rg een waterstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep voorstelt en Ry een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een halo-35 geenatoom, een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een kleinmoleculige alkoxygroep, een kleinmoleculige alkylthiogroep, een kleinmoleculige acyloxy-, acylthio- of acylaminogroep of een primaire, secondaire of tertiaire aminogroep voorstelt en de zouten van de verbindingen met de formule 1, met uitsluiting van de verbindingen met de formule 1, waarin 40 gelijktijdig Rg waterstof en R7 waterstof of een halogeenatoom 8403608 Λ zijn.
21. Preparaat volgens een of meer van de conclusies 14 tot 20, met het kenmerk, dat het preparaat tenminste een toevoegsel bevat gekozen uit de groep bestaande uit hydrateringsmiddelen, anti-seborrelsche middelen, antibiotica, middelen die de aangroei van haar begunstigen, anti-inflammatoire middelen, carotenolden, anti-psoriasismiddelen, 30 smaakverbeteringsmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van het vochtgehalte, middelen voor het.regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de osmotische druk, emulgeermid-delen, ÜV-A- en UV-B-filters en anti-oxydatiemiddelen. i 1 l-H-H- 8403608
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8507871A FR2573755B1 (fr) | 1984-11-27 | 1985-05-24 | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8318917 | 1983-11-28 | ||
| FR8318917A FR2555571B1 (fr) | 1983-11-28 | 1983-11-28 | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403608A true NL8403608A (nl) | 1985-06-17 |
| NL193855B NL193855B (nl) | 2000-09-01 |
| NL193855C NL193855C (nl) | 2001-01-03 |
Family
ID=9294579
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403608A NL193855C (nl) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
| NL8403607A NL193819C (nl) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403607A NL193819C (nl) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4666941A (nl) |
| JP (2) | JPH0678275B2 (nl) |
| AT (2) | AT395583B (nl) |
| AU (2) | AU582556B2 (nl) |
| BE (2) | BE901140A (nl) |
| CA (2) | CA1247132A (nl) |
| CH (2) | CH663952A5 (nl) |
| DE (2) | DE3443231C2 (nl) |
| FR (1) | FR2555571B1 (nl) |
| GB (2) | GB2150563B (nl) |
| IT (2) | IT1209603B (nl) |
| NL (2) | NL193855C (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492373A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| LU85562A1 (fr) * | 1984-10-01 | 1986-06-11 | Oreal | Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| FR2573755B1 (fr) * | 1984-11-27 | 1988-04-22 | Cird | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| FR2601359B1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-10-28 | Cird | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. |
| IL80270A0 (en) * | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4795629A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-03 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using cystamine |
| AU618590B2 (en) * | 1988-04-11 | 1992-01-02 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
| MY105521A (en) * | 1989-04-17 | 1994-10-31 | Healthpoint Ltd | Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid. |
| FR2670482A1 (fr) * | 1990-12-14 | 1992-06-19 | Atochem | Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese. |
| DE4329379C1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-02-16 | Beiersdorf Ag | Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren |
| FR2767525B1 (fr) | 1997-08-21 | 1999-11-12 | Cird Galderma | Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| US6608212B1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-08-19 | Pfizer, Inc. | Process for preparing vinylaromatic compounds |
| US20040259744A1 (en) * | 2003-12-19 | 2004-12-23 | Meidong Yang | Skin and hair cleansers containing sulfur |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| US8349849B2 (en) * | 2008-10-30 | 2013-01-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| US9181191B2 (en) | 2008-10-30 | 2015-11-10 | Biogen Ma Inc. | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| EP2364088B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-04-16 | Biogen Idec MA Inc. | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| UA113507C2 (xx) | 2011-02-07 | 2017-02-10 | Модулятори s1p | |
| WO2015188015A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
| JP6298022B2 (ja) | 2015-08-05 | 2018-03-20 | 信越化学工業株式会社 | 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499751A (en) * | 1966-07-05 | 1970-03-10 | Givaudan Corp | Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene |
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
-
1983
- 1983-11-28 FR FR8318917A patent/FR2555571B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-11-27 CH CH5657/84A patent/CH663952A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 NL NL8403608A patent/NL193855C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 BE BE0/214063A patent/BE901140A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 CH CH5658/84A patent/CH662559A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 JP JP59248831A patent/JPH0678275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 NL NL8403607A patent/NL193819C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 AT AT0376184A patent/AT395583B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DE DE3443231A patent/DE3443231C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 GB GB08429900A patent/GB2150563B/en not_active Expired
- 1984-11-27 DE DE3443230A patent/DE3443230C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 CA CA000468729A patent/CA1247132A/fr not_active Expired
- 1984-11-27 JP JP59248830A patent/JPS60155140A/ja active Granted
- 1984-11-27 IT IT8423747A patent/IT1209603B/it active
- 1984-11-27 AU AU35935/84A patent/AU582556B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 AT AT0376284A patent/AT394362B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 BE BE0/214062A patent/BE901139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 GB GB08429901A patent/GB2150564B/en not_active Expired
- 1984-11-27 AU AU35934/84A patent/AU573652B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 IT IT23748/84A patent/IT1177330B/it active
- 1984-11-27 CA CA000468730A patent/CA1247123A/fr not_active Expired
- 1984-11-28 US US06/675,700 patent/US4666941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-28 US US06/675,701 patent/US4581380A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-17 US US07/039,463 patent/US4886907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-15 US US07/407,739 patent/US5041639A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8403608A (nl) | Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden. | |
| US5716624A (en) | Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| AU597396B2 (en) | Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| DK171347B1 (da) | Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| US4829080A (en) | Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine | |
| NL8620129A (nl) | Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten. | |
| EP0832081B1 (fr) | Compos s bicycliques-aromatiques | |
| US4874747A (en) | Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine | |
| JPH06509558A (ja) | 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用 | |
| NL194612C (nl) | Aromatische, alkenisch onverzadigde retino´den, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten. | |
| US5935585A (en) | Biaromatic amido compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| US5723499A (en) | Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| AU717195B2 (en) | Novel biaromatic dibenzofuran derivatives and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics | |
| JP2664660B2 (ja) | 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物 | |
| GB2188634A (en) | New chroman and thiochroman derivatives | |
| DK170399B1 (da) | Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser | |
| US4766235A (en) | Unsaturated camphor derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same | |
| GB2163159A (en) | 1-Substituted derivatives of 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzene, process for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20030601 |