AT394362B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten - Google Patents

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Description

AT 394 362 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter Naphthalinderivate, welche auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet anwendbar sind.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der Bezeichnung „Retinoide“ bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und das Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die neuen 2,6-disubstituierten Naphthalinderivate aufgrund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüber hinaus eine verstärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierung-Vermeh-rung) einhergehen, und Hauterkrankungen oder anderen mit einer antiinflammatorischen Komponente sowie eine antiinflammatorische Aktivität auf.
Die neuen 2,6-disubstituierten Naphthalinderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:
worin bedeuten: n die Zahl 1 oder 2,
R1,R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R5 (i) den Rest -(CH)mR6 I rl
(ii) den Rest -C —N (iii) den Rest -C - Rg
O oder (iv) den 2-Oxazolinyl-Rest, worin darstellen: m die Zahl 0 oder 1,
Rg (a) ein Wasserstoffatom, (b) einen niederen Alkylrest, (c) den Rest -ORg, worin Rg steht für ein Wasserstoffatom, für einen niederen Alkylrest oder den Rest -C - R10, worin Rjq einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest repräsen-
II o tiert,oder ^x' (d) einen Rest -N ^ , wenn m = 1, worin r' und r" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- ^*r" rest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, zusammengenommen, einen Heterocyclus darstellen,
Ry ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, sowie die entsprechenden Acetale der carbonylierten Verbindungen und die Salze der Verbindungen der Formel (I). -2-
AT 394 362 B
Unter dem „niederen Alkylrest“ sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste, zu verstehen.
Unter dem „Monohydroxyalkylrest“ sind hier die Reste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste, zu verstehen.
Unter dem „Polyhydroxyalkylrest“ ist hier ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, insbesondere der 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl- oder 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylrest, zu verstehen.
Unter dem „Arylrest“ ist hier ein Phenylrest zu verstehen, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
Wenn die Reste r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, kann es sich dabei handeln um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest.
Wenn der RestRg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, handelt es sich bei den Acetalen um niedere Dialkylacetale, wie z. B. die Dimethyl- oder Diethylacetale.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die Reste Rj, R2, R3 und R4 einen Methylrest, n die Zahl 2 und Rg bedeuten: (i) entweder den Rest: - (CH)m - Rg
I R7 worin repräsentieren m die Zahl 0 oder 1, - OR9, worin R<j für ein Wasserstoffatom steht, R-y ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom oder den Rest (ii) oder den Rest: - C - Rg
II o worin
Rg ein Wasserstoffatom repräsentiert
Zu Beispielen für diese Verbindungen gehören insbesondere: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehydund2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naphthalin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten durch Kupplungsreaktion zwischen einer halogenierten Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (II) und einem halogenierten Naphthalinderivat der nachstehend angegebenen Formel (ΠΙ):
worin R j bis Rg und n die gleichen Bedeutungen wie oben für die Formel (I) angegeben haben und X und Y CI, Br, F oder J bedeuten. Bei diesem Kupplungsverfahren wird die halogenierte Verbindung der Formel (II) nach in der Literatur an sich bekannten Verfahren in ihr Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat überführt und mit dem halogenierten Naphthalinderivat der Formel (ΙΠ) gekuppelt unter Verwendung eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator.
Beispiele für geeignete Katalysatoren sind insbesondere diejenigen, die von Nickel oder Palladium abgeleitet -3-
AT 394 362 B sind, und insbesondere die Komplexe von Ni^ (NiC^) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und +30 eC in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisation oder durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt werden.
Selbstverständlich muß die Auswahl des halogenierten Naphthalinderivats der Formel (III) für die Kupplungsreaktion mit der halogenierten Verbindung der Formel (II) so erfolgen, daß sie in der späteren Reaktion zu den verschiedenen Bedeutungen des Restes Rg führen kann.
Zu diesem Zweck sind die besonders geeigneten halogenierten Naphthalinderivate der t-Butyl-dimethy lsilyläther von 6-Brom-2-naphthalinmethanol oder der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Brom-2-naphthol.
Die halogenierten Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrieben, insbesondere diejenigen, in denen n=2, d. h. das 2-Chloro- oder 2-Bromo-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Wenn die neuen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich dabei um Salze einer Mineralsäure oder organischen Säure, insbesondere um die Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate.
Die neuen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel, welche die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze, wie vorstehend definiert, enthalten oder daraus bestehen.
Diese Verbindungen weisen eine gute Aktivität in dem Omithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch „Tape Stripping“ bei der nackten Ratte auf.
Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauler-krankungen, die auf eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung) zurückzuführen sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere: - der Akne vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnenaknen und der Medikamenten- oder berufsbedingten Aknen, - der großflächigen und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände, - da- Darier-Erkrankung, - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte, - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Besonders wertvoll sind ferner Arzneimittel-Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/ oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Diese sind insbesondere bestimmt für die Behandlung der obengenannten Erkrankungen, und enthalten einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie mindestens eine Verbindung der Formel (I).
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die heterocyclischen Derivate I gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung enthalten.
Darüber hinaus hat der mit einem Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend sind als die Retinosäure.
Die neuen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 pg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 pg pro kg, verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen kann jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehiculum vorliegt.
Die Verabreichungkann auf enteralem,parenteralem oder topischem Wegeerfolgen. Für dieenterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pudern, getränkten Kissen oder Tampons, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen.
Die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische -4-
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Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Zusätze enthalten.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene, und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Von Interesse ist ferner eine kosmetische Zubereitung bzw. Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träg«' mindestens eine Verbindung der Formel 00 enthält, wobei diese Zubereitung bzw. Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife odereines Shampoos (Haarwaschmittels) vorliegt.
Die Konzentration der neuen Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oderkosmetisch aktiveZusätzeund insbesondere Hydratisierungsmittel, wieThiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neomycin und Tetracycline, Agentien, welche das Wachstum der Haare begünstigen, wie „Minoxidil“ (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Anthralin und seine Derivate, Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid, antiinflammatorische Agentien der Steroid- und Nicht-Steroid-Reihe, Karotinoide und insbesondere β-Karotin, Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,ll,14-tetrain- und 5,8,11-triinsäuren enthalten.
Die Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsreguliermittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie a-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von neuen aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1: 6-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8-8-tetramethvl-2-naDhthvlV2-naDhthalin-methanol a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-bromo-2-naphthalin-methanol:
Eine Lösung von 1,721 g (7,26 mMol) 6-Bromo-2-naphthalinmethanol, 0,760 ml Pyridin, 150 mg4-Dimethyl-aminopyridin und 1,42 g (1,1 Äquivalente) t-Butyl-dimethylsilylchlorid wird in einer Mischung von 15 ml Dichlormethan und 15 ml Tetrahydrofuran 16 h lang bei 20 °C unter Stickstoff und dann 2 h lang unter Rückfluß gerührt Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird dreimal mit 15 ml einer Heptan/Äther-Mischung (Volumenverhältnis 2/3:1/3) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3x10 cm) filtriert; zum Eluieren verwendet man 150 ml der gleichen Heptan/Äther-Mischung. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck bei 30 °C abgedampft, dann wird der Rückstand 1/2 h lang bei 90 °C unter Hochvakuum getrocknet. Dabei «hält man ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthalin-methanol ist rein und hat einen Schmelzpunkt (F.) von 74bis75°C, Ausbeute 2,42g(95%),RF:0,85 (Merck-Siliciumdioxid-Platten,Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan). b) Herstellung des t-Butyl-dimethyl-silyläthers von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol:
Man löst 1,556 g (5,83 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und gibt 0,147 g (1,1 Äquivalente) Magnesiumpulver zu. Man erwärmt unter Stickstoff 2 h lang auf 60 °C. Man kühlt die erhaltene Lösung bis auf 20 °C ab, gibt die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung in einer Menge von 1,760 g (5 mMol) und den Komplex NiCtyC^P PC>2 (Nickelchlorid/Bis(di-phenylphospinyl)-ethan) in einer Menge von 40 mg (0,075 mMol) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Die mineralischen Rückstände werden durch Filtrieren unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3 x 10 cm) unter Verwendung einer Mischung aus 88 % Heptan, 10 % Dichlormethan und 2 % Äther als Eluierungsmittel entfernt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Waters „Prep 500“, eine Säule), wobei man als Eluierungsmittel eine Mischung aus 90 % Isooctan und 10 % Dichlormethan verwendet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 90 °C für 1 h erhält man das erwartete reine Produkt, das beim Abkühlen kristallisiert, Ausbeute 1,541 g (67 %), RF: 0,90 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % -5-
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Diethyläther und 50 % Hexan). c) 1,429 g (3,11 mMol) des in dem obigen Abschnitt erhaltenen Produkts werden in 6 ml THF gelöst Man gibt 20 ml Methanol und 700 mg (4,66 mMol) Cäsiumfluorid zu. Man erwärmt 24 h lang zum Rückfluß. Man gießt in eine Mischung aus 100 ml Äther und 100 ml Wasser. Man trennt die ätherische Phase ab, die mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösungsmittel löst man den Rückstand in 10 ml Dichlormethan. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 x 10 cm). Man wäscht zunächst mit200ml Hexan, wobei die Hexanphase eliminiert wird, dann mit einer Mischung aus 90 % Dichlormethan, 10 % Äther (100 ml) und trocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein kristallines Produkt, das unter Hochvakuum 11h lang bei 80 °C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 1,032 g (96 %) reines Produkt, F. 175 °C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-PIatten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 2: 6-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naDhthaldehvd 256 mg (0,74 mMol) der in Beispiel 1 (c) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 382 mg (2,4 Äquivalente) Pyridiniumchlorochromat zu und rührt 1 h lang bei 20 °C. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 x 10 cm), wobei man eine Mischung aus 90 % Dichlormethan und 10 % Äther als Eluierungsmitlel verwendet. Das Produkt wird durch präparative HPLC (Siliciumdioxid-Säule) gereinigt Man erhält 191 mg (75 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192 °C, RF: 0,7 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 3: 2-Methvl-6-('5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvlV2-nanhthalin
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben, erhält man, ausgehend von 2,21 g (10 mMol) 2-Methyl-6-bromonaphthalin und 3,20 g (12 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromonaphthalin nach der Chromatographie an einer Säule (Hexan/Dichlormethan (9/1)) 2,38 g (72 %) 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)naphthalin, F. 173 bis 175 °C.
Beispiel 4: 6-/5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvD-2-nanhthol a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-Bromo-2-naphthol:
Zu einer Lösung von 3 g (13,5 mMol) 6-Bromo-2-naphthol in 25 ml Dimethylformamid, die 60 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin enthält, gibt man 2,11 g (14 mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid zu. Man rührt 48 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt in mit Schwefelsäure (M) bis auf pH 2 angesäuertes Wasser, extrahiert mit Diethyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das dabei erhaltene orangefarbene Öl wird unter vermindertem Druck durch eine kurze Siliciumdioxid-Säule (3 x 10 cm) filtriert (als Eluierungsmittel verwendet man Hexan). Das dabei erhaltene blaßgelbe Öl kristallisiert Man trocknet unter Vakuum und erhält so 3,4 g (75 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, F. 62 °C. b) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben erhält man, ausgehend von 1 g (3,75 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin und 1,00 g (3 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, 1,100 g (82 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 115 bis 118 °C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-PIatten, Eluierungsmittel = Hexan/ Dichlormethan (9/l)-Mischung). c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) angegeben erhält man, ausgehend von 0,49 g (1,1 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, 0,365 g (100 %) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 104 °C. -6-
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Beispiele für Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen Al Für die orale Verabreichung
Beispiel 1 Tablette von 0.2 g
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 2 Gelatine-Kapsel von 0.5 g - Zusammensetzung des Puders (Pulvers!
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g
Das Puder (Pulver) wird in einer Gelatinekapsel konditioniert, die besteht aus Gelatine und Titandioxid.
Beispiel 3 Kapsel von 0.4 g. die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 3 0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglykol 400 0,050 g gereinigtes Wasser QSP 0,400 g
Diese Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser konditioniert
Beispiel 4 Trinkbare Suspenion in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit (70%) 0,500 g
Natrium saccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff q. s. gereinigtes Wasser QSP 5,000 ml -7
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Bl Für die topische Verabreichung
Beispiel 5 Salbe Verbindung des Beispiels 2 0,001g Stearylalkohol 3,000 g Lanolin 5,000 g Vaseline 15,000 g destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 6 nicht-ionische Öl-in-Wasser-Creme Verbindung des Beispiels 1 0,050 g Cetylalkohol 3,000 g Stearylalkohol 3,400 g Oxyethylen-cetylalkohol (20 Mol) 0,630 g Oxyethylen-stearylalkohol (20 Mol) 1,470 g Glycerinmonostearat 2,000 g Vaselineöl 15,000 g Glycerin 10,000 g Konservierungsmittel q. s. destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 7 Salbe Verbindung des Beispiels 4 0,020 g Isopropylmyristat 81,700 g flüssiges Vaselineöl Siliciumdioxid, vertrieben 9,100 g von der Firma Degussa unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g
Beispiel 8 Anionische Öl-in-Wasser-Creme Verbindung des Beispiels 2 0,010 g Natriumdodecylsulfat 0,800 g Glycerin 2,000 g Stearylalkohol Caprinsäure/Caprylsäuretrigly-ceride, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel unter der 20,000 g Bezeichnung "Migylol 812” 20,000 g Konservierungsmittel q. s. entmineralisiertes Wasser QSP 100,000 g -8-

Claims (2)

  1. AT 394 362 B Beispiel 9 ߣl Verbindung des Beispiels 4 Hydroxypropylcellulose, 0,005 g vertrieben von der Firma 2,000 g 100,000 g Hercules unter dem Namen "Klucel HF" Wasser/Ethanol (50/50) QSP PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-disubstituierten Naphthalin-Derivaten der allgemeinen Formel
    worin bedeuten: n die Zahl 1 oder 2, Rj, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R5 (i) den Rest-(CH)mRg R7_ II (11) den Rest - C = N (iii) den Rest -C - Rg O oder (iv) den 2-Oxazolinyl-Rest, worin darstellen: m die Zahl 0 oder 1, Rg (a) ein Wasserstoffatom, (b) einen niederen Alkylrest, (c) einen Rest -ORg, worin Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest -C - Riq steht, worin Ri q einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest re- II o präsentiert, oder -9- AT394 362 B ^__,r' (d) einen Rest -N. , wenn m = 1, worin r* und r" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- \r" rest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, wenn sie zusammengenommen werden, für einen Heterocyclus stehen, R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, sowie der Acetate der umfaßten Carbonylverbindungen und der Salze der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichent, daß man ein Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel
    .(ID worin X für CI, Br, F oder I steht und n, sowie Rj bis R4 obige Bedeutungen haben, mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel .m Y worin R^ der Bedeutung von R^ entspricht, eine allfällige OH-Gruppe jedoch als t-Butyldimethylsilylethergruppe vorliegt, Y für CI, Br, F oder I stellt, in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegewart eines Übergangsmetalls oder einer seiner Komplexverbindungen als Katalysator, miteinander um setzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen -20 und +30 °C durchführt. -10-
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