AT395583B - Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate - Google Patents

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Description

5
AT 395 583 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polysubstituierter Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel 10 15
0 II C-OR
(D 20 worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rη Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, niederes Alkoxy oder niederes Acyloxy bedeuten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen poly substituierten Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der 25 Bezeichnung „Retinoide“ bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäß erhältlichen polysubstituierten Naphthalinderivate auf Grund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüberhinaus eine verstärkte Aktivitätbeidertopischen und systemischen Behandlungvon Hauteikrankungen,diemiteinerKeratinisierungsstörung 30 (Differenzierung-Vermehrung) einhergehen, und Hauterkrankungen und anderen mit einer anti-inflammatorischen und/oder immunoallergischen Komponente sowie eine Antitumor-Aktivität auf.
Unter dem „niederen Alkylrest“ sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert. Butylreste zu verstehen.
Unter dem „niederen Alkoxyrest“ und „niederen Acyl-oxyrest“ sind hier Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 35 zu verstehen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator durch Kuppeln des Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivates einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Π) mit einer halogenierten Naphthälinverbindung der allgemeinen Formel 50
0 11 C-OR ,(ΙΠ) -2- 55
AT395 583 B worin R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry die Bedeutung von Ry mit Ausnahme von Mercapto hat und X und Y CI, Br, F oder I bedeuten, miteinander reagieren läßt, wonach man nötigenfalls eine erhaltene V erbindung der Formel I, worin R7 Hydroxy bedeutet, in die entsprechende Mercaptoverbindung überführt und man anschließend gewünschtenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R7 Mercapto bedeutet, 5 die Mercaptogruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.
Als Katalysator sind insbesondere verwendbar die Derivate von Nickel oder Palladium und speziell die Komplexe von Ni^ (NiC^) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20 und +30 °C in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. 10 Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an einer Siliziumdioxidsäule gereinigt werden.
Beispiele für halogenierte Naphthalinderivate der Formel (ΠΙ), die für das erfindungsgemäße Verfahren besonders gut geeignet sind, sind das 4-Acetoxy-6-brom-2-methylnaphthoat und das 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphtoat. 15 Die halogenierten Verbindungen der Formel (Π) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrieben, insbesondere das 2-Chlor- und das 2-Brom-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Die neuen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Onithindecarboxylase-Inhibierungsic« nach der Induktion durch „Tape Stripping“ bei einer nackten Ratte auf. Dieser Test wird als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene angesehen. 20 Sie weisen ferner eine verstärkte Aktivität in dem Test zur Differenzierung der embryonalen Teratocarcimm
Zellen F9 (Cancer Research 4i S.5268 (1983)) auf.
Die neuen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauterkrankungen, bei denen eine Störung derKeratinisierung (Differenzierung, Vermehrung bzw. Wucherung) auftritt, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankungen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere: 25 - der gewöhnlichen, Mitesser- oder polymorphen Akne, der Alterssonnenakne und der medikamenten- oder br rufsbedingten Akne, - der großflächigen und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisiemng und insbesondere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände, 30 - der Darier-Krankheit, - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, - der Leucoplasien und leucpplasiformen Zustände, der Hautflechte, - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen. 35 Sie sind auch wirksam gegenüber bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-
Rheumatismus.
Wie weiter oben angegeben, weisen die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate gegenüber den klassischen Retionoiden einebessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung aufweisen. 40 Darüberhinaus hat der beim Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend waren als die Retinosäure.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 pg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 pg pro kg, verabreicht
Als Träger kann für die Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen jeder geeignete Träger verwendet werden, 45 wobei die aktive Verbindung in dem Vehiculum gelöst oder dispergiert vorliegt
Die Verabreichungkann auf enteralem,parenteralem oder topischem Wegeerfolgen. Für dieenterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Anwendung können die 50 pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen,
Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pulvern (Pudern), getränkten (imprägnierten) Kissen oder Tampons, Sprays oder auch Suspensionen vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.% der Verbindung der Formel (I). Diese Zubereitungen für die topische Anwendung können in wasserfreier Form oder in 55 wäßrig» Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Bestandteile (Zusätze) enthalten.
Die »findungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (0 und/oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und Haarhygiene und speziell für die Akne, für das -3-
AT 395 583 B
Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder als Schutz gegen die nachteiligen Effekte der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäß aktiven Verbindungen der Formel (0 näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel l:4-Acetnxv-6-f5.6.7.S-tfitrahvdro-5.5.R.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-methvlnaphthoat:
Man löst 4,54 g (17 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyI-2-bromnaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) und behandelt mit 0,62 g (25,5 mM) Magnesium. Nachdem die Magnesium Verbindung gebildetist, kühltman auf 20 °C ab und gibt 23 g (17 mM) wasserfreies Zinkchlorid (ZnCl2) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 3,23 g (10 mM) 4-Acetoxy-6-brom-2-methylnaphthoat und den Komplex NiCl2 02P PÖ2 (90 mg, 0,17 mM) zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in 100 ml Wasser und extrahiertmit2-mal 100 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man 2,50 g (58 %) 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthonat, das bei 201 °C schmilzt.
Beispiel 2:4-Hvdroxv-6-('S.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naphthoesäure: 1,7 g (3,95 mM) des in Beispiel 1 erhaltenen Esters werden zu einer Mischung von 100 ml methanolischem Natriumhydroxid (2M) und 50 ml Wasser zugegeben. Man erwärmt 4 h lang zum Rückfluß, dampft zur Trockene ein, nimmt mit 100 ml Wasser wieder auf und extrahiert mit 300 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht Nach dem Extrahieren des Niederschlags mit300 ml Äther wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet dann und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird aus Acetonuni umkristallisiert Auf diese Weise «hält man 1,3 g (88 %) 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 299 °C schmilzt
Beispiel 3:4-Methoxv-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naphthoesäure:
Man löst 0,8 g (2,1 mM) der in Beispiel 2 erhaltenen Säure in 10 ml THF und tropft sie zu einer Natriumhydnd-Suspension (0,113 g, 4,7 mM) in 10 ml THF zu. Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 10 ml Dimethylformamid und 0,90 g (6,3 mM) Methyljodid zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in Wasser und bringt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1. Nach der Extraktion mit Äther dekantiert man die organische Phase, dann trocknet man und dampft ein. Der gebildete Feststoff wird aus einer Mischung aus 50 % Diisopropyläther und 50 % Cyclohexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,60 g (74 %) 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-napthyl)-2-naphthoesäure, die bei 242° schmilzt.
Beispiel 4:4-Acetoxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-methvlnaphthoat: a) Herstellung von 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat
Eine Lösung von 19,9 g (100 mM) p-Brom-acetophenon und 17,6 g (120 mM) Methylsuccinat in 40 ml tert.-Butanol wird zu einer Suspension von 12,4 g (110 mM) Kalium-tert.-butylat in 50 ml tert.-Butanol zugetropft. Man erwärmt 3 h lang zum Rückfluß, säuert dann mit konzentrierter HCl auf pH 4 an. Man dampft zur Trockene ein und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser, dann extrahiert man mit einer Natriumcarbonatlösung, säuert an und extrahiert mit Äther. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält so 21,9 g (70 %) 5-p-Bromphenyl-3-carbethoxy-5-methyl-3-pentensäure, die bei 107 °C schmilzt. 21,7 g (69,3 mM) dieser Säure werden in einer Mischung aus 90 ml Essigsäureanhydrid und 11g Natriumacetat zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 h dampft man zur Trockene ein und extrahiert dann mit Äther. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man ein öl, das in Cyclohexan kristallisiert. Man erhält so das4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat, das bei 78 °C schmilzt. b) 4-Acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-2-methylnaphthoat
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 3,4 g (10 mM) 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat, 1,6 g (36 %) 4-Acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat, das bei 170 °C schmilzt
Beispiel 5:4-Hvdroxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-nanhthvD-2-naphthoesäure:
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 erhält man, ausgehend von 13 g (2,9 mM) des in Beispiel 4 beschriebenen Esters,0,70g(64%)4-Hydroxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 266 °C schmilzt -4-
AT 395 583 B
Beispiel 6:4-Hvdroxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5,8,8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-methvlnaphthoat;
In einen Kolben führt man ein 8,1 g (0,0209 M) der in Beispiel 5 erhaltenen Säure, 100 ml Methanol und 0,6 ml (0,0105 M) konzentrierte Schwefelsäure, dann erwärmt man 8 h lang zum Rückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trockene nimmt man mit Wasser wieder auf, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat dampft man ein und kristallisiert den dabei erhaltenen Feststoff aus Acetonitril um, Ausbeute 7,6 g (90,5 %), Fp=224 bis 225 °C,R^= 0,5 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther/Hexan (50:50)-Gemisch).
Beispiel 7:4-Mercapto-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-naphihoesäure:
Herstellung von 4-(Dimethylamino-thiocarbonyloxy)-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methyl-naphthoat a) In einen Kolben führt man ein 1,9 g (0,064 M) 80%iges Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid (DMF). Man tropft 21,5 g (0,0534 M) des in Beispiel 6 erhaltenen Esters in 50 ml DMF zu, rührt dann 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man 9,3 g (0,0748 M) Thiacarbamoyldimethylchlorid in 50 ml DMF zu und rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gibt in 300 ml IN HG, extrahiert mit Ethyläther, dekantiert die organische Phase, wäscht mit bicarbonathaltigem Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann ein. Nach der Umkristallisation aus einem Hexan/Cyclohexan-Gemisch erhält man 23 g (88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt (Fp) von 142bis 143°C,Rf=0,5 (Merck-Siliziumdioxid-Platte,Eluierungsmittel = Dichlormethan).
Herstellung von 4-(Dimethylarnino-carbonylthio)-l-rnethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methyl-naphthoat b) hi einen Kolben führt man unter Stickstoff ein 23 g (0,047 M) des oben erhaltenen Esters und erwärmt 15 min lang auf260 °C. Man löst anschließend in einer minimalen Menge Dichlormethan und chromatographiert über eine Siliziumdioxid-Kolonne, indem man als Eluierungsmittel Dichlormethan verwendet Auf diese Weise erhält man 18,2 g (79,2 %) des erwarteten Zwischenproduktes, Rf= 0,45 (Merck-Siliziumdioxid-Platten,Eluierungsmittel=Di-chlormethan). c) In einen Kolben führt man ein 18,2 g (0,0372 M) des oben erhaltenen Esters und 400 ml 2N methanolische Natronlauge. Man erwärmt 8 h lang zum Rückfluß und dampft dann zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 1 an, extrahiert dann mit Ethyläther. Nach dem Dekantieren der organischen Phase trocknet man über Magnesiumsulfat Nach den Eindampfen und nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 11,5 g (76%) des erwarteten Produkts, Rf=0,25 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther).
Beispiel 8: l-Methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-naphthoesäure:
In einen Kolben führt man ein 11,5 g (0,0284 M) der in Beispiel 7 erhaltenen Säure und300 mlEthylalkohol. Unter Stickstoff gibt man 40 g Raney-Ni zu und erwärmt 2 h lang zum Rückfluß. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die alkoholische Phase ein und chromatographiert dann den erhaltenen Feststoff über eine Siliziumdioxid-Kolonne unter Verwendung eines Äther/Hexan (80/20)-Gemisches. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,4 g (52 %) des erwarteten Produkts, das einen Schmelzpunkt (Fp) von 243 bis 244 °C aufweist. Rf= 0,2 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther). -5-

Claims (2)

  1. AT 395 583 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer polysubstituierter Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel
    0 II C-OR (D worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ry Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, niederes Alkoxy oder niederes Acyloxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator durch Kuppeln des Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivates einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (Π) mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel
    O II C-OR ,(IID worin R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry' die Bedeutung von Ry mit Ausnahme von Meicapto hat und X und Y CI, Br, F oder I bedeuten, miteinander reagieren läßt, wonach man nötigenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ry Hydroxy bedeutet, in die entsprechendeMercaptoverbindung überführt und man anschließend gewünschtenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Ry Mercapto bedeutet, die Mercaptogruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kupplungsreaktion zwischen -20 und +30 °C durchführt. -6-
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