AT394362B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten Download PDF

Info

Publication number
AT394362B
AT394362B AT0376284A AT376284A AT394362B AT 394362 B AT394362 B AT 394362B AT 0376284 A AT0376284 A AT 0376284A AT 376284 A AT376284 A AT 376284A AT 394362 B AT394362 B AT 394362B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
lower alkyl
quot
compound
Prior art date
Application number
AT0376284A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA376284A (de
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Martine Bouclier
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of ATA376284A publication Critical patent/ATA376284A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT394362B publication Critical patent/AT394362B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

AT 394 362 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter Naphthalinderivate, welche auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet anwendbar sind.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der Bezeichnung „Retinoide“ bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und das Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die neuen 2,6-disubstituierten Naphthalinderivate aufgrund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüber hinaus eine verstärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierung-Vermeh-rung) einhergehen, und Hauterkrankungen oder anderen mit einer antiinflammatorischen Komponente sowie eine antiinflammatorische Aktivität auf.
Die neuen 2,6-disubstituierten Naphthalinderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:
worin bedeuten: n die Zahl 1 oder 2,
R1,R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R5 (i) den Rest -(CH)mR6 I rl
(ii) den Rest -C —N (iii) den Rest -C - Rg
O oder (iv) den 2-Oxazolinyl-Rest, worin darstellen: m die Zahl 0 oder 1,
Rg (a) ein Wasserstoffatom, (b) einen niederen Alkylrest, (c) den Rest -ORg, worin Rg steht für ein Wasserstoffatom, für einen niederen Alkylrest oder den Rest -C - R10, worin Rjq einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest repräsen-
II o tiert,oder ^x' (d) einen Rest -N ^ , wenn m = 1, worin r' und r" ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- ^*r" rest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, zusammengenommen, einen Heterocyclus darstellen,
Ry ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, sowie die entsprechenden Acetale der carbonylierten Verbindungen und die Salze der Verbindungen der Formel (I). -2-
AT 394 362 B
Unter dem „niederen Alkylrest“ sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste, zu verstehen.
Unter dem „Monohydroxyalkylrest“ sind hier die Reste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste, zu verstehen.
Unter dem „Polyhydroxyalkylrest“ ist hier ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, insbesondere der 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl- oder 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylrest, zu verstehen.
Unter dem „Arylrest“ ist hier ein Phenylrest zu verstehen, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
Wenn die Reste r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, kann es sich dabei handeln um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest.
Wenn der RestRg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, handelt es sich bei den Acetalen um niedere Dialkylacetale, wie z. B. die Dimethyl- oder Diethylacetale.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die Reste Rj, R2, R3 und R4 einen Methylrest, n die Zahl 2 und Rg bedeuten: (i) entweder den Rest: - (CH)m - Rg
I R7 worin repräsentieren m die Zahl 0 oder 1, - OR9, worin R<j für ein Wasserstoffatom steht, R-y ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom oder den Rest (ii) oder den Rest: - C - Rg
II o worin
Rg ein Wasserstoffatom repräsentiert
Zu Beispielen für diese Verbindungen gehören insbesondere: 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol; 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthaldehydund2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl)-2-naphthalin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten durch Kupplungsreaktion zwischen einer halogenierten Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (II) und einem halogenierten Naphthalinderivat der nachstehend angegebenen Formel (ΠΙ):
worin R j bis Rg und n die gleichen Bedeutungen wie oben für die Formel (I) angegeben haben und X und Y CI, Br, F oder J bedeuten. Bei diesem Kupplungsverfahren wird die halogenierte Verbindung der Formel (II) nach in der Literatur an sich bekannten Verfahren in ihr Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat überführt und mit dem halogenierten Naphthalinderivat der Formel (ΙΠ) gekuppelt unter Verwendung eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator.
Beispiele für geeignete Katalysatoren sind insbesondere diejenigen, die von Nickel oder Palladium abgeleitet -3-
AT 394 362 B sind, und insbesondere die Komplexe von Ni^ (NiC^) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und +30 eC in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisation oder durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt werden.
Selbstverständlich muß die Auswahl des halogenierten Naphthalinderivats der Formel (III) für die Kupplungsreaktion mit der halogenierten Verbindung der Formel (II) so erfolgen, daß sie in der späteren Reaktion zu den verschiedenen Bedeutungen des Restes Rg führen kann.
Zu diesem Zweck sind die besonders geeigneten halogenierten Naphthalinderivate der t-Butyl-dimethy lsilyläther von 6-Brom-2-naphthalinmethanol oder der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Brom-2-naphthol.
Die halogenierten Verbindungen der Formel (II) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrieben, insbesondere diejenigen, in denen n=2, d. h. das 2-Chloro- oder 2-Bromo-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Wenn die neuen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich dabei um Salze einer Mineralsäure oder organischen Säure, insbesondere um die Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate.
Die neuen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel, welche die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze, wie vorstehend definiert, enthalten oder daraus bestehen.
Diese Verbindungen weisen eine gute Aktivität in dem Omithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch „Tape Stripping“ bei der nackten Ratte auf.
Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauler-krankungen, die auf eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Vermehrung) zurückzuführen sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere: - der Akne vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnenaknen und der Medikamenten- oder berufsbedingten Aknen, - der großflächigen und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände, - da- Darier-Erkrankung, - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Hautflechte, - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Besonders wertvoll sind ferner Arzneimittel-Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/ oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Diese sind insbesondere bestimmt für die Behandlung der obengenannten Erkrankungen, und enthalten einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie mindestens eine Verbindung der Formel (I).
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die heterocyclischen Derivate I gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung enthalten.
Darüber hinaus hat der mit einem Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend sind als die Retinosäure.
Die neuen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 pg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 pg pro kg, verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen kann jeder geeignete Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehiculum vorliegt.
Die Verabreichungkann auf enteralem,parenteralem oder topischem Wegeerfolgen. Für dieenterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pudern, getränkten Kissen oder Tampons, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen.
Die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische -4-
AT394362B
Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Zusätze enthalten.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene, und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Von Interesse ist ferner eine kosmetische Zubereitung bzw. Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träg«' mindestens eine Verbindung der Formel 00 enthält, wobei diese Zubereitung bzw. Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife odereines Shampoos (Haarwaschmittels) vorliegt.
Die Konzentration der neuen Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oderkosmetisch aktiveZusätzeund insbesondere Hydratisierungsmittel, wieThiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neomycin und Tetracycline, Agentien, welche das Wachstum der Haare begünstigen, wie „Minoxidil“ (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Anthralin und seine Derivate, Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid, antiinflammatorische Agentien der Steroid- und Nicht-Steroid-Reihe, Karotinoide und insbesondere β-Karotin, Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,ll,14-tetrain- und 5,8,11-triinsäuren enthalten.
Die Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsreguliermittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie a-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von neuen aktiven Verbindungen der Formel (I) näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1: 6-f5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8-8-tetramethvl-2-naDhthvlV2-naDhthalin-methanol a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-bromo-2-naphthalin-methanol:
Eine Lösung von 1,721 g (7,26 mMol) 6-Bromo-2-naphthalinmethanol, 0,760 ml Pyridin, 150 mg4-Dimethyl-aminopyridin und 1,42 g (1,1 Äquivalente) t-Butyl-dimethylsilylchlorid wird in einer Mischung von 15 ml Dichlormethan und 15 ml Tetrahydrofuran 16 h lang bei 20 °C unter Stickstoff und dann 2 h lang unter Rückfluß gerührt Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird dreimal mit 15 ml einer Heptan/Äther-Mischung (Volumenverhältnis 2/3:1/3) aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3x10 cm) filtriert; zum Eluieren verwendet man 150 ml der gleichen Heptan/Äther-Mischung. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck bei 30 °C abgedampft, dann wird der Rückstand 1/2 h lang bei 90 °C unter Hochvakuum getrocknet. Dabei «hält man ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Der t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthalin-methanol ist rein und hat einen Schmelzpunkt (F.) von 74bis75°C, Ausbeute 2,42g(95%),RF:0,85 (Merck-Siliciumdioxid-Platten,Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan). b) Herstellung des t-Butyl-dimethyl-silyläthers von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthalin-methanol:
Man löst 1,556 g (5,83 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) und gibt 0,147 g (1,1 Äquivalente) Magnesiumpulver zu. Man erwärmt unter Stickstoff 2 h lang auf 60 °C. Man kühlt die erhaltene Lösung bis auf 20 °C ab, gibt die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung in einer Menge von 1,760 g (5 mMol) und den Komplex NiCtyC^P PC>2 (Nickelchlorid/Bis(di-phenylphospinyl)-ethan) in einer Menge von 40 mg (0,075 mMol) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Die mineralischen Rückstände werden durch Filtrieren unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxid-Säule (3 x 10 cm) unter Verwendung einer Mischung aus 88 % Heptan, 10 % Dichlormethan und 2 % Äther als Eluierungsmittel entfernt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird an Siliciumdioxid chromatographiert (Waters „Prep 500“, eine Säule), wobei man als Eluierungsmittel eine Mischung aus 90 % Isooctan und 10 % Dichlormethan verwendet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach dem Trocknen unter Hochvakuum bei 90 °C für 1 h erhält man das erwartete reine Produkt, das beim Abkühlen kristallisiert, Ausbeute 1,541 g (67 %), RF: 0,90 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Mischung aus 50 % -5-
AT 394 362 B
Diethyläther und 50 % Hexan). c) 1,429 g (3,11 mMol) des in dem obigen Abschnitt erhaltenen Produkts werden in 6 ml THF gelöst Man gibt 20 ml Methanol und 700 mg (4,66 mMol) Cäsiumfluorid zu. Man erwärmt 24 h lang zum Rückfluß. Man gießt in eine Mischung aus 100 ml Äther und 100 ml Wasser. Man trennt die ätherische Phase ab, die mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösungsmittel löst man den Rückstand in 10 ml Dichlormethan. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 x 10 cm). Man wäscht zunächst mit200ml Hexan, wobei die Hexanphase eliminiert wird, dann mit einer Mischung aus 90 % Dichlormethan, 10 % Äther (100 ml) und trocknet. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein kristallines Produkt, das unter Hochvakuum 11h lang bei 80 °C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 1,032 g (96 %) reines Produkt, F. 175 °C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-PIatten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 2: 6-(5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naDhthaldehvd 256 mg (0,74 mMol) der in Beispiel 1 (c) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 382 mg (2,4 Äquivalente) Pyridiniumchlorochromat zu und rührt 1 h lang bei 20 °C. Man filtriert unter vermindertem Druck durch eine Siliciumdioxidsäule (3 x 10 cm), wobei man eine Mischung aus 90 % Dichlormethan und 10 % Äther als Eluierungsmitlel verwendet. Das Produkt wird durch präparative HPLC (Siliciumdioxid-Säule) gereinigt Man erhält 191 mg (75 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192 °C, RF: 0,7 (Merck-Siliciumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = eine Mischung aus 50 % Diethyläther und 50 % Hexan).
Beispiel 3: 2-Methvl-6-('5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvlV2-nanhthalin
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben, erhält man, ausgehend von 2,21 g (10 mMol) 2-Methyl-6-bromonaphthalin und 3,20 g (12 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromonaphthalin nach der Chromatographie an einer Säule (Hexan/Dichlormethan (9/1)) 2,38 g (72 %) 2-Methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl)naphthalin, F. 173 bis 175 °C.
Beispiel 4: 6-/5.6.7.8-Tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvD-2-nanhthol a) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-Bromo-2-naphthol:
Zu einer Lösung von 3 g (13,5 mMol) 6-Bromo-2-naphthol in 25 ml Dimethylformamid, die 60 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin enthält, gibt man 2,11 g (14 mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid zu. Man rührt 48 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt in mit Schwefelsäure (M) bis auf pH 2 angesäuertes Wasser, extrahiert mit Diethyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das dabei erhaltene orangefarbene Öl wird unter vermindertem Druck durch eine kurze Siliciumdioxid-Säule (3 x 10 cm) filtriert (als Eluierungsmittel verwendet man Hexan). Das dabei erhaltene blaßgelbe Öl kristallisiert Man trocknet unter Vakuum und erhält so 3,4 g (75 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, F. 62 °C. b) Herstellung des t-Butyl-dimethylsilyläthers von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (b) angegeben erhält man, ausgehend von 1 g (3,75 mMol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromo-naphthalin und 1,00 g (3 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-Bromo-2-naphthol, 1,100 g (82 %) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 115 bis 118 °C, RF: 0,35 (Merck-Siliciumdioxid-PIatten, Eluierungsmittel = Hexan/ Dichlormethan (9/l)-Mischung). c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) angegeben erhält man, ausgehend von 0,49 g (1,1 mMol) t-Butyl-dimethylsilyläther von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, 0,365 g (100 %) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthol, F. 104 °C. -6-
AT 394 362 B
Beispiele für Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen Al Für die orale Verabreichung
Beispiel 1 Tablette von 0.2 g
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 2 Gelatine-Kapsel von 0.5 g - Zusammensetzung des Puders (Pulvers!
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g
Das Puder (Pulver) wird in einer Gelatinekapsel konditioniert, die besteht aus Gelatine und Titandioxid.
Beispiel 3 Kapsel von 0.4 g. die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 3 0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglykol 400 0,050 g gereinigtes Wasser QSP 0,400 g
Diese Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser konditioniert
Beispiel 4 Trinkbare Suspenion in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit (70%) 0,500 g
Natrium saccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff q. s. gereinigtes Wasser QSP 5,000 ml -7
AT 394 362 B
Bl Für die topische Verabreichung
Beispiel 5 Salbe Verbindung des Beispiels 2 0,001g Stearylalkohol 3,000 g Lanolin 5,000 g Vaseline 15,000 g destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 6 nicht-ionische Öl-in-Wasser-Creme Verbindung des Beispiels 1 0,050 g Cetylalkohol 3,000 g Stearylalkohol 3,400 g Oxyethylen-cetylalkohol (20 Mol) 0,630 g Oxyethylen-stearylalkohol (20 Mol) 1,470 g Glycerinmonostearat 2,000 g Vaselineöl 15,000 g Glycerin 10,000 g Konservierungsmittel q. s. destilliertes Wasser QSP 100,000 g
Beispiel 7 Salbe Verbindung des Beispiels 4 0,020 g Isopropylmyristat 81,700 g flüssiges Vaselineöl Siliciumdioxid, vertrieben 9,100 g von der Firma Degussa unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g
Beispiel 8 Anionische Öl-in-Wasser-Creme Verbindung des Beispiels 2 0,010 g Natriumdodecylsulfat 0,800 g Glycerin 2,000 g Stearylalkohol Caprinsäure/Caprylsäuretrigly-ceride, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel unter der 20,000 g Bezeichnung "Migylol 812” 20,000 g Konservierungsmittel q. s. entmineralisiertes Wasser QSP 100,000 g -8-

Claims (2)

  1. AT 394 362 B Beispiel 9 ߣl Verbindung des Beispiels 4 Hydroxypropylcellulose, 0,005 g vertrieben von der Firma 2,000 g 100,000 g Hercules unter dem Namen "Klucel HF" Wasser/Ethanol (50/50) QSP PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-disubstituierten Naphthalin-Derivaten der allgemeinen Formel
    worin bedeuten: n die Zahl 1 oder 2, Rj, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R5 (i) den Rest-(CH)mRg R7_ II (11) den Rest - C = N (iii) den Rest -C - Rg O oder (iv) den 2-Oxazolinyl-Rest, worin darstellen: m die Zahl 0 oder 1, Rg (a) ein Wasserstoffatom, (b) einen niederen Alkylrest, (c) einen Rest -ORg, worin Rg für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest -C - Riq steht, worin Ri q einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest re- II o präsentiert, oder -9- AT394 362 B ^__,r' (d) einen Rest -N. , wenn m = 1, worin r* und r" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- \r" rest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder, wenn sie zusammengenommen werden, für einen Heterocyclus stehen, R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, sowie der Acetate der umfaßten Carbonylverbindungen und der Salze der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichent, daß man ein Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivat einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel
    .(ID worin X für CI, Br, F oder I steht und n, sowie Rj bis R4 obige Bedeutungen haben, mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel .m Y worin R^ der Bedeutung von R^ entspricht, eine allfällige OH-Gruppe jedoch als t-Butyldimethylsilylethergruppe vorliegt, Y für CI, Br, F oder I stellt, in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegewart eines Übergangsmetalls oder einer seiner Komplexverbindungen als Katalysator, miteinander um setzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen -20 und +30 °C durchführt. -10-
AT0376284A 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten AT394362B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8318917A FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1983-11-28 Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA376284A ATA376284A (de) 1991-09-15
AT394362B true AT394362B (de) 1992-03-25

Family

ID=9294579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0376184A AT395583B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate
AT0376284A AT394362B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0376184A AT395583B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4666941A (de)
JP (2) JPH0678275B2 (de)
AT (2) AT395583B (de)
AU (2) AU573652B2 (de)
BE (2) BE901139A (de)
CA (2) CA1247123A (de)
CH (2) CH662559A5 (de)
DE (2) DE3443230C2 (de)
FR (1) FR2555571B1 (de)
GB (2) GB2150564B (de)
IT (2) IT1209603B (de)
NL (2) NL193819C (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FR2601359B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-28 Cird Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
FR2670482A1 (fr) * 1990-12-14 1992-06-19 Atochem Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese.
DE4329379C1 (de) * 1993-09-01 1995-02-16 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
TW201028142A (en) * 2008-10-30 2010-08-01 Biogen Idec Inc Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
EP2364088B1 (de) * 2008-10-30 2014-04-16 Biogen Idec MA Inc. Bicyclische arylsphingosin-1-phosphat-analoge
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
HUE031658T2 (en) 2011-02-07 2017-07-28 Biogen Ma Inc S1p modulating agents
EP3152190B1 (de) * 2014-06-04 2024-07-31 Haro Pharmaceutical Inc. Bi-polycyclische verbindungen mit 18-20 elementen
JP6298022B2 (ja) 2015-08-05 2018-03-20 信越化学工業株式会社 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT361459B (de) * 1977-12-22 1981-03-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen stilben- derivaten und deren salzen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT361459B (de) * 1977-12-22 1981-03-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen stilben- derivaten und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
GB2150563B (en) 1987-04-15
CA1247132A (fr) 1988-12-20
AT395583B (de) 1993-01-25
IT8423747A0 (it) 1984-11-27
IT1177330B (it) 1987-08-26
CA1247123A (fr) 1988-12-20
GB8429900D0 (en) 1985-01-03
GB2150564A (en) 1985-07-03
IT1209603B (it) 1989-08-30
US4581380A (en) 1986-04-08
BE901139A (fr) 1985-05-28
AU582556B2 (en) 1989-04-06
NL8403607A (nl) 1985-06-17
FR2555571A1 (fr) 1985-05-31
NL193819C (nl) 2000-12-04
US4886907A (en) 1989-12-12
DE3443230C2 (de) 1994-11-24
ATA376284A (de) 1991-09-15
NL193819B (nl) 2000-08-01
JPH0583528B2 (de) 1993-11-26
CH663952A5 (fr) 1988-01-29
US5041639A (en) 1991-08-20
CH662559A5 (fr) 1987-10-15
DE3443231A1 (de) 1985-06-05
JPS60155141A (ja) 1985-08-15
AU573652B2 (en) 1988-06-16
BE901140A (fr) 1985-05-28
AU3593584A (en) 1985-06-06
JPH0678275B2 (ja) 1994-10-05
GB2150563A (en) 1985-07-03
GB8429901D0 (en) 1985-01-03
FR2555571B1 (fr) 1986-11-28
AU3593484A (en) 1985-06-06
IT8423748A1 (it) 1986-05-27
IT8423748A0 (it) 1984-11-27
DE3443231C2 (de) 1994-04-07
US4666941A (en) 1987-05-19
NL193855B (nl) 2000-09-01
JPS60155140A (ja) 1985-08-15
DE3443230A1 (de) 1985-06-05
NL193855C (nl) 2001-01-03
ATA376184A (de) 1992-06-15
GB2150564B (en) 1987-05-13
NL8403608A (nl) 1985-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT394362B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE3685528T2 (de) Aromatische polycyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen.
DE3690187C2 (de) Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3321679C2 (de)
DE69502130T2 (de) Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3531722C2 (de) Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE69718734T2 (de) Bicyclisch-aromatische Verbindungen
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE69605525T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen
DE3707245C2 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE69402047T2 (de) Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen
DE60013947T2 (de) (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung
DE69232270T2 (de) Benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in den gebieten therapeutik und kosmetik
DE3717389B4 (de) Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik
DE69902427T2 (de) Hetero-ethynyl-verbindungen und diese enthaltende zusammensetzungen und kosmetika
DE68915094T2 (de) Benzofuranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen und Verwendung dieser Zusammenstellungen.
DE69513268T2 (de) Aromatische Dibenzofuranderivate, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen
DE3529032C2 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3347657A1 (de) Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3445712C2 (de)
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
DE3600561C2 (de) Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee