DE3711546C2 - Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen - Google Patents
Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische ZubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und
kosmetische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirksamkeit in der
topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankun
gen, denen eine Störung der Keratinisation (Differenzierung-Polifera
tion) zugrundeliegt, sowie in der Behandlung von dermatologischen (oder
anderen) Erkrankungen mit einem entzündlichen und/oder immunoallergi
schen Anteil und in der Behandlung der Degenerationserkrankungen des
Bindegewebes; sie besitzen weiterhin eine Antitumor-Aktivität. Weiterhin
können diese Verbindungen in einer atopischen Behandlung, wie der Haut
oder Atemwege und der rheumatoiden Psoriasis verwendet werden.
Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine vorteilhafte Wirkung auf die in
der Akne implizit vorhandenen Keime.
Sie finden gleichfalls Anwendung auf dem Gebiet der Ophtalmologie, ins
besondere in der Behandlung von Korneopathien.
Die erfindungsgemäßen aromatischen Verbindungen können durch die folgen
de allgemeine Formel dargestellt werden:
in der bedeuten:
n ist 0 oder 1,
1) wenn n = 1 ist,
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder
n ist 0 oder 1,
1) wenn n = 1 ist,
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder
bedeuten, wobei
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:
-X-C₆H₅ (i)
oder
-X-R₁₂ (ii)
in denen
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphtalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphtalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
Unter einem Niedrigalkylrest ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
zu verstehen.
Unter Niedrigalkylresten und unter jenen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
ist ein Methylrest, Ethylrest, Isopropylrest, Butylrest, tert-Butylrest,
Isooctylrest, Dodecylrest zu nennen.
Unter einem Phenylrest ist ein ggf. durch ein Halogenatom, -OH, -NO₂,
einen Niedrigalkylrest, einen Trifluormethylrest oder eine Säurefunktion
substituierter Phenylrest zu verstehen.
Unter einem Cycloalkylrest kann man Reste mit 5 bis 12 Kohlenstoff
atomen, insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylreste
anführen.
Unter einem Cycloalkenylrest sind vorzugsweise die Cyclohexen-1-yl und
Cyclopenten-1-yl Reste zu verstehen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Salze vorliegen,
handelt es sich entweder um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder
auch um Zinksalze oder um die Salze eines organischen Amins, wenn sie
mindestens eine freie Säurefunktion besitzen oder um die Salze einer
Mineral- oder organischen Säure, insbesondere um die Chlorhydrate, Brom
hydrate oder Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion aufweisen.
In Abhängigkeit von der obigen Formel (I) können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch Benzol- oder Naphthalinderivate gemäß der folgenden
Formel (II) und (III) darstellen:
in der: R₁ bis R₇, R′ und R′′ die in der Formel (I) gegebenenen Be
deutung aufweisen, wenn n = 0,
in der: R₁ bis R₆, R′ und R′′ die für die Formel (I) gegebene Be
deutung aufweisen, wenn n = 1.
Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Verbindungen der Formel
(III) eine gute Stabilität gegen Licht und gegen Sauerstoff besitzen.
in der:
R′ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R′′ einen Hydroxyrest bedeutet oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
R′′ einen Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR′₁₁ bedeutet,
worin R′₁₁ ein Wasserstoffatom, oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ und R′₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und R′₅ entweder (i) einen Cycloalkyl oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und in diesen Falle R′₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest darstellt,
oder (ii) ein Wasserstoffatom bedeutet und in diesem Falle R′₄ einen Niedrigalkylrest bedeutet.
R′ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R′′ einen Hydroxyrest bedeutet oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
R′′ einen Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR′₁₁ bedeutet,
worin R′₁₁ ein Wasserstoffatom, oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ und R′₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und R′₅ entweder (i) einen Cycloalkyl oder einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und in diesen Falle R′₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest darstellt,
oder (ii) ein Wasserstoffatom bedeutet und in diesem Falle R′₄ einen Niedrigalkylrest bedeutet.
Von den Verbindungen der Formel (III) sind die Verbindungen der Formel
(V) und (VI) besonders bevorzugt:
in der:
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, worin R′₁₁ ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet und
R′′₄ einen Niedrigalkylrest, vorzugsweise einen Isopropyl- oder tert- Butylrest oder einen Cycloalkylrest, vorzugsweise einen Cyclohexylrest,
bedeutet.
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, worin R′₁₁ ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet und
R′′₄ einen Niedrigalkylrest, vorzugsweise einen Isopropyl- oder tert- Butylrest oder einen Cycloalkylrest, vorzugsweise einen Cyclohexylrest,
bedeutet.
in der:
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, wobei R′₁₁ ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′′₂ und R′₆ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeu ten,
R′₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenyl- oder einen Adamantylrest bedeutet,
und R′₁₂ einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest bedeutet.
R′₁₀ -OR′₁₁ oder -NHR′₁₁ bedeutet, wobei R′₁₁ ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
R′′₂ und R′₆ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeu ten,
R′₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenyl- oder einen Adamantylrest bedeutet,
und R′₁₂ einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest bedeutet.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere
die folgenden zu nennen:
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxy lat,
- - 6-(4-Methoxy-2,3-6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - N-Ethyl-6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-6-naphthalin-2-carboxamid,
- - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methyl-carboxylat,
- - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon säure,
- - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbinol,
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methyl-benzoat,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzoesäure,
- - 4-[(2,4-Diiospropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
- - 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methylzimtsäure,
- - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl)-methylbenzoat,
- - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
- - 4-( 3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure,
- - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzosesäure,
- - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat,
- - 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat und
- - 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstel
lung der Verbindungen der Formel (I), wie vorhin definiert.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R′ und R′′ zusammengenommen
einen Oxorest bilden, und n = 0, werden nach dem folgenden Reaktions
schema erhalten:
Die 4-Alkoxycarbonyl-benzoesäure (I) des Ausgangsprodukts erhält man
durch Oxidation eines 4-Formylalkylbenzoats, vorzugsweise 4-Formyl
methyl-benzoat, das ein käuflich erhältliches Produkt ist.
Das entsprechende Säurechlorid stellt man durch Einwirkung von Thionyl
chlorid nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden her.
Die Kondensationsreaktion des Chlorids der Alkoxy-4-carbonylbenzoesäure
(2) mit einem Benzolderivat (3) führt man unter Bedingungen der Friedel-
Crafts-Reaktion durch, d. h. in Gegenwart von wasserfreiem Aluminium
chlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dichlorethan
bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C unter Rühren.
Ausgehend vom Ester (4) erhält man die entsprechende Säure (5) durch
Verseifung, die anschließend in ein Amid der Formel (6) durch Umsetzung
mit einem Amin der Formel
in Gegenwart von N,N′-Carbonyldiimidazol (CDI) überführt wird.
Wenn in den Verbindungen der Formel (I) n = 1, erhält man diese gemäß
dem folgenden Reaktionsschema:
Die Ketosäure (5) reduziert man in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid
zum entsprechenden Diol (7), den man anschließend in Gegenwart von
Pyridiniumchlorchromat, (PCC) oxidiert, um zum Ketoaldehyd (8) zu ge
langen. Den letzteren überführt man durch die Wittig-Horner-Reaktion mit
einem Phosphonoalkylacetat - substituiert oder unsubstituiert, in Gegen
wart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. THF
in einen ungesättigten Ester der Formel (9).
Der Ester der Formel (9) kann anschließend vorzugsweise in die entspre
chende Säure, anschließend in das Amid durch Einwirken eines Amins der
Formel
überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R′=H und R′′=OH, erhält man aus
gehend von den Ketonderivaten durch Reduktion mit Natriumborhydrid in
THF oder Methanol.
Die Verbindungen der Formel (11), worin R′=R′′=H erhält man durch Reduk
tion der Ketonderivate mit Zink in Essigsäure in Gegenwart von HCl.
Selbstverständlich müssen die Reduktionsreaktionen des Carbonyls mit der
Natur der verschiedenen Substituenten (R₂ bis R₇) sowie mit dem Rest
R₁ kompatibel sein. Gegebenenfalls kann es wünschenswert sein, für ei
nen Schutz zu sorgen, obwohl die Reduktion des Carbonyls keinerlei
Schwierigkeiten bedeutet, wenn R₁= -CO₂H.
Die Acyloxyderivate der Verbindungen der Formel (II)
(R′=H und R′′=C1-4-Acyloxy), erhält man durch Umsetzen einer
aktivierten Säureform, wie z. B. eines Anhydrids oder eines Säurechlorids
mit einer Verbindung der Formel (II), worin R′=H und R′′=OH.
Die Alkoxyderivate der Verbindungen der Formel (II)
(R′=H und R′′= C1-4-Alkoxy) erhält man ebenfalls ausgehend von den
Verbindungen der Formel (II) (R′=H und R′′=OH) nach bekannten Ver
fahren.
Zur Herstellung der Acyloxy- und Alkoxyderivate ist es vorzuziehen, daß
der Rest R₁ entweder eine Esterfunktion, eine Säure oder ein Amid ist.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R′ und R′′ zusammengenommen
einen Oxorest bilden, erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema:
X = Br oder Cl und R₁₁ = C₁ bis C₂₀-Alkyl.
Die 6-Alkoxy-naphthalin-2-carbonsäure (10) des Ausgangsprodukts erhält
man durch eine Monoverseifungsreaktion von 2,6-Alkyl-naphthalin-dicar
boxylat, vorzugsweise ausgehend von 2,6-Methyl-naphthalin-dicarboxylat,
das ein käuflich erhältliches Produkt ist. Das entsprechende Säure
chlorid (11) erhält man durch Einwirken von Thionylchlorid nach bekann
ten Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden.
Die Kondensationsreaktion des Chlorids von 6-Alkoxycarbonyl-naphthalin-
2-carbonsäure (11) kann entweder mit einem Benzolderivat (12) unter Be
dingungen der Friedel-Crafts-Reaktion oder mit einem Magnesiumderivat
von einem halogenierten Benzol (13) durchgeführt werden.
Die Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion sind die gleichen wie vor
hin für die Herstellung der Verbindungen der Formel (4) beschrieben. Die
Herstellung des Magnesiumderivats des halogenierten Benzols (13) führt
man in wasserfreiem THF unter Rückfluß durch und die Kondensation des
Säurechlorids führt man bei einer Temperatur von etwa 0°C im gleichen
Lösungsmittel durch.
Nach den gleichen Methoden wie vorhin für die Verbindungen der Formel
(II) beschrieben, kann man zu den anderen Verbindungen der Formel (III),
nämlich den Verbindungen der Formeln (15) und (16), sowie zu den Verbin
dungen der Formel (III), worin R′ und R′′, zusammengenommen, verschieden
von einem Oxorest sind, gelangen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Arzneimittel,
enthaltend die Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert.
Die Verbindungen sind im Inhibierungstest der Ornithindecarboxylase nach
Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte aktiv. (M.
Bouclier et al, Dermatologica 169, Nr. 4, (1984)). Dieser Test ist zur
Messung der antiproliferativen Wirkung anerkannt. Die Verbindungen sind
insbesondere geeignet zur Behandlung von dermatologischen Krankheiten,
die auf einer Keratinisierungs-Störung (Differenzierung-Proliferation)
beruhen, ebenso wie bei dermatologischen Krankheiten oder anderen Krank
heiten, die eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente be
inhalten, inbesondere bei den folgenden:
Der gewöhnlichen Akne, polymorph oder durch Mitesser verursacht, der Altersakne, der Sonnenakne und der Medikamentenakne, sowie der Berufs akne,
ausgedehnten und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Kompli kationen in der Keratinisation und insbesondere bei Ichthyosen und/oder ichthyosiformen Zustände,
der Darier-Krankheit,
der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,
der Leukoplasien und leukoplasieformen Zustände, der Hautflechte und bei allen gutartigen oder bösartigen schweren oder großflächigen Haut wucherungen.
Der gewöhnlichen Akne, polymorph oder durch Mitesser verursacht, der Altersakne, der Sonnenakne und der Medikamentenakne, sowie der Berufs akne,
ausgedehnten und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Kompli kationen in der Keratinisation und insbesondere bei Ichthyosen und/oder ichthyosiformen Zustände,
der Darier-Krankheit,
der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,
der Leukoplasien und leukoplasieformen Zustände, der Hautflechte und bei allen gutartigen oder bösartigen schweren oder großflächigen Haut wucherungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in gleicher Weise aktiv in der
Behandlung von Tumoren, der rheumatischen Psoriasis, den Atopien der
Haut oder des Respirationstraktes, ebenso wie bei bestimmten ophthalmo
logischen Erkrankungen, die Corneopathien beinhalten.
Gegenstand der Erfindung bilden ferner pharmazeutische Zubereitungen,
die mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert,
oder eines der Salze davon oder eines der optischen oder geometrischen
Isomere enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine neue pharmazeutische Zuberei
tung, insbesondere zur Behandlung der vorhin genannten Krankheiten,
dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch verträglichen
Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein Salz davon
und/oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren enthält.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden im allgemeinen in einer
täglichen Dosis von etwa 2 µg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Als Trägerstoff der Zubereitungen kann jeder geeignete Träger verwendet
werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert im
Vehikulum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem und topischem Weg
oder durch das Auge erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die
Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen,
Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten und Emulsionen vorliegen.
Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von
Lösungen oder Suspension für die Perfusion oder für die Injektion vor
liegen.
Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen
auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tink
turen, Cremes, Pomaden, Kissen, getränkten Tampons, Lösungen, Lotionen,
Gelen, Sprays oder auch Suspensionen vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Verabreichung können sowohl in was
serfreier Form als auch in wäßriger Form gemäß der klinischen Indikation
vorliegen.
Für den Verabreichungsweg in das Auge liegen sie grundsätzlich als Au
gentropfen vor. Die Zubereitungen für die topische Verabreichung oder
für die Zubereitung für das Auge enthalten 0,0005 bis etwa 5 Gew.-%,
mindestens einer der Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend defi
niert, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden gleichfalls
eine Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesonders in der Körper-
und Haarhygiene und insbesonders in der Behandlung der Haut mit einer
Tendenz zur Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur
Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz
gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne oder in der Behandlung von
physiologisch trockener Haut.
Gegenstand der Erfindung ist daher in gleicher Weise eine kosmetische
Zubereitung, die in einem kosmetisch verträglichen Trägerstoff minde
stens eine Verbindung der Formel (I) oder eines der Salze davon und/oder
eines ihrer Isomeren enthält, wobei die Zubereitung insbesonders in Form
einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Shampoos
vorliegt.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zu
bereitungen beträgt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-% und vorzugsweise zwi
schen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zube
reitungen können inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosme
tisch aktive Zusätze und insbesondere Hydratisierungsmittel, wie Thia
morpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; antiseborrhoische oder
anti-Aknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre
Salze und ihre Derivate, Thioxolon oder Benzoylperoxid; Antibiotika wie
Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline und 4,5-Poly
methylen-3-isothiazolone; Mittel, die das Haarwachstum fördern, wie
"Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid); steroidale und
nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Karotenoide und insbe
sondere ß-Karotin, anti-Psoriasismittel, wie Anthralin und seine
Derivate und Eikosa-5,8,11,14-tetrain und 5,8,11-Triinsäuren, ihre Ester
und ihre Amide, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Mittel zur Verbesserung
des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtig
keits-regulierende Mittel, pH-regulierende Mittel, den osmotischen Druck
regulierende Mittel, Emulgiermittel, UV-A und UV-B Filtermittel, Anti
oxidantien, wie z. B. α-Tokopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxy
toluol enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand mehrerer Beispiele zur Herstellung
der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I), sowie Bei
spielen für die Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, näher
erläutert.
(Verbindung der Formel V, worin R′₁₀= -OCH₃,
R′₂=R′′₄= isoC₃H₇).
In eine Suspension aus 1,62 g (10 mmol) m-Diisopropylbenzol und 2,49 g
(10 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbosäure in
80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 1,87 g
(14 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 4 Stun
den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 100 cm³ angesäuer
tes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase
extrahiert man 2 mal mit 70 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen
vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den erhaltenen Feststoff
reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel in einer Mischung aus
Toluol/Dichlormethan 60/40, gefolgt von einer Rückverseifung in Isopro
pylether. Nach Filtration und Trocknung erhält man 1,2 g
6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form eines
weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 73°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein:
Elementaranalyse: C₂₅H₂₅O₃
Berechnet: C 80,40, H 6,75, O 12,85%;
Gefunden: C 80,16, H 7,00, O 13,13%.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₅O₃
Berechnet: C 80,40, H 6,75, O 12,85%;
Gefunden: C 80,16, H 7,00, O 13,13%.
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀= -OH, R′₂= R′′₄= isoC₃H₇).
Eine Suspension aus 0,9 g (2,4 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)
naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten im Beispiel 1, rührt man 2 Stun
den in einer Mischung aus 15 cm³ Alkohol und 15 cm³ 6 N wäßriger
Kaliumcarbonatlösung und erhitzt unter Rückfluß. Nach Zugabe von 50 cm³
Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die auf diese
Weise erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 200 cm³, kühlt auf 0 bis
5°C ab, säuert anschließend mit 12-N HCl an. Das erhaltene Präzipitat
trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C über
Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in Isopropylether erhält man 0,5 g 6-(2,4-Diiso
propyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₄O₃
Berechnet: C 79,97, H 6,71, O 13,32%;
Gefunden: C 79,94, H 6,72, O 13,25%.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₄O₃
Berechnet: C 79,97, H 6,71, O 13,32%;
Gefunden: C 79,94, H 6,72, O 13,25%.
(Verbindung der Formel VI worin
R′₁₀= -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = -CH₃, R′₁₂ = -CH₃).
In eine Suspension aus 1,5 g (10 mmol) 2,3,5-Trimethylanisol und 2,5 g
(10 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in
80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 1,87 g
(14 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man für 3
Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschließend in 100 cm³ angesäuertes
Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase
extrahiert man anschließend einmal mit 100 cm³ Dichlorethan. Die Di
chlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, mit Was
ser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den er
haltenen Feststoff reinigt man durch Kieselgelchromatographie in einer
Mischung aus Toluol/Dichlormethan 60/40. Nach Abdampfen und Trocknen
erhält man 1,2 g 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-
methylcarboxylat in Form eines gelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
144 bis 145°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₄
Berechnet: C 76,22, H 6,12, O 17,66%;
Gefunden: C 76,30, H 6,09, O 17,50%.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₄
Berechnet: C 76,22, H 6,12, O 17,66%;
Gefunden: C 76,30, H 6,09, O 17,50%.
(Verbindung der Formel VI, worin:
R′₁₀ = -OH, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = -CH₃, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 0,98 g (2,7 mmol) 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-ben
zoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 3 rührt man 2
Stunden in einer Mischung aus 20 cm³ Alkohol und 20 cm³ 6 N wäßrigem
Kaliumcarbonat unter Erhitzung zum Rückfluß. Nach Zugabe von 60 cm³
Wasser entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene
wäßrige Phase verdünnt man auf 300 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab, und
säuert anschließend mit 20 cm³ 12 N HCl an. Das erhaltene Präzipitat
trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 80°C über
Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in einer Mischung aus Cyclohexan/Ethylacetat an
schließend in einer Mischung aus Hexan/Aceton erhält man 0,71 g
6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form
von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 260°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₄
Berechnet: C 75,84, H 5,79, O 18,37%;
Gefunden: C 75,64, H 5,87, O 18,50%.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₄
Berechnet: C 75,84, H 5,79, O 18,37%;
Gefunden: C 75,64, H 5,87, O 18,50%.
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′₂ = H, R′′₄ = tert.
C₄H₉).
Zu einer Suspension aus 1,61 g (12 mmol) tert-Butylbenzol und 3 g
(12 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-6-naphthalin-2-carbon
säure in 80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, gibt man portionsweise
3,2 g (24 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man
für 5 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 100 cm³ ange
säuertes Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab und die wäß
rige Phase extrahiert man anschließend einmal mit 100 cm³ Dichlorethan.
Die Dichlorethanphasen vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat,
trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschließend. Den erhalte
nen Feststoff kristallisiert man 2 mal in Methanol, dann einmal in
Isopropanol um. Nach Trocknung erhält man 1,62 g 6-(4-tert-Butyl
benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 133,5-134,5°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₃
Berechnet: C 79,74, H 6,40, O 13,86%;
Gefunden: C 79,88, H 6,50, O 13,53%.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₂O₃
Berechnet: C 79,74, H 6,40, O 13,86%;
Gefunden: C 79,88, H 6,50, O 13,53%.
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OH, R′₂ = H, R′′₄ = tert.
C₄H₉).
Eine Suspension aus 1,25 g (3,6 mmol) 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphtha
lin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 5, rührt man 2 Stunden in
einer Mischung aus 25 cm³ Alkohol und 25 cm³ 6N wäßrigem Kaliumcarbonat
unter Erwärmung zum Rückfluß. Nach Zugabe von 100 cm³ Wasser entfernt
man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene wäßrige Phase
verdünnt man auf 250 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab und säuert anschließend
mit 20 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipitat trennt man ab, wäscht
mit Wasser und trocknet bei 80°C über Kaliumcarbonat.
Nach Umkristallisation in Isopropylether erhält man 0,84 g 6-(4-tert-
Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 233-234°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₃
Berechnet: C 79,49, H 6,06, O 14,44%;
Gefunden: C 79,54, H 6,07, O 14,36%.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₀O₃
Berechnet: C 79,49, H 6,06, O 14,44%;
Gefunden: C 79,54, H 6,07, O 14,36%.
Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -NHC₂H₅, R′₂ = H, R′′₄ =
tert. C₄H₉).
Eine Suspension aus 250 mg (0,75 mmol) 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphtha
lin-2-carbonsäure, erhalten im Beispiel 6 und 150 mg (0,92 mmol)
N,N′-Carbonyldiimidazol in 8 cm³ wasserfreiem Dichlormethan rührt man 1
Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 0,06 cm³ (0,88 mmol)
wasserfreies Ethylamin in die erhaltene Lösung. Nach einstündigem Rühren
verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 cm³ Dichlormethan, wäscht
schrittweise mit 10 cm³ Wasser, 10 cm³ 1N Natronlauge, 10 cm³ Wasser, 10
cm³ 1N HCl und abschließend 10 cm- Wasser. Die Dichlormethanphase trock
net man über Natriumsulfat, anschließend dampft man zur Trockne ein. Das
Amid trocknet man im Vakuum bei 60°C, und kristallisiert anschließend in
Isopropylether um. Man erhält 190 mg N-Ethyl-6-(4-tert-Butyl-benzoyl)
naphtalin-2-carboxamid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelz
punkt 139°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅NO₂
Berechnet: C 80,19, H 7,01, N 3,90, O 8,90%;
Gefunden: C 79,98, H 7,00, N 4,03, O 9,11%.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₅NO₂
Berechnet: C 80,19, H 7,01, N 3,90, O 8,90%;
Gefunden: C 79,98, H 7,00, N 4,03, O 9,11%.
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₆ = H,
R′₃ = 1-Adamantyl, R′₁₂ = -CH₃).
Man gibt eine Lösung aus 6,6 g (0,02 mol) 2-Adamantyl-4-brom-anisol in
75 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu 500 mg (0,02 mol) mit Tetrahydro
furan überzogene Magnesium zu und hält die Mischung unter Rückfluß bis
das gesamte Magnesium verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch kühlt man
anschließend auf 0°C ab und gibt eine Lösung aus 2,5 g (0,01 mol) des
Chlorids der 6-Methoxy-carbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in wasserfreiem
THF zu. Die Mischung hält man 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt an
schließend in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid. Das erhaltene
Produkt extrahiert man mit Ether, trocknet anschließend über Magnesium
sulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das 6-(3-Adamantyl-4-
methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat reinigt man durch Kiesel
gelchromatographie (Eluens: Hexan/Ethylacetat) anschließend kristalli
siert man in Methanol um.
Man erhält 1,2 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 130 bis
132°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = OH, R′′₂ = R′₆ = H,
R′₃ = 1-Adamantyl, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 1 g 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-
methyl-carboxylat erhalten in Beispiel 8, rührt man für 1 Stunde in
einer Mischung aus 50 cm- Ethanol und 50 cm³ 6N wäßrigem Kaliumcarbonat
bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C. Nach Zugabe von 100 cm³
Wasser, entfernt man das Ethanol durch Abdampfen im Vakuum. Die wäßrige
Phase stellt man auf etwa pH 1 durch Zugabe von HCl ein und extrahiert
anschließend 2 mal mit 100 cm³ Ethylacetat. Die organische Phase
trocknet man und konzentriert unter vermindertem Druck. Die
6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure kristallisiert
in Methanol. Nach Abdampfen erhält man ein leicht rosafarbenes Pulver
mit einem Schmelzpunkt von 270-272°C.
Elementaranalyse: C₂₉H₂₈O₄
Berechnet: C 79,06, H 6,40, O 14,52%;
Gefunden: C 78,58, H 6,43, O 14,64%.
Elementaranalyse: C₂₉H₂₈O₄
Berechnet: C 79,06, H 6,40, O 14,52%;
Gefunden: C 78,58, H 6,43, O 14,64%.
Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = H,
R′₁₂ = -CH₃).
In eine Lösung aus 4,5 g (0,04 mol) Anisol und 10 g (0,04 mol) des
Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in etwa 80 cm³
wasserfreiem Dichlorethan gibt man in kleinen Portionen 8,05 g (0,06
mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung läßt man für eine Nacht
bei Raumtemperatur stehen und gießt anschließend in 100 cm³ Eiswasser.
Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase extrahiert
man mit 300 cm³ Dichlormethan. Die organischen Phasen vereinigt man,
wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und
konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Das erhaltene
Produkt reinigt man durch Umkristallisation in Acetonitril, gefolgt von
einer Umkristallisation in Methylethylketon. Man erhält 2,5 g eines
weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 170-171°C.
Elementaranalyse: C₂₀H₁₆O₄
Berechnet: C 74,98, H 5,03, O 19,97%;
Gefunden: C 75,05, H 4,95, O 19,94%.
Elementaranalyse: C₂₀H₁₆O₄
Berechnet: C 74,98, H 5,03, O 19,97%;
Gefunden: C 75,05, H 4,95, O 19,94%.
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′₂ = H, R′′₄ =
Cyclohexyl).
In eine Suspension aus 2,08 g (13 mmol) Phenylcyclohexan und 3,23 g
(13 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in
80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 3,33 g
(25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 6 Stun
den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes
Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase
extrahiert man 2 mal mit 60 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen
vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Das ungereinigte
Produkt kristallisiert man 2 mal in Methanol, anschließend in Isopro
panol um. Man erhält nach Trocknung 2,4 g 6-(4-cyclohexyl-benzoyl)
naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von weißen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 130°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₄O₃
Berechnet: C 80,62, H 6,50, O 12,89%;
Gefunden: C 80,12, H 6,58, O 13,28%.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₄O₃
Berechnet: C 80,62, H 6,50, O 12,89%;
Gefunden: C 80,12, H 6,58, O 13,28%.
(Verbindung der Formel V worin: R′₁₀ = -OH, R′₂ = H, R′′₄ = Cylohexyl).
Eine Suspension aus 1,2 g (3,2 mmol) von 6-(4-cyclohexyl-benzoyl)
naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 11, rührt man 3
Stunden in einer Mischung aus 25 cm³ Alkohol und 25 cm³ 6N wäßrigem Ka
liumcarbonat unter Rückflußerwärmung. Nach Zugabe vom 150 cm³ Wasser
entfernt man den Alkohol durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Die
erhaltene wäßrige Phase verdünnt man auf 400 cm³, kühlt auf 0 bis 5°C ab
und säuert anschließend mit 20 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipi
tat filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C.
Nach Umkristallisation in Isopropylalkohol erhält man 0,95 g 6-(4-Cyclo
hexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von rosaweißen Kristal
len mit einem Schmelzpunkt von 241-242°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₂O₃
Berechnet: C 80,42, H 6,19, O 13,39%;
Gefunden: C 80,36, H 6,19, O 13,23%:
Elementaranalyse: C₂₄H₂₂O₃
Berechnet: C 80,42, H 6,19, O 13,39%;
Gefunden: C 80,36, H 6,19, O 13,23%:
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′ ₆ = H,
R′₃= -C₆H₅, R′₁₂ = -CH₃).
In eine Suspension aus 2,4 g (13 mmol) 2-Methoxy-biphenyl und 3,23 g
(13 mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in
80 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, gibt man portionsweise 3,33 g
(25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 4 Stun
den bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes
Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab. Die wäßrige Phase ex
trahiert man 2 mal mit 60 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen ver
einigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Den erhaltenen
Feststoff nimmt man in 200 cm³ Wasser auf, filtriert ab und kristalli
siert 2 mal in Methanol anschließend in Acetonitril um. Man erhält nach
Trocknung 2 g
6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von
weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₆H₂₀O₄
Berechnet: C 78,77, H 5,09, O 16,14%;
Gefunden: C 78,79, H 5,08, O 15,98%.
Elementaranalyse: C₂₆H₂₀O₄
Berechnet: C 78,77, H 5,09, O 16,14%;
Gefunden: C 78,79, H 5,08, O 15,98%.
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OH, R′′₂ = R′₆ = H,
R′₃ = -C₆H₅, R′₁₂ = -CH₃).
Eine Suspension aus 1,3 g (3,28 mmol) 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)
naphthalin-2-methylcarboxylat, erhalten in Beispiel 13 rührt man 3 Stun
den in einer Mischung aus 30 cm³ Alkohol und 30 cm³ 6N wäßrigem Kalium
carbonat unter Erwärmen zum Rückfluß. Nach Zugabe von 200 cm³ Wasser,
entfernt man den Alkohol durch Abdampfen im Vakuum. Die erhaltene wäß
rige Phase verdünnt man mit 500 cm³ Wasser, kühlt auf 0 bis 5°C ab und
säuert anschließend mit 25 cm³ 12N HCl an. Das erhaltene Präzipitat
filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C. Das
Rohprodukt reinigt man rasch durch Chromatographie über Kieselgel 60,
eluiert mit Dichlormethan anschließend mit einer Mischung aus Dichlor
methan/Isopropanol. Nach Abdampfen im Vakuum und Umkristallisation in
einer Mischung aus Acetonitril/Essigsäure erhält man 0,6 g 6-(4-Methoxy-
3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen
mit einem Schmelzpunkt von 221-223°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₆H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,63, H 4,83, O 16,55%.
Elementaranalyse: C₂₆H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,63, H 4,83, O 16,55%.
(Verbindung der Formel VI worin: R′₁₀ = -OCH₃, R′′₂ = R′₃ = R′₆ = H,
R′₁₂ = -C₆H₅).
In eine Suspension aus 2,21 g (13 mmol) Diphenylether und 3,23 g (13
mmol) des Chlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure in 80
cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 3,33 g (25
mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung rührt man 5 Stunden
bei Raumtemperatur und gießt anschließend in 150 cm³ angesäuertes
Eiswasser. Die organische Phase dekantiert man ab und die wäßrige Phase
extrahiert man 2 mal mit 80 cm³ Dichlorethan. Die Dichlorethanphasen
vereinigt man, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert anschließend unter vermindertem Druck. Der erhaltene
Feststoff wird durch Waschen in kochendem Methanol gereinigt,
anschließend in Isopropanol umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man
3,2 g 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat in Form von
weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 173°C.
Das 60 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₅H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,55, H 4,83, O 16,64%.
Elementaranalyse: C₂₅H₁₈O₄
Berechnet: C 78,52, H 4,74, O 16,74%;
Gefunden: C 78,55, H 4,83, O 16,64%.
(Verbindung der Formel III worin R′ = H, R′′ = OH, R₂ = R₄ = iso C₃H₇,
R₃ = R₅ = R₆ = H, R₁ = -CO₂H).
In eine Lösung aus 0,54 g (1,5 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-na
phthalin-2-carbonsäure, erhalten in Beispiel 2 in 15 cm³ wasserfreiem
Tetrahydrofuran, abgekühlt auf 0°C, gibt man 170 mg (4,5 mmol) Natrium
borhydrid und rührt für eine Stunde und läßt auf Raumtemperatur zurück
kommen. Nach etwa 30 Minuten erhitzt man bis zum Rückfluß. Die Reduk
tion ist dann vollständig.
Das Reaktionsgemisch kühlt man dann auf 0°C ab, anschließend säuert man
durch langsame Zugabe von 0,1N HCl an und extrahiert mit Ethylether. Die
Etherphase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft
zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt kristallisiert man in Hexan,
das ein wenig Aceton enthält, um. Nach Trocknung bei 70°C erhält man
0,4 g 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon
säure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 225°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₃
Berechnet: C 79,53, H 7,23, O 13,24%;
Gefunden: C 79,16, H 7,23, O 13,44%.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₃
Berechnet: C 79,53, H 7,23, O 13,24%;
Gefunden: C 79,16, H 7,23, O 13,44%.
(Verbindung der Formel III worin: R′= H, R′′ = OH, R₂ = R₄ = iso
C₃H₇, R₃ = R₅ = R₆ = H, R₁ = CH₂OH).
In eine Suspension aus 230 mg (6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 5 cm³
wasserfreiem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10°C, gibt man eine Lösung
aus 0,72 g (2 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methyl
carbonsäure, erhalten im Beispiel 2 in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydro
furan zu.
Nach einer Stunde Rühren läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen, kühlt
das Reaktionsgemisch auf 0°C ab, säuert durch langsame Zugabe von 0,1N
HCl an und extrahiert mit Ethylether.
Die Etherphase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und
dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt reinigt man rasch durch
Chromatographie über Kieselgel 60 mit einem Eluens aus Toluol/Dichlorme
than/Ethylacetat 30/40/30, gefolgt von einer Umkristallisation in einer
Mischung aus Hexan/Aceton.
Nach Trocknung im Vakuum bei 70°C erhält man 0,52 g 6-[(2,4-Diisopropyl
phenyl)-hydroxymethyll-naphthalin-2-carbinol in Form von weißen Nadeln
mit einem Schmelzpunkt von 136°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₈O₂
Berechnet: C 82,72, H 8,10, O 9,18%;
Gefunden: C 82,54, H 8,07, O 9,48%.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₈O₂
Berechnet: C 82,72, H 8,10, O 9,18%;
Gefunden: C 82,54, H 8,07, O 9,48%.
(Verbindung der Formel III worin: R′ = R′′ = R₃ = R₅ = R₆ = H,
R₂ = R₄ = iso C₃H₇ und R₁ = -CO₂H).
In eine Suspension aus 1,3 g (20 mmol) pulverförmigem Zink in 20 cm³
Eisessig gibt man 0,72 g (2 mmol) 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphtha
lin-2-carbonsäure, erhalten in Beispiel 2, und erhitzt für 1 Stunde unter
Rückfluß. Anschließend gibt man tropfenweise 2 cm³ 12N HCl zu und führt
den Rückfluß für weitere 30 Minuten durch.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 20 cm³ 12N HCl verdünnt
man das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Wasser und extrahiert mit Dichlor
methan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Na
triumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das erhaltene
Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel 60 in einer
Elutionsmischung aus Toluol/Dichlormethan/Ethylacetat 30/40/30, gefolgt
von einer Umkristallisation in Hexan, das eine Spur Aceton enthält.
Nach Trocknung im Vakuum bei 60°C erhält man 0,4 g 6-(2,4-Diisopropyl
benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 183-183°C.
Das 250 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₂
Berechnet: C 83,20, H 7,56, O 9,24%;
Gefunden: C 83,08, H 7,49, O 9,41%.
Elementaranalyse: C₂₄H₂₆O₂
Berechnet: C 83,20, H 7,56, O 9,24%;
Gefunden: C 83,08, H 7,49, O 9,41%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ und
R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂CH₃).
In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus 1,20 cm³ 1,3-Diisopro
pyl-benzol (0,011 mol) und 2 g (0,01 mol) des Chlorids von 4-Methoxy
carbonyl-benzoesäure in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man
in kleinen Portionen 2,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid in Pulverform
so zu, daß die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Man rührt für 1
Stunde, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist. Dann gießt man
das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Eiswasser und extrahiert mit Dichlor
methan. Die organische Phase wäscht man mit einer wäßrigen Natriumhydro
gencarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
konzentriert unter vermindertem Druck.
Man erhält ein Öl, das in Hexan kristallisiert und man erhält 2,7 g
4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 64
bis 65°C.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₁H₂₄O₃
Berechnet: C 77,75, H 7,46, O 14,79%;
Gefunden: C 77,55, H 7,46, O 14,87%.
Elementaranalyse: C₂₁H₂₄O₃
Berechnet: C 77,75, H 7,46, O 14,79%;
Gefunden: C 77,55, H 7,46, O 14,87%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇R′ und R′′ =
oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂H).
In eine Lösung aus 2,7 g 4-(2,4-Diisoproyl-benzoyl)-methylbenzoat,
erhalten in Beispiel 19, in 200 cm³ absolutem Alkohol gibt man 75 cm³ 6N
wäßrige Kaliumcarbonatlösung. Das Reaktionsgemisch hält man bei 40°C für
etwa 1 Stunde, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist. An
schließend dampft man den Alkohol unter vermindertem Druck ab. Die wäß
rige Phase verdünnt man mit 300 cm³ Wasser, kühlt auf 0°C ab und säuert
mit konzentrierter HCl an.
Das erhaltene Produkt filtriert man ab und kristallisiert in einer Mi
schung aus Toluol/Hexan um. Man erhält 1,3 g eines weißen Pulvers, das
bei 181-182°C schmilzt.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur über
ein.
Elementaranalyse: C₂₀H₂₂O₃
Berechnet: C 77,39, H 7,15, O 15,46%;
Gefunden: C 77,19, H 7,15, O 15,46%.
Elementaranalyse: C₂₀H₂₂O₃
Berechnet: C 77,39, H 7,15, O 15,46%;
Gefunden: C 77,19, H 7,15, O 15,46%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ = H,
R′′ = OH, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CH₂OH).
In eine Suspension aus 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 cm³ wasser
freiem Tetrahydrofuran, gehalten bei 0°C, gibt man tropfenweise eine Lö
sung aus 10 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methylbenzoat, erhalten in
Beispiel 19, in 50 cm³ Tetrahydrofuran zu. Bei Beendigung der Zugabe
rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weiter, bis das Aus
gangsprodukt und die Zwischenprodukte der Reduktion verschwunden sind.
Nach Zugabe von 50 cm³ Ethylacetat um überschüssiges Hydrid zu zerstö
ren, gießt man die Lösung in 200 cm³ Wasser, das man mit 3N HCl ange
säuert hat und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wäscht
man, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem
Druck.
Man gewinnt 6 g 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-Hydroxymethyl-phenyl)
methanol, das in Hexan in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelz
punkt von 85 bis 86°C kristallisiert und dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum
mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R′₄ = iso C₃H₇, R′ = H,
R′′ = OH, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CO₂H).
In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung aus 1 g 4-(2,4-Diisopropyl
benzoyl)-benzoesäure, erhalten in Beispiel 20, in 100 cm³ Methanol, gibt
man in kleinen Portionen 2 g Natriumborhydrid zu.
Man rührt für 2 Stunden bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden
ist. Das Reaktionsgemisch hydrolisiert man mit 100 cm³ Wasser,
anschließend säuert man mit 3N HCl an.
Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck extrahiert man die
wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Was
ser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem
Druck.
Den Rückstand nimmt man mit ein wenig Diisopropylether auf und man er
hält 400 mg 4-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure mit
einem Schmelzpunkt von 114-115°C.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Verbindung der Formel IV worin: R′₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und R′′ =
oxo, R′₃ = R′₅ = H und R′₁ = -CHO).
In eine Lösung aus 6 g 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-(4-hydroxymethyl
phenyl)-methanol, erhalten in Beispiel 21, in 200 cm³ wasserfreiem
Dichlormethan, gibt man 10,8 g Pyridiniumchlorchromat zu.
Man rührt für etwa 3 Stunden, bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwun
den ist, und nach Zugabe von etwa 20 g Kieselgel und 300 cm³ Dichlor
methan filtriert man die Lösung ab, wäscht mit einer
Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
konzentriert unter vermindertem Druck.
Nach Chromatographie über Kieselgel, Eluens: Hexan/Ethylacetat 9/1) er
hält man 3 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd in Form eines Öls.
Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
(Verbindung der Formel I worin: n = 1, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und
R′′ = oxo, R₃ = R₅ = R₆ = R₇ = R₈ = H, R₉ = CH₃ und R₁ =
-CO₂C₂H₅).
In eine Lösung aus 3,5 cm³ 2-Triethyl-phosphonopropionat in 200 cm³ was
serfreiem Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 1 g Natriumhy
drid. Man beobachtet eine Gasentwicklung.
Man rührt für etwa 2 Stunden, anschließend gibt man unter Lichtabschluß
einige Tropfen Kronenether und eine Lösung aus 3 g 4-(2,4-Diisopropyl
benzoyl)-benzaldehyd, erhalten in Beispiel 23, als Lösung in 50 cm³ was
serfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für 2
Stunden, anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte
Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet und konzentriert unter ver
mindertem Druck.
Nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Eluens: Hexan/Ethyl
acetat: 9,5-0,5), erhält man 2 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl
ethylcinnamat in Form eines Öls, dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der
erwarteten Struktur übereinstimmt.
Verbindung der Formel I worin: n = 1, R₂ = R₄ = iso C₃H₇, R′ und
R′′ = oxo, R₃ = R₅ = R₆ = R₇ = R₈ = H, R₉ = CH₃ und R₁ = -CO₂H).
Eine Lösung aus 1,5 g 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat
rührt man für 2 Stunden in einer Mischung aus 100 cm³ Ethanol und 50 cm³
6N wäßriger Kaliumcarbonatlösung bei einer Temperatur zwischen 40 und
50°C.
Nach Abdampfung des Ethanols unter vermindertem Druck nimmt man den
Rückstand mit 500 cm³ Wasser auf und säuert mit 3N HCl an.
Die erhaltene Säure extrahiert man mit Ethylacetat. Die organischen
Phasen wäscht man, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck.
Durch Kristallisation in Hexan erhält man 0,9 g eines weißen Pulvers mit
einem Schmelzpunkt von 119-120°C und einem 80 MHz H¹NMR-Spektrum,
das mit der Struktur von 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-zimtsäure
übereinstimmt.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₆O₃
Berechnet: C 78,82, H 7,48, O 13,70%;
Gefunden: C 78,91, H 7,49, O 13,90%.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₆O₃
Berechnet: C 78,82, H 7,48, O 13,70%;
Gefunden: C 78,91, H 7,49, O 13,90%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′ = H, R′′ = OH,
R′₅ = Adamantyl, R′₄ = OCH₃, R′₂ = R′₃ = H).
Eine Lösung aus 38 g (0,118 mol) 2-Adamantyl-4-brom-anisol in 350 cm³
Tetrahydrofuran gibt man zu 2,87 g (0,118 mol) Magnesium. Man hält unter
Rückfluß bis das gesamte Magnesium verschwunden ist. Nach Abkühlung des
Reaktionsgemisches auf 0°C gibt man tropfenweise eine Lösung aus 13,7 g
4-Formyl-methylbenzoat in 50 cm³ Tetrahydrofuran zu. Die Mischung hält
man 1 Stunde bei Raumtemperatur und gießt anschließend in eine gesät
tigte Ammoniumchloridlösung. Das erwartete Produkt extrahiert man mit
Ether.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und
konzentriert unter vermindertem Druck.
Nach Chromatographie über Kieselgel unter vermindertem Druck (Eluens:
Toluol/Ethylacetat 95 : 5) erhält man 19 g eines Produkts in Form von
weißen Kristallen, das bei 109-110°C schmilzt und dessen 80 MHz H¹
NMR-Spektrum mit der Struktur von 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl]
hydroxymethyl)-methylbenzoat übereinstimmt.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′ = R′₂ = R′₃ = H, R′₄ = OCH₃,
R′′ = OH, R′₅ = Adamantyl).
Eine Suspension aus 19 g 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxy
methyl]-methylbenzoat, den in Beispiel 26, erwärmt man für 1 Stunde
30 Minuten bei 60°C in einer Mischung aus 300 cm³ Ethanol und 200 cm³ 6N
wäßriger Kaliumcarbonatlösung.
Nach Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck nimmt man den
Rückstand mit 300 cm³ Wasser auf und säuert mit 3N HCl auf pH 2 an.
Die erhaltene Säure extrahiert man mit Ether. Die organischen Phasen
wäscht man, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck.
Man erhält 17 g eines leicht cremigen Produkts, das bei 219-220°C
schmilzt und dessen 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der 4-[(3-Adamantyl-
4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure übereinstimmt.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₈O₄
Theoretischer Wert: C 76,50, H 7,19, O 16,31%;
Gefundener Wert: C 76,17, H 7,08, O 15,93%.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₈O₄
Theoretischer Wert: C 76,50, H 7,19, O 16,31%;
Gefundener Wert: C 76,17, H 7,08, O 15,93%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′₂ = R′₃ = H,
R′ und R′′ = oxo, R′₅ = Adamantyl, R′₄ = -OCH₃).
In eine Lösung aus 10 g 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxy
methyl]benzoesäure, erhalten in Beispiel 27 in 700 cm³ Aceton gibt man
tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung aus 8 g K₂Cr₂0₇, 7 cm³
konzentrierte Schwefelsäure und 50 cm³ Wasser.
Man rührt für eine Stunde bis das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden
ist.
Nach Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck nimmt man den Rück
stand mit 500 cm³ Wasser auf und extrahiert mit Ethylether.
Die organischen Phasen wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat und
konzentriert unter vermindertem Druck. Man gewinnt 0,5 g 4-(3-Adamantyl-
4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure deren 80 MHz H¹ NMR-Spektrum mit der
erwarteten Struktur übereinstimmt.
Man erhält 2,5 g der Säure mit einem Schmelzpunkt 235-236°C durch Um
kristallisation einer Probe von 3 g der ungereinigten Säure in einer
Mischung aus Toluol/Hexan.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,97, H 6,76, O 16,52%.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,97, H 6,76, O 16,52%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′₂ = R′₃ = H, R′
und R′′ = oxo, R′₅ = Adamantyl, R′₄ = OH).
In eine Suspension aus 1,5 g 4-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoe
säure, erhalten in Beispiel 28, in 150 cm³ Methanol gibt man 1 cm³ kon
zentrierte HCl. Die Mischung rührt man für 4 Stunden bei der Siedetempe
ratur des Lösungsmittels. Anschließend gießt man bei Raumtemperatur die
Mischung in 200 cm³ Wasser, extrahiert 3-mal mit 100 cm³ Ethylacetat. Die
Ethylacetatphasen vereinigt man, wäscht mit Wasser, trocknet über Magne
siumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Das ungereinigte
Produkt fraktioniert man anschließend durch Passage über eine Kieselgel
säule.
4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat eluiert man mit einer
Mischung aus Hexan/Ethylacetat (8-2). Nach Abdampfen des Lösungsmittels
isoliert man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 270°C.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,50, H 6,97, O 16,11%.
Elementaranalyse: C₂₅H₂₆O₄
Berechnet: C 76,90, H 6,71, O 16,39%;
Gefunden: C 76,50, H 6,97, O 16,11%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂CH₃, R′₂ = H, R′ und R′′
= oxo, R′₃ = R′₅ = tert C₄H₉, R′₄ = OH).
In eine bei 0°C gerührte Lösung, die 20 g 2,6-Di-tert-butylphenol und
19 g 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure in 300 cm³ Toluol enthält, gibt man
tropfenweise 11,6 cm³ mit 50 cm³ Toluol verdünntes Zinnchlorid. Die
Lösung färbt sich zunehmend rot. Man rührt noch für 2 Stunden bei 0°C
nach Beendigung der Zugabe, anschließend läßt man das Reaktionsgemisch
eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man die Mischung in 300
cm³ Eiswasser und extrahiert 3 mal mit 150 cm³ Ethylacetat. Die Ethyl
acetatphasen vereinigt man, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbo
natlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert.
Das erhaltene Rohprodukt verdünnt man in einer minimalen Menge Toluol
und gibt es auf eine Kieselgelsäule. Das erwartete Produkt eluiert man
mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat (1-1). Nach Abdampfen des
Lösungsmittels erhält man nach Trocknung 3 g 4-(3,5-di-tert-Butyl-4-
hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat in Form eines weißen flockigen Pulvers
mit einem Schmelzpunkt von 172°C.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₈O₄
Berechnet: C 74,97, H 7,66, O 17,37%;
Gefunden: C 75,00, H 7,70, O 17,52%.
Elementaranalyse: C₂₃H₂₈O₄
Berechnet: C 74,97, H 7,66, O 17,37%;
Gefunden: C 75,00, H 7,70, O 17,52%.
(Verbindung der Formel IV worin: R′₁ = -CO₂H, R′₂ = H,
R′ und R′′ = oxo, R′₃ = R′₅ = tert C₄H₉, R′₄ = OH).
Eine Lösung aus 1 g 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methyl
benzoat, erhalten in Beispiel 30, in einer Mischung aus 40 cm³ wäßriger
6N Kaliumcarbonatlösung und 100 cm³ Ethanol hält man 1 Stunde bei einer
Temperatur von 50°C. Anschließend entfernt man den Ethanol durch Abdamp
fen im Vakuum und rührt das erhaltene Produkt in 200 cm³ Wasser, säuert
die Lösung durch Zugabe 6N HCl an und extrahiert anschließend mit 300 cm³
Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wäscht man 3 mal mit Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat. Das Ethylacetat entfernt man durch Abdampfen im
Vakuum. Nach Umkristallisation des Rohprodukts in Toluol in Gegenwart
einer Spur Methanol erhält man 0,7 g 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy
benzoyl)-benzoesäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelz
punkt von 255°C.
Das NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₆0₄
Berechnet: C 74,55, H 7,39, O 18,06%;
Gefunden: C 74,12, H 7,42, O 18,61%.
Elementaranalyse: C₂₂H₂₆0₄
Berechnet: C 74,55, H 7,39, O 18,06%;
Gefunden: C 74,12, H 7,42, O 18,61%.
Zubereitungsbeispiele | |
A. Für die orale Verabreichung | |
Beispiel I - Tablette von 0,2 g | |
6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,010 g | |
Stärke | 0,115 g |
Bicalciumphosphat | 0,020 g |
Siliciumdioxid | 0,020 g |
Lactose | 0,030 g |
Talg | 0,010 g |
Magnesiumstearat | 0,005 g |
Beispiel II - Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml | |
6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,010 g | |
Glycerin | 0,500 g |
Sorbit (70%) | 0,500 g |
Natriumsaccharinat | 0,010 g |
Methyl-para-hydroxybenzoat | 0,040 g |
Aromastoff | qs |
gereinigtes Wasser qsp | 5,000 g |
B. Für die topische Verabreichung | |
Beispiel III - Salbe | |
6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat|0,100 g | |
Isopropylmyristat | 81,700 g |
flüssiges Vaselineöl | 9,100 g |
Siliciumdioxid (Bezeichnung: "Aerosil 200") | 9,100 g |
Beispiel IV - Anionische Öl-in-Wasser-Creme | |
6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat|0,100 g | |
Natriumdodecylsulfat | 0,800 g |
Glycerin | 2,000 g |
Stearylalkohol | 20,000 g |
Mischung aus Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") | 20,000 g |
Konservierungsmittel | qs |
demineralisiertes Wasser qsp | 100,000 g |
In den Beispielen III und IV kann die aktive Verbindung durch dieselbe
Menge der Verbindung 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbon
säure ersetzt werden.
Beispiel V - Gel | |
Verbindung N-Ethyl-6-(4-tert-butyl-benzoyl)naphthalin-2-carbonsäure|0,500 g | |
Hydroxypropyl-Cellulose (Bezeichnung: "Klucel HF") | 2,000 g |
Wasser/Ethanol (50/50) qsp | 100,000 g |
Beispiel VI - Anti-seborrhoische Creme | |
Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylen-oxid) (Bezeichnung "Myrj 52")|4,000 g | |
Mischung von Sorbitol und Sorbitanlaurylester, polyoxyethyleniert mit 20 mol Ethylenoxid (Bezeichnung: "Tween 20") | 1,800 g |
Mischung aus Mono- und Diglycerolstearat (Bezeichnung "GELEOL") | 4,200 g |
Propylenglycol | 10,000 g |
Butylhydroxyanisol | 0,010 g |
Butylhydroxytoluol | 0,020 g |
Cetylstearylalkohol | 6,200 g |
Konservierungsmittel | q.s. |
Perhydrosqualen | 18,000 g |
Mischung aus Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") | 4,000 g |
S-Carboxymethylcystein | 3,000 g |
Triethanolamin 99% | 2,500 g |
6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure | 0,100 g |
Wasser q.s.p. | 100,000 g |
Beispiel VII - Antiseborrhoische Creme | |
Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid) (Bezeichnung: "Myrj 52")|4,000 g | |
Mischung der Sorbitollaurin und Sorbitan-laurylester, polyoxyethyliert mit 20 mol Ethylenoxid (Bezeichnung: "Tween 20") | 1,800 g |
Mischung der Mono- und Diglycerolstearate (Bezeichnung: "GELEOL") | 4,200 g |
Propylenglycol | 10,000 g |
Butylhydroxyanisol | 0,010 g |
Butylhydroxytoluol | 0,020 g |
Cetylstearylalkohol | 6,200 g |
Konservierungsmittel | q.s.p. |
Perhydrosqualen | 18,000 g |
Mischung der Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceride (Bezeichnung: "Miglyol 812") | 4,000 g |
5-Amino-5-carboxy-3-thia-pentanoat von 2-Benzylthio-ethylammonium | 3,000 g |
6-(4-tert-butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure | 0,500 g |
Wasser q.s.p. | 100,000 g |
Beispiel VIII - Lotion für die Haare | |
Propylenglycol|20,000 g | |
Ethanol | 34,870 g |
Polyethylenglycol MW 400 | 40,000 g |
Wasser | 4,000 g |
Butylhydroxyanisol | 0,010 g |
Butylhydroxytoluol | 0,020 g |
6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure | 0,100 g |
Minoxidol | 1,000 g |
Beispiel IX - Antiakne-Gel | |
6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure|0,200 g | |
Isopropylalkohol | 40,000 g |
Polymeres der Acrylsäure (Bezeichnung: "CARBOPOL 940" | 1,000 g |
Triethanolamin 99% | 0,600 g |
Butylhydroxyanisol | 0,010 g |
Butylhydroxytoluol | 0,020 g |
Tioxolon | 0,500 g |
Propylenglycol | 8,000 g |
gereinigtes Wasser q.s.p. | 100,000 g |
Claims (17)
1. Aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der
n 0 oder 1 ist und,
1) wenn n = 1, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie
R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder bedeuten, wobei
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:-X-C₆H₅ (i)oder-X-R₁₂ (ii)in denen
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
n 0 oder 1 ist und,
1) wenn n = 1, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen und R′′ ein Wasserstoffatom, einen Rest OH, einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder auch einen Aminorest (NH₂),
oder R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O), sowie
R₁ den Rest -CH₂OH oder -COR₁₀, wobei
R₁₀ den Rest -OR₁₁ oder bedeuten, wobei
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl rest darstellen,
R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom, -OH, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cyklo alkylrest, einen Cykloalkenylrest, einen Phenylrest oder einen Rest ent sprechend einer der folgenden Formeln bedeuten:-X-C₆H₅ (i)oder-X-R₁₂ (ii)in denen
X -O- bedeutet und
R₁₂ einen Niedrigalkylrest darstellt, wobei mindestens einer der Reste R₂ bis R₆ verschieden von einem Wasserstoffatom ist,
R₇, R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
R₇ und R₉ zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinring bilden können, unter Ausschluß der Verbindungen der Formel (I), worin
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, wenn R₄ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeutet, wenn R₂, R₃, R₅ und R₆ ein Wasserstoffatom bedeuten oder wenn R₆ einen Hydroxyrest bedeutet, und
2) wenn n = 0 ist, dann
bedeutet R′ ein Wasserstoffatom und
R′′ einen Hydroxyrest oder
R′ und R′′ bilden zusammengenommen einen Oxorest (=O),
bedeutet R₁ den Rest -CH₂OH, -CH=O oder -COOR₁₁, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
bedeuten R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
bedeutet R₅ (i) entweder einen Cykloalkyl- oder Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
(ii) oder ein Wasserstoffatom, und in diesem Falle, R₄ einen Niedrigalkyl rest bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₇ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, und die Salze der aromatischen Verbin dungen sowie ihre optischen und geometrischen Isomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Cycloalkylrest ein Cyclopentylrest, Cyclohexylrest oder Ada
mantylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Cycloalkenylrest ein Cyclohexen-1-ylrest oder ein Cyclopenten-
1-ylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
- - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbon säure,
- - 6-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-naphthalin-2-carbinol,
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzyl)-naphthalin-2-carbonsäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-methyl-benzoat,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzoesäure,
- - 4-[(2,4-Diisopropyl-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
- - 1-(2,4-Diisopropyl-phenyl)-1-(4-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-benzaldehyd,
- - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-methylbenzoat,
- - 4-[(3-Adamantyl-4-methoxy-phenyl)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
- - 4-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-benzoesäure,
- - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure,
- - 4-(3-Adamantyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat,
- - 4-(3,5-Di-tert-Butyl-4-hydroxy-benzoyl)-methylbenzoat und
- - 4-(3,5-Di-tert-Butyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - N-Ethyl-6-(4-tert-butyl-benzoyl)-6-naphthalin-2-carboxamid,
- - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
- - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxy lat,
- - 6-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(3-Adamantyl-4-methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Methoxy-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat,
- - 6-(4-Methoxy-3-phenyl-benzoyl)-naphtalin-2-carbonsäure,
- - 6-(4-Phenoxybenzoyl)-naphthalin-2-methylcarboxylat.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methyl-ethylcinnamat und
- - 4-(2,4-Diisopropyl-benzoyl)-α-methylzimtsäure
ausgewählt ist.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einem organi
schen Lösungsmittelmilieu ein Säurechlorid der Formel (2) oder (11)
in denen:
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Benzolderivat der Formel (3) oder (13) in denen:
X Br oder Cl bedeutet,
R₂ bis R₆ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, wobei man weiterhin, falls erforderlich, den erhaltenen Ketoester zur entsprechenden Ketosäure verseift und anschließend die Ketosäure in das entsprechende Amid durch Einwirkung eines Amins der Formel worin
r′ und r′′ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen, überführt oder an schließend die Ketosäure in die Hydroxysäure oder zum Diol und ggf. durch Oxi dation das Diol in den entsprechenden Ketoaldehyd überführt.
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Benzolderivat der Formel (3) oder (13) in denen:
X Br oder Cl bedeutet,
R₂ bis R₆ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, wobei man weiterhin, falls erforderlich, den erhaltenen Ketoester zur entsprechenden Ketosäure verseift und anschließend die Ketosäure in das entsprechende Amid durch Einwirkung eines Amins der Formel worin
r′ und r′′ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 aufweisen, überführt oder an schließend die Ketosäure in die Hydroxysäure oder zum Diol und ggf. durch Oxi dation das Diol in den entsprechenden Ketoaldehyd überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ketoaldehyd
der Formel:
in der:
R₂ bis R₇ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkyl phosphonoacetat der Formel: worin R₉ und R₁₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen ungesättigten Ketoester durch bekannte Verfahren, die den Zugang zu den verschiedenen Bedeutungen der Reste der Formel (I) nach Anspruch 1 er lauben, behandelt.
R₂ bis R₇ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkyl phosphonoacetat der Formel: worin R₉ und R₁₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen ungesättigten Ketoester durch bekannte Verfahren, die den Zugang zu den verschiedenen Bedeutungen der Reste der Formel (I) nach Anspruch 1 er lauben, behandelt.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der
Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
enthält.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in
einem geeigneten Trägermaterial für die enterale, parenterale,
topische oder für die Verabreichung in das Auge mindestens eine
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
enthält.
13. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in
für die topische Verabreichung oder für die Verabreichung in das
Auge geeigneter Form vorliegt und 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% einer
Verbindung der Formel (I) enthält.
14. Kosmetische Zubereitung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch ge
kennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch geeignete Trägermittel
mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche
1 bis 8 enthält.
15. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration
zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1
Gew.-%, enthält.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 und 15, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie mindestens einen inerten Zusatzstoff oder einen
pharmakodynamisch oder kosmetisch aktiven Zusatzstoff enthält.
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DE3711546A Expired - Lifetime DE3711546C2 (de) | 1986-04-04 | 1987-04-06 | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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Also Published As
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