AT395583B - Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate Download PDF

Info

Publication number
AT395583B
AT395583B AT0376184A AT376184A AT395583B AT 395583 B AT395583 B AT 395583B AT 0376184 A AT0376184 A AT 0376184A AT 376184 A AT376184 A AT 376184A AT 395583 B AT395583 B AT 395583B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
compound
formula
mercapto
mixture
lower alkyl
Prior art date
Application number
AT0376184A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA376184A (de
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Martine Bouclier
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Priority to FR8507871A priority Critical patent/FR2573755B1/fr
Publication of ATA376184A publication Critical patent/ATA376184A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT395583B publication Critical patent/AT395583B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

5
AT 395 583 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polysubstituierter Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel 10 15
0 II C-OR
(D 20 worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rη Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, niederes Alkoxy oder niederes Acyloxy bedeuten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen poly substituierten Naphthalinderivate gehören zur Klasse der unter der 25 Bezeichnung „Retinoide“ bekannten Verbindungen, deren bekannteste Vertreter die trans- und cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäß erhältlichen polysubstituierten Naphthalinderivate auf Grund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff und darüberhinaus eine verstärkte Aktivitätbeidertopischen und systemischen Behandlungvon Hauteikrankungen,diemiteinerKeratinisierungsstörung 30 (Differenzierung-Vermehrung) einhergehen, und Hauterkrankungen und anderen mit einer anti-inflammatorischen und/oder immunoallergischen Komponente sowie eine Antitumor-Aktivität auf.
Unter dem „niederen Alkylrest“ sind hier Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert. Butylreste zu verstehen.
Unter dem „niederen Alkoxyrest“ und „niederen Acyl-oxyrest“ sind hier Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 35 zu verstehen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator durch Kuppeln des Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivates einer Verbindung der allgemeinen Formel
(Π) mit einer halogenierten Naphthälinverbindung der allgemeinen Formel 50
0 11 C-OR ,(ΙΠ) -2- 55
AT395 583 B worin R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry die Bedeutung von Ry mit Ausnahme von Mercapto hat und X und Y CI, Br, F oder I bedeuten, miteinander reagieren läßt, wonach man nötigenfalls eine erhaltene V erbindung der Formel I, worin R7 Hydroxy bedeutet, in die entsprechende Mercaptoverbindung überführt und man anschließend gewünschtenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R7 Mercapto bedeutet, 5 die Mercaptogruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.
Als Katalysator sind insbesondere verwendbar die Derivate von Nickel oder Palladium und speziell die Komplexe von Ni^ (NiC^) mit verschiedenen Phosphinen.
Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20 und +30 °C in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. 10 Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an einer Siliziumdioxidsäule gereinigt werden.
Beispiele für halogenierte Naphthalinderivate der Formel (ΠΙ), die für das erfindungsgemäße Verfahren besonders gut geeignet sind, sind das 4-Acetoxy-6-brom-2-methylnaphthoat und das 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphtoat. 15 Die halogenierten Verbindungen der Formel (Π) sind zum größten Teil bekannt und in der US-PS 3 499 751 beschrieben, insbesondere das 2-Chlor- und das 2-Brom-5,6,7,8-tetramethyl-5,5,8,8-tetrahydronaphthalin.
Die neuen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Onithindecarboxylase-Inhibierungsic« nach der Induktion durch „Tape Stripping“ bei einer nackten Ratte auf. Dieser Test wird als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene angesehen. 20 Sie weisen ferner eine verstärkte Aktivität in dem Test zur Differenzierung der embryonalen Teratocarcimm
Zellen F9 (Cancer Research 4i S.5268 (1983)) auf.
Die neuen Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauterkrankungen, bei denen eine Störung derKeratinisierung (Differenzierung, Vermehrung bzw. Wucherung) auftritt, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankungen mit einer inflammatorischen Komponente, insbesondere: 25 - der gewöhnlichen, Mitesser- oder polymorphen Akne, der Alterssonnenakne und der medikamenten- oder br rufsbedingten Akne, - der großflächigen und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisiemng und insbesondere der Ichthiosen und ichthiosiformen Zustände, 30 - der Darier-Krankheit, - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien, - der Leucoplasien und leucpplasiformen Zustände, der Hautflechte, - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen. 35 Sie sind auch wirksam gegenüber bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-
Rheumatismus.
Wie weiter oben angegeben, weisen die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate gegenüber den klassischen Retionoiden einebessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung aufweisen. 40 Darüberhinaus hat der beim Kaninchen durchgeführte Reiztest gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend waren als die Retinosäure.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 pg bis etwa 2 mg pro kg, vorzugsweise von 10 bis 100 pg pro kg, verabreicht
Als Träger kann für die Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen jeder geeignete Träger verwendet werden, 45 wobei die aktive Verbindung in dem Vehiculum gelöst oder dispergiert vorliegt
Die Verabreichungkann auf enteralem,parenteralem oder topischem Wegeerfolgen. Für dieenterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulvern (Pudern), Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Lösungen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen. Für die topische Anwendung können die 50 pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen,
Cremes, Lösungen, Lotionen, Gelen, Pomaden, Pulvern (Pudern), getränkten (imprägnierten) Kissen oder Tampons, Sprays oder auch Suspensionen vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Anwendung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.% der Verbindung der Formel (I). Diese Zubereitungen für die topische Anwendung können in wasserfreier Form oder in 55 wäßrig» Form je nach klinischer Indikation vorliegen und sie können weitere Bestandteile (Zusätze) enthalten.
Die »findungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (0 und/oder ihre Salze können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und Haarhygiene und speziell für die Akne, für das -3-
AT 395 583 B
Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder als Schutz gegen die nachteiligen Effekte der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand mehrerer Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäß aktiven Verbindungen der Formel (0 näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel l:4-Acetnxv-6-f5.6.7.S-tfitrahvdro-5.5.R.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-methvlnaphthoat:
Man löst 4,54 g (17 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyI-2-bromnaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) und behandelt mit 0,62 g (25,5 mM) Magnesium. Nachdem die Magnesium Verbindung gebildetist, kühltman auf 20 °C ab und gibt 23 g (17 mM) wasserfreies Zinkchlorid (ZnCl2) zu. Man rührt 1 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 3,23 g (10 mM) 4-Acetoxy-6-brom-2-methylnaphthoat und den Komplex NiCl2 02P PÖ2 (90 mg, 0,17 mM) zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in 100 ml Wasser und extrahiertmit2-mal 100 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man 2,50 g (58 %) 4-Acetoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthonat, das bei 201 °C schmilzt.
Beispiel 2:4-Hvdroxv-6-('S.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naphthoesäure: 1,7 g (3,95 mM) des in Beispiel 1 erhaltenen Esters werden zu einer Mischung von 100 ml methanolischem Natriumhydroxid (2M) und 50 ml Wasser zugegeben. Man erwärmt 4 h lang zum Rückfluß, dampft zur Trockene ein, nimmt mit 100 ml Wasser wieder auf und extrahiert mit 300 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht Nach dem Extrahieren des Niederschlags mit300 ml Äther wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet dann und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird aus Acetonuni umkristallisiert Auf diese Weise «hält man 1,3 g (88 %) 4-Hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 299 °C schmilzt
Beispiel 3:4-Methoxv-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-naphthoesäure:
Man löst 0,8 g (2,1 mM) der in Beispiel 2 erhaltenen Säure in 10 ml THF und tropft sie zu einer Natriumhydnd-Suspension (0,113 g, 4,7 mM) in 10 ml THF zu. Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 10 ml Dimethylformamid und 0,90 g (6,3 mM) Methyljodid zu. Man rührt 1 h lang, gießt dann in Wasser und bringt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1. Nach der Extraktion mit Äther dekantiert man die organische Phase, dann trocknet man und dampft ein. Der gebildete Feststoff wird aus einer Mischung aus 50 % Diisopropyläther und 50 % Cyclohexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,60 g (74 %) 4-Methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-napthyl)-2-naphthoesäure, die bei 242° schmilzt.
Beispiel 4:4-Acetoxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvlV2-methvlnaphthoat: a) Herstellung von 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat
Eine Lösung von 19,9 g (100 mM) p-Brom-acetophenon und 17,6 g (120 mM) Methylsuccinat in 40 ml tert.-Butanol wird zu einer Suspension von 12,4 g (110 mM) Kalium-tert.-butylat in 50 ml tert.-Butanol zugetropft. Man erwärmt 3 h lang zum Rückfluß, säuert dann mit konzentrierter HCl auf pH 4 an. Man dampft zur Trockene ein und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser, dann extrahiert man mit einer Natriumcarbonatlösung, säuert an und extrahiert mit Äther. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält so 21,9 g (70 %) 5-p-Bromphenyl-3-carbethoxy-5-methyl-3-pentensäure, die bei 107 °C schmilzt. 21,7 g (69,3 mM) dieser Säure werden in einer Mischung aus 90 ml Essigsäureanhydrid und 11g Natriumacetat zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 h dampft man zur Trockene ein und extrahiert dann mit Äther. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft ein. Auf diese Weise erhält man ein öl, das in Cyclohexan kristallisiert. Man erhält so das4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat, das bei 78 °C schmilzt. b) 4-Acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-2-methylnaphthoat
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 3,4 g (10 mM) 4-Acetoxy-6-brom-l-methyl-2-methylnaphthoat, 1,6 g (36 %) 4-Acetoxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methylnaphthoat, das bei 170 °C schmilzt
Beispiel 5:4-Hvdroxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-nanhthvD-2-naphthoesäure:
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 erhält man, ausgehend von 13 g (2,9 mM) des in Beispiel 4 beschriebenen Esters,0,70g(64%)4-Hydroxy-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naphthoesäure, die bei 266 °C schmilzt -4-
AT 395 583 B
Beispiel 6:4-Hvdroxv-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5,8,8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-methvlnaphthoat;
In einen Kolben führt man ein 8,1 g (0,0209 M) der in Beispiel 5 erhaltenen Säure, 100 ml Methanol und 0,6 ml (0,0105 M) konzentrierte Schwefelsäure, dann erwärmt man 8 h lang zum Rückfluß. Nach dem Eindampfen zur Trockene nimmt man mit Wasser wieder auf, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert dann mit Dichlormethan. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat dampft man ein und kristallisiert den dabei erhaltenen Feststoff aus Acetonitril um, Ausbeute 7,6 g (90,5 %), Fp=224 bis 225 °C,R^= 0,5 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther/Hexan (50:50)-Gemisch).
Beispiel 7:4-Mercapto-l-methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-naphihoesäure:
Herstellung von 4-(Dimethylamino-thiocarbonyloxy)-l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methyl-naphthoat a) In einen Kolben führt man ein 1,9 g (0,064 M) 80%iges Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid (DMF). Man tropft 21,5 g (0,0534 M) des in Beispiel 6 erhaltenen Esters in 50 ml DMF zu, rührt dann 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man 9,3 g (0,0748 M) Thiacarbamoyldimethylchlorid in 50 ml DMF zu und rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gibt in 300 ml IN HG, extrahiert mit Ethyläther, dekantiert die organische Phase, wäscht mit bicarbonathaltigem Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft dann ein. Nach der Umkristallisation aus einem Hexan/Cyclohexan-Gemisch erhält man 23 g (88 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt (Fp) von 142bis 143°C,Rf=0,5 (Merck-Siliziumdioxid-Platte,Eluierungsmittel = Dichlormethan).
Herstellung von 4-(Dimethylarnino-carbonylthio)-l-rnethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-methyl-naphthoat b) hi einen Kolben führt man unter Stickstoff ein 23 g (0,047 M) des oben erhaltenen Esters und erwärmt 15 min lang auf260 °C. Man löst anschließend in einer minimalen Menge Dichlormethan und chromatographiert über eine Siliziumdioxid-Kolonne, indem man als Eluierungsmittel Dichlormethan verwendet Auf diese Weise erhält man 18,2 g (79,2 %) des erwarteten Zwischenproduktes, Rf= 0,45 (Merck-Siliziumdioxid-Platten,Eluierungsmittel=Di-chlormethan). c) In einen Kolben führt man ein 18,2 g (0,0372 M) des oben erhaltenen Esters und 400 ml 2N methanolische Natronlauge. Man erwärmt 8 h lang zum Rückfluß und dampft dann zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser wieder auf, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 1 an, extrahiert dann mit Ethyläther. Nach dem Dekantieren der organischen Phase trocknet man über Magnesiumsulfat Nach den Eindampfen und nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 11,5 g (76%) des erwarteten Produkts, Rf=0,25 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther).
Beispiel 8: l-Methvl-6-f5.6.7.8-tetrahvdro-5.5.8.8-tetramethvl-2-naphthvl)-2-naphthoesäure:
In einen Kolben führt man ein 11,5 g (0,0284 M) der in Beispiel 7 erhaltenen Säure und300 mlEthylalkohol. Unter Stickstoff gibt man 40 g Raney-Ni zu und erwärmt 2 h lang zum Rückfluß. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die alkoholische Phase ein und chromatographiert dann den erhaltenen Feststoff über eine Siliziumdioxid-Kolonne unter Verwendung eines Äther/Hexan (80/20)-Gemisches. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,4 g (52 %) des erwarteten Produkts, das einen Schmelzpunkt (Fp) von 243 bis 244 °C aufweist. Rf= 0,2 (Merck-Siliziumdioxid-Platten, Eluierungsmittel = Äther). -5-

Claims (2)

  1. AT 395 583 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer polysubstituierter Naphthalinverbindungen der allgemeinen Formel
    0 II C-OR (D worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ry Wasserstoff, niederes Alkyl, eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, niederes Alkoxy oder niederes Acyloxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittelmilieu und in Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines seiner Komplexe als Reaktionskatalysator durch Kuppeln des Magnesium-, Lithium- oder Zinkderivates einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (Π) mit einer halogenierten Naphthalinverbindung der allgemeinen Formel
    O II C-OR ,(IID worin R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry' die Bedeutung von Ry mit Ausnahme von Meicapto hat und X und Y CI, Br, F oder I bedeuten, miteinander reagieren läßt, wonach man nötigenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ry Hydroxy bedeutet, in die entsprechendeMercaptoverbindung überführt und man anschließend gewünschtenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Ry Mercapto bedeutet, die Mercaptogruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kupplungsreaktion zwischen -20 und +30 °C durchführt. -6-
AT0376184A 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate AT395583B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8507871A FR2573755B1 (fr) 1984-11-27 1985-05-24 Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8318917A FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1983-11-28 Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA376184A ATA376184A (de) 1992-06-15
AT395583B true AT395583B (de) 1993-01-25

Family

ID=9294579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0376184A AT395583B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate
AT0376284A AT394362B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0376284A AT394362B (de) 1983-11-28 1984-11-27 Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4581380A (de)
JP (2) JPH0678275B2 (de)
AT (2) AT395583B (de)
AU (2) AU582556B2 (de)
BE (2) BE901139A (de)
CA (2) CA1247123A (de)
CH (2) CH662559A5 (de)
DE (2) DE3443231C2 (de)
FR (1) FR2555571B1 (de)
GB (2) GB2150564B (de)
IT (2) IT1177330B (de)
NL (2) NL193855C (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
FR2601359B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-28 Cird Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
FR2670482A1 (fr) * 1990-12-14 1992-06-19 Atochem Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese.
DE4329379C1 (de) * 1993-09-01 1995-02-16 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
FR2767525B1 (fr) 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
ES2466695T3 (es) * 2008-10-30 2014-06-11 Biogen Idec Ma Inc. Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico
EP2364089B1 (de) * 2008-10-30 2016-12-07 Biogen MA Inc. Heterobicyclische sphingosin-1-phosphatanaloge
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
PT2672823T (pt) 2011-02-07 2016-11-21 Biogen Ma Inc Agentes que modulam s1p
US20170114019A1 (en) 2014-06-04 2017-04-27 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
JP6298022B2 (ja) 2015-08-05 2018-03-20 信越化学工業株式会社 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003505A1 (en) * 1983-03-03 1984-09-13 Stanford Res Inst Int Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and de rivates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003505A1 (en) * 1983-03-03 1984-09-13 Stanford Res Inst Int Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and de rivates

Also Published As

Publication number Publication date
CA1247132A (fr) 1988-12-20
IT1209603B (it) 1989-08-30
CH663952A5 (fr) 1988-01-29
US4666941A (en) 1987-05-19
US5041639A (en) 1991-08-20
DE3443230A1 (de) 1985-06-05
JPH0583528B2 (de) 1993-11-26
NL193855B (nl) 2000-09-01
CA1247123A (fr) 1988-12-20
GB2150564A (en) 1985-07-03
IT1177330B (it) 1987-08-26
GB2150563A (en) 1985-07-03
NL8403608A (nl) 1985-06-17
NL193819C (nl) 2000-12-04
NL193855C (nl) 2001-01-03
AU573652B2 (en) 1988-06-16
ATA376284A (de) 1991-09-15
IT8423748A0 (it) 1984-11-27
AU3593584A (en) 1985-06-06
JPS60155141A (ja) 1985-08-15
JPS60155140A (ja) 1985-08-15
GB8429900D0 (en) 1985-01-03
JPH0678275B2 (ja) 1994-10-05
FR2555571B1 (fr) 1986-11-28
ATA376184A (de) 1992-06-15
AU3593484A (en) 1985-06-06
DE3443230C2 (de) 1994-11-24
AU582556B2 (en) 1989-04-06
CH662559A5 (fr) 1987-10-15
GB2150563B (en) 1987-04-15
AT394362B (de) 1992-03-25
IT8423747A0 (it) 1984-11-27
NL8403607A (nl) 1985-06-17
GB2150564B (en) 1987-05-13
US4581380A (en) 1986-04-08
FR2555571A1 (fr) 1985-05-31
GB8429901D0 (en) 1985-01-03
US4886907A (en) 1989-12-12
DE3443231C2 (de) 1994-04-07
BE901140A (fr) 1985-05-28
NL193819B (nl) 2000-08-01
DE3443231A1 (de) 1985-06-05
IT8423748A1 (it) 1986-05-27
BE901139A (fr) 1985-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT395583B (de) Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate
AT395714B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen
DE3685528T2 (de) Aromatische polycyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen.
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE3690187C2 (de) Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE69633679T2 (de) Substituierte aryl-oder heteroarylamide mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität
DE3531722C2 (de) Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE69205725T2 (de) Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Tiermedizin und in der Kosmetik.
DE69502130T2 (de) Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69903143T2 (de) Chromanon und thiochromanon derivate
DE69718734T2 (de) Bicyclisch-aromatische Verbindungen
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE3707245C2 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
DE69705902T2 (de) Verbindungen zur Modulierung von Hormonrezeptoren, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung in Therapie
DE69402047T2 (de) Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen
DE60013947T2 (de) (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung
DE69804205T2 (de) Bi-aromatische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammenstellungen
DE69232270T2 (de) Benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in den gebieten therapeutik und kosmetik
DE3717389B4 (de) Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik
DE68915094T2 (de) Benzofuranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen und Verwendung dieser Zusammenstellungen.
DE69513268T2 (de) Aromatische Dibenzofuranderivate, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen
DE2818351C2 (de) N-[2-(α-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3313582A1 (de) Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee