DE69903143T2 - Chromanon und thiochromanon derivate - Google Patents
Chromanon und thiochromanon derivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Chromanon- und Thiochromanonderivate. Sie betrifft Verbindungen der Formel I
- worin
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig für Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkyl stehen, die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
- R&sub3; für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, einen Cycloalkylrest, der wahlweise mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert ist, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Acyl, Cycloalkylalkyl, 3-Oxo-2-oxacamphanyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en- 2-yl steht, und
- R&sub5; für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy steht,
- oder die Sulfamoylseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
- R&sub3; die oben für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, und
- R&sub4; die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat,
- X für O oder S steht und das Symbol für eine Einzel- oder Doppelbindung steht, in freier Form oder Salzform, die hierin kurz "erfindungsgemäße Verbindungen" genannt werden.
- Die Verbindung der Formel I kann in freier Form vorkommen, das heißt neutral oder als Basenform oder, wenn solche Salze vorkommen, insbesondere in Säureadditionssalzform. Eine Verbindung der Formel I in freier Form kann auf herkömmliche Weise in ein Salz umgewandelt werden und umgekehrt.
- Die Sulfamoyloxyseitenkette ist vorzugsweise an die Position 6 gebunden.
- Acyl ist vorzugsweise der Rest einer Carbonsäure, insbesondere ein Alkyl, ein Arylalkyl oder eine Arylcarbonsäure. Es ist vorzugsweise Alkylcarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, speziell ist es Acetyl. Alkoxycarbonyl besteht vorzugsweise aus insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und es ist speziell Methoxycarbonyl. Alkyl als Rest R&sub1; oder R&sub2; oder als Teil eines Substituenten besteht vorzugsweise aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ist speziell Methyl. Alkyl als Rest R&sub3; oder R&sub4; besteht vorzugsweise aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und ist speziell Methyl, Ethyl oder t-Butyl, insbesondere t-Butyl. Alkenyl besteht vorzugsweise aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise Ethenyl. Alkinyl besteht vorzugsweise aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise Ethinyl.
- Ein Cycloalkylrest kann monocyclisch oder polycyclisch sein. Wenn er monocyclisch ist, besteht er vorzugsweise aus 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und ist speziell Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, wenn er polycyclisch ist ist er vorzugsweise Adamantyl, speziell 1-Adamantyl, Noradamantyl oder Bicyclo[2.2.2]oct-1-yl. Wenn das Cycloalkyl substituiert ist, ist es vorzugsweise durch Alkyl substituiert.
- Arylalkenyl besteht im Alkylenteil vorzugsweise aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist es 2-Phenylethenyl, vorzugsweise in der trans-Konfiguration. Arylalkinyl besteht im Alkinylenteil hiervon aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Cycloalkylalkyl besteht vorzugsweise aus 1 bis 4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom im Alkylenteil hiervon. Der Cycloalkylteil hiervon kann monocyclisch oder polycyclisch sein, wenn er monocyclisch ist, besteht er vorzugsweise aus 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und ist speziell Cyclopentyl oder Cyclohexyl, wenn er polycyclisch ist, ist es vorzugsweise Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl.
- Alkoxy besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ist speziell Methoxy. Halogen steht für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor.
- R&sub1; und R&sub2; stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl und speziell für Wasserstoff. Sie sind vorzugsweise identisch. R&sub3; steht vorzugsweise für Alkyl oder Cycloalkyl. R&sub4; steht vorzugsweise für Wasserstoff. X steht bequemerweise für O. Das Symbol steht vorzugsweise für eine Doppelbindung.
- In einer bevorzugten Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind R&sub1; und R&sub2; identisch und stehen für Wasserstoff oder Methyl und R&sub3; steht für t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]- hept-2-ylmethyl, Noradamantyl, 4-Pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl, 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl, Camphanyl, Styryl, 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- In einer weiteren bevorzugten Untergruppe stehen R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; für Wasserstoff, die Sulfamoyloxyseitenkette ist an der Position 6 gebunden, R&sub3; ist ein sperriger Rest ausgewählt aus den oben für R&sub3; angegebenen Möglichkeiten, vorzugsweise verzweigtes Alkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie tert-Butyl, ein monocyclischer Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein bi- oder tricyclischer Cycloalkylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei jeder wahlweise mono- oder unabhängig di- oder unabhängig trisubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 3-Oxo-2-oxacamphanyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl und X und das Symbol wie oben definiert sind.
- Eine weitere bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Ip
- worin
- R1p und R2p unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen,
- die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
- R3p mit Ausnahme von 3-Oxo-2-oxacamphanyl die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat, und
- R4p für Wasserstoff steht,
- oder die Sulfamoylseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
- R3P für Wasserstoff steht, und
- R4p mit Ausnahme von 3-Oxo-2-oxacamphanyl die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat, und
- X und das Symbol wie in oben definiert sind,
- in freier Form oder Salzform.
- Eine weitere bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel Is
- worin
- R1s für Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl steht,
- R2s für Wasserstoff oder Methyl steht,
- die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
- R3s steht für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der wahlweise mit Methyl substituiert ist, 1-Adamantyl, Noradamantyl, 4-Pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl, 2-Phenylethenyl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl, 3-Oxo-2-oxacamphanyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en- 2-yl, und
- R4s für Wasserstoff steht,
- oder die Sulfamoyloxyseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
- R3s für Wasserstoff steht, und
- R4s für Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, und
- X und das Symbol wie oben definiert sind,
- in freier Form oder Salzform.
- Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das umfaßt
- a) Sulfamoylierung einer Verbindung der Formel II
- worin R&sub3;, R&sub4;, X und das Symbol wie oben definiert sind, oder
- b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
- worin X, R&sub1;, R&sub2; und das Symbol wie oben definiert sind und R&sub3;' und R&sub4;' mit Ausnahme von Alkenyl, Alkinyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl und 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl die in Anspruch 1 jeweils für R&sub3; und R&sub4; angegebene Bedeutung haben,
- Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib
- worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
- c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin zumindest eines von R&sub1; und R&sub2; für Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
- N-Substitution der Verbindungen der Formel I, worin zumindest einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff steht,
- und Gewinnung der entstehenden Verbindungen der Formel I in freier Form oder Salzform.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird auf herkömmliche Weise ausgeführt.
- Die Verfahrensvariante a) wird mittels Standardbedingungen für eine Sulfamoylierung ausgeführt, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit
- α) Sulfurylchlorid und Natrium- oder Kaliumazid unter Bildung der entsprechenden Zwischenprodukte, worin das Wasserstoffatom der Hydroxygruppe durch eine Gruppe -SO&sub2;N3 ersetzt wird, die nach der Reduktion der Azidgruppe die Verbindungen der Formel I ergibt, worin R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff stehen, oder
- β) ClSO&sub2;-NCO, gefolgt durch eine wäßrige Hydrolyse der entstehenden Zwischenprodukte unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff stehen, oder
- γ) einer Verbindung der Formel III
- worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und Y für eine Abgangsgruppe steht, beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor, in einem inerten Lösemittel, beispielsweise Dimethylformamid, erforderlichenfalls unter Zugabe einer organischen Base, wie einem organischen tertiären Amin oder einer anorganischen Base, beispielsweise einem Alkalihydrogencarbonat oder Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid.
- Die Verfahrensvariante b) kann gemäß Standardverfahren zur Hydrierung von Doppelbindungen ausgeführt werden, beispielsweise katalytisch, vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Kombination mit einem Hydrierungskatalysator, wie Pd, Pt oder Rh, am bevorzugtesten Pd auf Aktivkohle. Ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; für Alkenyl, Alkinyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl steht, werden diese Gruppen in einem ersten Reaktionsschritt reduziert. Die Reaktion kann auf dieser Stufe gestoppt werden und die Dopelbindung im Chromenonring bleibt unverändert. Eine weitere Reduktion ergibt die Verbindungen der Formel Ia, worin das Symbol für eine Einfachbindung steht.
- Die Verfahrensvariante c) wird gemäß Standardverfahren für die N-Substitution ausgeführt durch Alkylierung oder Acylierung, bequemerweise mittels Alkylhalogeniden, -sulfaten oder -mesylaten, vorzugsweise Alkyliodiden oder Acyl- oder Alkoxycarbonylhalogeniden, vorzugsweise Chloriden, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Alkalicarbonat oder Alkalihydrid, bequemerweise in einem inerten und vorzugsweise polaren Lösemittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -20ºC und etwa 120ºC, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 60ºC.
- Die entstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Isomere, wie Enantiomere, können aus den entsprechend asymmetrisch substituierten, beispielsweise optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder asymmetrische Synthese.
- Die Ausgangsmaterialien und Zwischenproduktverbindungen sind entweder bekannt oder können gemäß bekannter Verfahren oder analog zu der Beschreibung in den Beispielen hergestellt werden. Strukturell verwandt Verbindungen mit einer Sulfamatgruppe sind aus WO 97/32872 bekannt, die während der internationalen Phase der vorliegenden Anmeldung zitiert wurde, wobei der Umfang hiervon in Anbetracht dessen angepaßt wurde.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in freier Form vor, falls nichts anderes angegeben ist. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
- Ad = 1-Adamantyl = Tricyclo[3.3.11.3.7]dec-1-yl
- Cam = 1-Camphanyl = 4,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-1-yl
- db = Doppelbindung
- DMSO = Dimethylsulfoxid
- Smp = Schmelzpunkt
- nor- Ad = Noradamantyl
- sb = Einfachbindung
- t- = tertiär
- 158 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) werden zu einer Lösung aus 400 mg 2-t-Butyl-6-hydroxy-4H- chromen-4-on in trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 630 mg Amidosulfonylchlorid zugegeben und das Rühren wird für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und passiert eine kurze Silicagelsäule (Cyclohexyl/Ethylacetat 1/1). Man erhält die Titelverbindung (farblose Kristalle, Smp. 178- 180ºC aus 2-Propanol, Smp. 180ºC aus Toluol).
- Analog zur Beschreibung in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen der Erfindung hergestellt:
- 90 mg 2-Cyclohexyl-4H-chromen-4-on-G-O-sulfamat (Beispiel 4) werden in Ethylacetat gelöst und über Palladium (10% auf Aktivkohle) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur für 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wird über Silicagel (Celite) filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1). Man erhält die Titelverbindung (farblose Kristalle, Smp. 136-138ºC).
- Analog zur Beschreibung von Beispiel 25 erhält man die folgenden Verbindungen der Erfindung:
- 100 mg 2-(1-Adamantyl)-4H-chromen-4-on-6-O-sulfamat (Beispiel 8) und 32 mg Triethylamin werden in trockenem Dichlormethan gelöst und mit 32 mg Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in wäßrige Pufferlösung mit pH 7 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält die Titelverbindung (viskoser Gummi).
- ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 7,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,8 + 9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 2,06 (br s, 3H), 1,93 (br s, 6H), 1,73 (br s, 6H), 1,69 (s, 3H).
- 52 mg Natriumhydrid (95%) werden zu einer Lösung aus 240 mg 2-t-Butyl-4H-chromen-4-on-6-O- sulfamat (Beispiel 1) in trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 mg Methyliodid behandelt. Das Rühren wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt, das Gemisch wird in wäßrige Pufferlösung mit pH 7 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert (Cyclohexan, Ethylacetat 5/l). Man erhält die Titelverbindung (farblose Kristalle, Smp. 83-85ºC).
- Analog zur Beschreibung der Beispiele 30 und 31 erhält man die folgende erfindungsgemäße Verbindung:
- * ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,75 (d J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,7 + 9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,09 (br s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,75 (br s, 3H).
- Die Ausgangsmaterialien können folgendermaßen hergestellt werden:
- 6-Benzyloxy-2-(2-methylphenyl)-4H-chromen-4-on (Smp. 115ºC) wird in Ethylacetat über Palladium (10% auf Aktivkohle) bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur für 1 Stunde hydriert. Das Gemisch wird über Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung (farblose Kristalle, Smp. 180ºC).
- a) 4 g 1-Adamantoylchlorid werden zu einer Lösung aus 1,5 g 2,5-Dihydroxyacetophenon in trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden bei 40ºC gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird in trockenem Dimethylformamid gelöst und tropfenweise bei 5ºC zu einer Suspension aus 330 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) in trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,5 ml Essigsäure und 250 ml Wasser zugegeben, wonach eine Extraktion mit Ethylacetat erfolgt. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert (Cyclohexan I Ethylacetat 6/l), um die Ausgangsmaterialien und die Hauptnebenprodukte zu entfernen. Die Cyclisierung des entstehenden 1-[5-(1 -Adamantoyloxy)-2-hydroxyphenyl]-3-(1-adamantyl)-1,3-propandions wird durch die Behandlung mit 20 ml wäßriger 32% Chlorwasserstoffsäure in Methanol/Dioxan erreicht. Man erhält 6-(1- Adamantoyloxy)-2-(1-adamantyl)-4H-chromen-4-on.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,7 + 9 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,12 (br s,12 H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,78 (s, 12H).
- b) 330 mg 6-(1-Adamantoyloxy)-2-(1-adamantyl)-4H-chromen-4-on werden in Dioxan gelöst und mit 5 ml wäßriger 10% Kaliumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in wäßrige 2 M Pufferlösung mit pH 7 gegossen. Eine Extraktion mit Ethylacetat ergibt nach dem Trocknen und Eindampfen ein Rohprodukt, das durch Chromatographie gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung [farblose Kristalle, Smp. 230ºC (aus 2-Propanol)].
- Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- 6-Hydroxy-2-(2-phenylethenyl)-4H-chromen-4-on (Smp. 217-222ºC)
- 2-t-Butyl-6-hydroxy-4H-chromen-4-on (Smp. 169-171ºC)
- (+)-6-Hydroxy-2-(4,7,7)-trimethyl-3-oxo-2-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-4H-chromen-4-on (Smp. 227ºC)
- 2-Nonyi-6-hydroxy-4H-chromen-4-on (Smp. 95-97ºC)
- (-)-6-Hydroxy-2-(4,7,7)-trimethyl-3-oxo-2-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-4H-chromen-4-on (Smp. 232ºC)
- 2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-6-hydroxy-4H-chromen-4-on (Smp. 186ºC)
- 6-Hydroxy-2-noradamantyl-4H-chromen-4-on (Smp. 190ºC)
- 6-Hydroxy-2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-4H-chromen-4-on (Smp. 173ºC)
- 6-Hydroxy-2-(4-pentylbicyclo[2.2.1]oct-1-yl)-4H-chromen-4-on (Smp. 180-182ºC)
- 6-Hydroxy-2-propyl-4H-chromen-4-on (Smp. 150ºC)
- 2-{(1R)(-)-6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl}-6-hydroxy-4H-chromen-4-on (Smp. 155-158ºC)
- 2-Cyclododecyl-6-hydroxy-4H-chromen-4-on (Smp. 168-170ºC)
- 2-Cyclohexyl-6-hydroxy-4H-chromen-4-on
- [¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 10,72 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2, 2 + 8,7 HZ, 1 H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 5H), 1,20-1,35 (m, 5H)]
- 2-(1,1-Dimethylnon-1-yl)-6-hydroxy-4H-chromen-4-on
- a) 1,4 g 4-Methoxythiophenol werden zu 10 g Polyphosphorsäure gegeben, die auf etwa 90ºC vorerhitzt ist. Dann werden 2,5 g Ethyl-3-(1-adamantyl)-3-oxopropionat langsam zugegeben und das Gemisch wird insgesamt für weitere 1,5 Stunden bei 90ºC gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, stark gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 6/1). Man erhält 2-(1-Adamantyl)-6-methoxy-4H-thiochromen-4-ofl (farblose Kristalle, Smp. 140ºC).
- b) Unter Argon werden 14 ml 1 M Bortribromidlösung in Dichlormethan zu einer Lösung aus 1,12 g 2-(1- Adamantyl)-6-methoxy-4H-thiochromen-4-On in trockenem Dichlormethan bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung (farblose Kristalle, Smp. 257 W nach einer Chromatographie auf Silicagel mittels Cyclohexan/Ethylacetat 4/l als Eluent).
- Die folgende Verbindung wird analog hergestellt:
- 2-t-Butyl-6-hydroxy-4H-thiochromen-4-on (Smp. 188-190ºC)
- Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform, die hierin kurz als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden, weisen eine pharmazeutische Aktivität auf. Sie sind zur Verwendung als Pharmazeutika indiziert. Insbesondere hemmen sie die Steroidsulfataseaktivität.
- Steroidhormone sind in bestimmten Geweben mit mehreren Erkrankungen assoziiert, wie Tumoren der Brust, dem Endometrium und der Prostata. Wichtige Vorläufer für die lokale Bildung dieser Steroidhormone sind Steroid-3-O-sulfate, die durch das Enzym Steroidsulfatase in den Zielgeweben desulfatiert werden. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu therapeutisch relevanten, verringerten lokalen Spiegeln der entsprechenden aktiven Steroidhormone. Darüberhinaus können Steroidsulfataseinhibitoren auch immunsuppressiv sein und das Gedächtnis fördern, wenn sie im Gehirn abgegeben werden.
- Ferner wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Mittel die endogenen Spiegel an Androgenen und/oder Östrogenen in der Haut verringern und daher besonders geeignet sind zur Behandlung von Androgenabhängigen Störungen der Haareinheit, wie Akne, Seborrhoe, androgene Alopecie und Hirsutismus und zur topischen Behandlung des squamösen Zellcarzinoms. Akne ist eine polyätiologische Erkrankung, die durch ein Zusammenspiel von mehrere Faktoren verursacht wird, wie Vererbung, Talg, Hormone und Bakterien. Der wichtigste verursachende Faktor bei Akne ist die Talgbildung, da bei fast allen Aknepatienten die Talgdrüsen größer sind und mehr Talg bilden, als bei Personen mit gesunder Haut. Die Entwicklung der Talgdrüse und das Ausmaß an Talgproduktion wird hormonell durch Androgene kontrolliert, die eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Akne wie auch Seborrhoe spielen, welche ebenfalls mit der Androgen-abhängigen Talgbildung zusammenhängt, und ist sowohl bei der Initiierung als auch Entwicklung von Akne wichtig. Die androgene Alopecie wird durch eine erhöhte Anzahl an Haarfollikeln in der Kopfhaut verursacht, die in die Telogenphase eintreten, und durch eine verlängerte Dauer der Telogenphase. Sie ist ein genetisch bestimmter Haarverlust, der durch Androgene im Zielgewebe verursacht wird. Hirsutismus ist eine pathologische Verdickung und Verstärkung des Haars, die durch ein maskulines Muster des Haarwachstums bei Kindern und Frauen gekennzeichnet ist. Hirsutismus wird durch Androgene induziert, entweder durch eine erhöhte Bildung von Androgenen oder durch eine erhöhte Empfindlichkeit des Haarfollikels gegenüber Androgenen.
- Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher zur Verwendung als Steroidsulfataseinhibitoren indiziert, insbesondere bei der Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Steroidsulfatasehemmung ansprechen, wie Erkrankungen, bei denen die Steroidprodukte der Sulfatasespaltung eine Rolle spielen, insbesondere bei der Prävention und Behandlung der folgenden spezifischen Zustände: Androgen-abhängige Störungen der Haareinheit, wie Akne, Seborrhoe, androgene Alopecie und Hirsutismus, Krebs, speziell Östrogen- und Androgen-abhängige Tumoren, wie Tumoren der Brust, des Endometriums und der Prostata und squamöses Zellcarzinom, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Typ I und Typ II Diabetes, systemischer Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Myastenia gravis, Thyreoiditis, Vaskulitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Hautstörungen, wie Psoriasis, Ekzem und Kontaktdermatitis, Graft-versus-Host Erkrankung, Asthma, Organabstoßung nach einer Transplantation und zur Erhöhung der Wahrnehmungsfunktion, wie bei seniler Demenz, einschließlich Alzheimerscher Erkrankung.
- Die obigen Aktivitäten können beispielsweise in den folgenden Tests gezeigt werden (alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben):
- Es wird eine humane Plazenta frisch nach der Geburt erhalten und von Membranen und Bindegeweben befreit. Zur Lagerung wird das Material bei -70ºC eingefroren. Nach dem Auftauen werden alle weiteren Schritte bei 4ºC ausgeführt, während die pH Werte bei 20ºC eingestellt werden. 400 g Gewebe werden in 1,21 Puffer A (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,25 M Saccharose) homogenisiert. Das Homogenat wird bei 10 000 · g für 45 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird beiseite gestellt und das Pellet wird in 500 ml Puffer A rehomogenisiert. Nach der Zentrifugation werden die zwei Überstände vereinigt und einer Ultrazentrifugation (100 000 · g, 1 Stunde) unterzogen. Das Pellet wird in Puffer A resuspendiert und die Zentrifugation wird wiederholt. Das Pellet wird in SO ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 suspendiert und bei -20ºC bis zur weiteren Aufarbeitung gelagert.
- Nach dem Auftauen werden die Mikrosomen durch Ultrazentrifugation gewonnen, wie dies oben beschrieben ist, und in 50 ml Puffer B (10 mM Tris-HCl, pH 7,0, 1 mM EDTA, 2 mM 2-Mercaptoethanol, 1% Triton X-100 V/V, 0,1% Aprotinin V/V) suspendiert. Nach 1 Stunde auf Eis mit leichtem Schütteln wird die Suspension zentrifugiert (100 000 · g, 1 Stunde). Der die Enzymaktivität enthaltende Überstand wird gewonnen und der pH wird mit 1 M Tris auf 8,0 eingestellt.
- Die Lösung wird auf eine Hydroxapatitsäule (2,6 · 20 cm) aufgetragen, die mit Puffer B bei pH 8,0 äquilibriert ist. Die Säule wird mit Puffer B mit einer Flußrate von 2 ml/min gewaschen. Die Aktivität wird im Durchfluß gewonnen. Der Pool wird auf pH 7,4 eingestellt und einer Chromatographie auf einer Concanavalin-A- Sepharosesäule (1,6 · 10 cm) unterzogen, die mit Puffer C (20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,1% Triton X-100, V/V, 0,5 M NaCl) äquilibriert ist. Die Säule wird mkit Puffer C gewaschen und das gebundene Protein wird mit 10% V/V Methylmannosid in Puffer C eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und gegen Puffer D (20 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 V/V, 10% Glycerin V/V) dialysiert.
- Die aktiven Fraktionen werden auf eine Blue-Sepharosesäule (0,8 · 10 cm) aufgetragen, die mit Puffer D äquilibriert ist, die Säule wird gewaschen und dann mit einem linearen Gradienten von Puffer D bis 2 M NaCl in Puffer D eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, erforderlichenfalls konzentriert (Centricon 10), gegen Puffer D dialysiert und in Aliquots bei -20ºC gelagert.
- b) Test: Gereinigte, humane Steroidsulfatase spaltet auch leicht Arylsulfate, wie 4-Methylumbelliferylsulfat. Die Testgemische werden durch aufeinanderfolgendes Zusammengeben der folgenden Lösungen in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten hergestellt:
- 1) 50 ul Substratlösung (1,5 mM 4-Methylumbelliferylsulfat in 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5) (Endkonzentration 0,5 mM),
- 2) 50 ul verdünnte Testlösung, die in 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5, 0,1% Triton X-100 V/V verdünnt ist (Stammlösungen der Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid hergestellt, die Endkonzentrationen des Lösemittels im Testgemisch überschreiten 1% nicht),
- 3) 50 ul Enzymlösung (etwa 12 E/ml) (eine Enzymeinheit E ist die Menge an Steroidsulfatase, die 1 nmol 4- Methylumbelliferylsulfat pro Stunde bei einer anfänglichen Substratkonzentration von 500 uM in 0,1 M Tris-HCl. pH 7,5, 0,1% Triton X-100 V/V bei 37ºC hydrolysiert).
- Die Platten werden bei 37ºC für 1 Stunde inkubiert. Die Reaktion wird dann durch die Zugabe von 100 ul 0,2 M NaOH gestoppt. Es wird die Fluoreszenzintensität (Titertek Fluoroskan II) mit λex = 355 nm und λem = 460 nm gemessen.
- Aus der Fluoreszenzintensität (I), die bei verschiedenen Konzentrationen (c) der Testverbindung erhalten wurden, wird die Konzentration mit der folgenden Gleichung berechnet, die die Enzymaktivität um 50% hemmt (HK&sub5;&sub0;)
- worin I100 die Intensität ist, die in Abwesenheit des Inhibitors beobachtet wird, und s der Steigungsfaktor ist.
- Östron-3-O-sulfamat dient als Referenzsubstanz und der HK&sub5;&sub0; Wert wird parallel zu den Testverbindungen bestimmt und beträgt etwa 60 nM. Die relativen HK&sub5;&sub0; Werte (rel HK&sub0;) werden folgendermaßen definiert:
- rel HK&sub5;&sub0; = HK&sub5;&sub0; der Testverbindung/HK&sub5;&sub0; von Östronsulfamat
- Die erfindungsgemäßen Mittel hemmen die Steroidsulfatase im Test mit rel HK&sub5;&sub0; Werten im Bereich von 0,006 bis 30.
- Humane Keratinozyten (HaCaT) oder humane, aus Haut stammende Fibroblasten (IBR3GN) werden mittels Standardzellkulturtechniken bis zur Konfluenz angezogen. Die Zellen werden durch Trypsinbehandlung geerntet, einmal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und in 20 mM Tris-HCl pH 8,0 suspendiert. Die Suspension wird ultrabeschallt und dann bei 12 000 · g für 30 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird einer Ultrazentrifugation bei 10 000 · g für 60 Minuten unterzogen. Das entstehende Mikrosomenpellet wird in Puffer resuspendiert, der 0,1% Triton X-100 V/V enthält und für 30 Minuten stehengelassen. Nach einer zusätzlichen Zentrifugation bei 100 000 · g für 30 Minuten wird der Überstand, der das gelöste Enzym enthält, entfernt und bei 4ºC gelagert.
- Zum Test der enzymatischen Aktivität werden 10 ul Enzymlösung zu 100 ul 50 uM Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gegeben, worin etwa 60 000 dpm [³H]-DHEAS (21 Ci/mmol) in 0,1 M Tris-HCl, pH 7,5, 0,1% V/V Triton X-100 enthalten sind. Die Testverbindung wird in verschiedenen Konzentrationen aus Stammlösungen in DMSO hinzugefügt. Nach der Inkubation für 30 Minuten bei 37ºC werden 250 ul 1 N NaOH zugegeben. Das Gemisch wird mit 1 ml Toluol extrahiert. 800 ul der organischen Phase werden einer Flüssigscintillationszählung zur Bestimmung des Anteils des Substrats unterzogen, der zu Dehydroepiandrosteron (DHEA) gespalten worden ist. Die HK&sub5;&sub0; Werte werden wie oben beschrieben berechnet. Die HK&sub5;&sub0; von Östronsulfamat für die Steroidsulfatasehemmung liegt im Bereich von etwa 1-5 nM in Abhängigkeit der verwendeten Enzymkonzentration.
- Die erfindungsgemäßen Mittel hemmen die Steroidsulfataseaktivität in HaCaT Keratinozyten und 1BR3GN Fibroblasten mit rel HK&sub5;&sub0; Werten im Bereich von 0,006 bis 50.
- HaCaT Keratinozyten werden in Dulbecco's Modifizierung des Eagle's Medium (DMEM) kultiviert, das mit 10% V/V fetalem Kälberserum (FCS) versetzt ist. Sie werden bis zur Konfluenz angezogen und dann durch Trypsinbehandlung geerntet. Etwa 2 · 10&sup6; Zellen werden in 9,6 cm² Petrischalen gegeben und in FCS enthaltendem Medium inkubiert, bis die Konfluenz erreicht ist. Dann wird das Medium zu serumfreiem DMEM gewechselt (1,5 ml pro Vertiefung) und 0,3 uM DHEAS wird als Substrat mit 1,5 uCi/Vertiefung an [³H]-DHEAS (21 Ci/mol) als Tracer zugegeben. Die Inkubation wird für 96 Stunden fortgesetzt. Die Testverbindung wird aus Stammlösungen in Ethanol zugegeben, wobei die Endkonzentration an Ethanol im Test 1% V/V nicht übersclu'eitet. Parallel dazu wird DHEAS auch mit Medium ohne Zellen als Kontrolle für eine nicht-enzymatische Hydrolyse inkubiert. Nach der Inkubation wird der Überstand entfernt und 1 ml wird mit 4 ml Toluol extrahiert. 3 ml der organischen Phase werden gewonnen und das Lösemittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und 10 ug DHEA werden als Träger eingebracht. Der Extrakt wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mittels einer RP C-8 Säule und einer isokratischen Elution mit 10 mM Ammoniumsulfat pH 6/Acetonitril (60/40) mit einer Flußrate von 1 ml/min analysiert. Die Menge an DHEA, die während der Inkubation gespalten wird, wird aus der Fläche des entsprechenden radioaktiven Peaks berechnet, der durch die kontinuierliche Verfolgung mit einem Detektor für Radioaktivität, welcher mit einer Durchflußzelle ausgestattet ist, bestimmt wird. Aus den Daten, die bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten wurden, werden die HK&sub5;&sub0; und rel HK&sub5;&sub0; Werte berechnet, wie dies oben für Test 1 beschrieben ist. Der HK&sub5;&sub0; Wert für Östronsulfamat beträgt etwa 0,1 nM.
- Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen in diesem Test rel HK&sub5;&sub0; Werte im Bereich von 0,1 bis 100.
- Für die obigen Verwendungen kann die zu verwendende Dosis natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise des im einzelnen verwendeten Mittels, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung variieren. Jedoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Mittel mit einer täglichen Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, die geeigneterweise in verteilten Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Für die meisten großen Säuger beträgt die gesamte Tagesdosis etwa 5 mg bis etwa 5000 mg, die beispielsweise bequem in verteilten Dosen bis zu viermal am Tag oder in Retardform verabreicht wird. Einheitsdosierungen umfassen beispielsweise etwa 1,25 mg bis etwa 2500 mg der Verbindungen im Gemisch mit mindestens einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können auf ähnliche Weise zu bekannten Verwendungsstandards für solche Indikationen verabreicht werden. Die Mittel können mit herkömmlichen chemotherapeutisch annehmbaren Trägern und Verdünnungsmitteln und wahlweise weiteren Hilfsstoffen gemischt und beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten und Kapseln verabreicht werden.
- Alternativ dazu können die Mittel topisch in herkömmlichen Formen als Lotionen, Lösungen, Salben und Cremes, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Die Konzentration des Wirkstoffs hängt natürlich vom im einzelnen verwendeten Mittel, der gewünschten Behandlung und der Form ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei topischen Verabreichungsformen in Konzentrationen von etwa 0,05% bis etwa 5%, insbesondere von etwa 0,1% bis etwa 1% bezogen auf das Gewicht erhalten.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, bilden auch einen Teil der Erfindung, wie auch ein Verfahren zur Herstellung hiervon durch Mischen eines erfindungsgemäßen Mittels mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Die Erfindung umfaßt auch die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung als Pharmazeutika, speziell als Steroidsulfataseinhibitoren, insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, die auf die Hemmung der Steroidsulfatase ansprechen, wie Erkrankungen, worin Steroidprodukte der Sulfatasespaltung eine Rolle spielen, insbesondere bei der Prävention und Behandlung der oben angegebenen Zustände. Sie umfaßt ferner die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Steroidsulfataseinhibitor.
- Die Erfindung umfaßt besonders die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen der Haareinheit, wie Akne, Seborrhoe, androgene Alopecie und Hirsutismus und zur topischen Behandlung des squamösen Zellcarzinoms, wie auch die erfindungsgemäßen Mittel zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung der Androgen-abhängigen Störungen der Haareinheit oder zur topischen Behandlung des squamösen Zellcarzinoms.
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur prophylaktischen oder heilenden Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Hemmung der Steroidsulfatase ansprechen, wie Erkrankungen, worin die Steroidprodukte der Sulfatasespaltung eine Rolle spielen, insbesondere bei der Prävention und Behandlung der oben angegebenen spezifischen Zustände, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Mittels an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfaßt.
- Die Verbindung von Beispiel 1, nämlich 2-t-Butyl-4H-chromen-4-on-6-O-sulfamat, von Beispiel 9, nämlich 2-(1-Adamantyl)-4H-chromen-4-on-6-0-sulfamai und von Beispiel 22, nämlich 2-(1-Adamantyl)-4H- thiochromen-4-on-6-O-sulfamat, speziell die Verbindung von Beispiel 1 sind die am meisten bevorzugten Mittel der Erfindung bei diesen Indikationen. Es wurde beispielsweise im obigen Test 1 bestimmt, daß diese Mittel jeweils einen rel HK&sub5;&sub0; Wert von etwa 0,4, 0,1 und 0,0064 aufweisen.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel I
worin
R&sub1; und R&sub2; unabhängig für Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkyl stehen,
die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
R&sub3; für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, einen Cycloalkylrest, der wahlweise mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
Arylalkenyl, Arylalkinyl, Acyl, Cycloalkylalkyl, 3-Oxo-2-oxacamphanyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-
2-yl steht, und
R&sub4; für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy steht,
oder die Sulfamoylseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
R&sub3; die oben für R&sub4; angegebene Bedeutung hat, und
R&sub4; die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung hat,
X für O oder S steht und das Symbol für eine Einzel- oder Doppelbindung steht,
in freier Form oder Salzform.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ip
worin
R1p und R2p unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen,
die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
R3p mit Ausnahme von 3-Oxo-2-oxacamphanyl die für R&sub3; in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
R4p für Wasserstoff steht,
oder die Sulfamoylseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
R3p für Wasserstoff steht, und
R4p mit Ausnahme von 3-Oxo-2-oxacamphanyl die für R&sub3; in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X und das Symbol wie in Anspruch 1 definiert sind,
in freier Form oder Salzform.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Is
worin
R1s für Wasserstoff, Methyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl steht,
R2s, für Wasserstoff oder Methyl steht,
die Sulfamoyloxyseitenkette entweder an die Position 6 gebunden ist,
R3s steht für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen monocyclischen Cycloalkylrest mit 3 bis 12
Kohlenstoffatomen, der wahlweise mit Methyl substituiert ist, 1-Adamantyl, Noradamantyl, 4-Pentylbicyclo[2.2.2]oct-1-y1,
2-Phenylethyl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl, 3-Oxo-2-oxacamphanyl oder 6,6-Dimethylbicyclo[3.1 l]hept-2-en-2-
yl, und
R4s für Wasserstoff steht,
oder die Sulfamoyloxyseitenkette an die Position 7 gebunden ist,
R3s für Wasserstoff steht, und
R4s für Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, und
X und das Symbol wie in Anspruch 1 definiert sind,
in freier Form oder Salzform.
4. 2-t-Butyl-4H-chromen-4-on-6-O-sulfamat in freier Form oder Salzform.
5. 2-(1-Adamantyl)-4H-chromen-4-on-6-O-sulfamat oder 2-(1-Adamantyl)-4H-thiochromen-4-on-6-O-sulfamat in
freier Form oder Salzform.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt
a) Sulfamoylierung einer Verbindung der Formel II
worin R&sub3;, R&sub4;, X und das Symbol wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
worin X, R&sub1;, R&sub2; und das Symbol wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub3;' und R&sub4;' mit Ausnahme von Alkenyl,
Alkinyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl und 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl die in Anspruch 1 jeweils für R&sub3;
und R&sub4; angegebene Bedeutung haben,
Reduktion einer Verbindung der Formel Ib
worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und worin zumindest eines von R&sub1; und R&sub2; für
Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht,
N-Substitution einer Verbindung der Formel I, worin zumindest einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff
steht,
und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder
pharmazeutisch annehmbarer Salzform zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel enthält.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur
Verwendung als Pharmazeutikum.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform zur
Verwendung bei der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen der Haartalgeinheit oder bei der topischen
Behandlung von squamösem Zellcarzinom oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der
Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen der Haartalgeinheit oder zur topischen Behandlung von
squamösem Zellcarzinom.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in freier Form oder pharmazeutisch
annehmbarer Salzform zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder heilenden Behandlung von
Erkrankungen, die auf die Hemmung der Steroidsulfatase ansprechen.
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