DE69616993T2 - Trisubstituierte phenyl derivate - Google Patents

Trisubstituierte phenyl derivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als Pharmazeutika insbesondere zur Behandlung von proliferativen und/oder entzündlichen Störungen und Krebs.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der folgenden Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und für Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl oder Acyl stehen, wobei R&sub2; sich in 5- oder 6-Position befindet, wobei gilt, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Hydroxy oder Acyloxy bedeuten und W für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;O- oder -CH&sub2;NR&sub5;- steht, wobei das Heteroatom am Ring 8 hängt und R&sub5; für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht, R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem benachbarten Ring 8 ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel
  • bilden, wobei das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, R&sub9; Wasserstoff, Alkylthio, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Amino, Acylamino, Diacylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Hydroxy, Alkoxy oder Mercapto bedeutet, R&sub1;&sub0;, für Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl steht, Z für O oder S steht und V für NH steht wenn das Symbol für eine Einfachbindung steht und für N acht wenn das Symbol für eine Doppelbindung steht, wobei gilt, daß, wenn R&sub9; Hydroxy oder Mercapto bedeutet, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel
  • vorliegen, worin R&sub9; für O oder S steht, in freier Form oder, wenn derartige Formen existieren, in Salzform, wobei diese Formen hier und im folgenden kurz als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine interessante pharmakologische, insbesondere antiproliferative, entzündungshemmende Aktivität und Antitumoraktivität.
  • Alkyl besitzt als solches oder als Teil eines Substituenten, beispielsweise Alkoxy, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatom(e), insbesondere ist es Methyl oder Ethyl, Acyl ist vorzugsweise der Rest einer Carbonsäure, insbesondere einer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylcarbonsäure, wobei Aryl vorzugsweise für Phenyl steht und der Alkylenteil von Acyl, einschließlich der Carbonylgruppe, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatom(e) besitzt. Eine bevorzugte Acyleinheit ist Acetyl.
  • In einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen stehen R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), bedeutet W -CH&sub2;CH&sub2;- und stehen R&sub3; und R&sub4; für ein kondensiertes Ringsystem gemäß der obigen Definition.
  • Eine bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der folgenden Formel
  • worin R1p und R2p gleich oder verschieden sind und für Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl oder Acyl stehen, wobei R2p sich in 5- oder 6-Position befindet, wobei gilt, daß R1p und R2p, nicht gleichzeitig für Hydroxy oder Acyloxy stehen, R9p, für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Amino, Acylamino, Diacylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Alkoxy oder Hydroxy steht und R10p Wasserstoff, Alkyl oder Acyl bedeutet, wobei gilt, daß, wenn R9p für Hydroxy steht, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel
  • vorliegen, in freier Form oder, wo derartige Formen existieren, in Salzform.
  • Sofern nicht anders angegeben, sind die Alkyleinheiten vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Ketten mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und speziell mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). Jegliches niedrigere Alkyl, das als solches oder in einem Substituenten vorhanden ist, ist geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl und weist vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(e) auf.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden Formel
  • worin
  • R1s für Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
  • R2s für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und sich in 5- oder 6- Position befindet, wobei R1s und R2s nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen und Ws für -CH&sub2;CH&sub2;- CH&sub2;NH-, -CH&sub2;O- oder -CH=CH- steht, wobei das Stickstoff- oder Sauerstoffatom an den Ring B gebunden ist und
  • R3s und R4s zusammen mit dem Ring B ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel bilden:
  • worin das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.
  • R9s für Wasserstoff, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Amino, Diacetylamino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Mercapto steht, R10s für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Dialkoxybenzyl unabhängig mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den Alkoxyteilen hiervon steht und Z und V die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei gilt, daß, wenn R9S für Hydroxy oder Mercapto steht die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel vorliegen:
  • worin R für O oder S steht, in der freien Form oder sofern derartige Formen existieren, in der Salzform.
  • Eine noch weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden Formel
  • worin
  • R1ss für Hydroxy, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) steht,
  • R2ss für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) steht und sich in 5- oder 6- Position befindet, wobei R1ss und R2ss nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
  • Wss für -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -CH&sub2;O- oder -CH=CH- steht, wobei das Stickstoff oder Sauerstoffatom an den Ring B gebunden ist und
  • R3ss und R4ss zusammen mit dem Ring B ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel bilden:
  • worin das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, R9s die oben angegebene Definition besitzt, R10ss für Wasserstoff, Methyl, 2,5-Dimethoxybenzyl oder 2,6-Dimethoxybenzyl steht und Z und V die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei, wenn R9s für Hydroxy oder Mercapto steht, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel vorliegen:
  • worin R1ss und R2ss die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'9ss für Sauerstoff oder Schwefel steht, in freier Form, oder wo derartige Formen vorliegen, in Salzform.
  • In einer Untergruppe der Verbindung der Formel Iss steht R1ss für Methoxy oder Ethoxy. In einer weiteren Untergruppe hiervon steht R2ss für Methoxy oder Ethoxy. In einer weiteren Untergruppe hiervon steht Wss für -CH&sub2;-CH&sub2;-. In einer weiteren Untergruppe hiervon bilden R3ss Und R4ss zusammen mit dem Ring B ein kondensiertes Ringsystem der Formel ass oder bss, worin R9s für Alkyl oder Alkoxy mit jeweils I bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, R10ss für Wasserstoff, Methyl oder 2,5- oder 2,6- Dimethoxybenzyl steht, Z für O steht und V für N steht und das Symbol für eine Doppelbindung steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
  • a) Für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia und Ib:
  • worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, Reduzieren einer Verbindung der Formel IIa, IIb oder IIc
  • worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, in herkömmlicher Weise oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
  • worin R&sub9;" für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl steht und die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, Durchführen eines Ringschlusses des Heterozyklus des bicyclischen Ringsystems unter Ausgehen von monocyclischen Vorläufern der folgenden Formel
  • worin R'&sub7; für Alkyl steht und R'&sub8; Alkoxycarbonyl, Cyano oder Acyl bedeutet und die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung von Chinolinen und Chinazolinen oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
  • worin die Substituenten die oben angegeben Bedeutung besitzen und D für O oder NR&sub5; steht. Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
  • worin R&sub1;&sub2; für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der folgenden Formel
  • worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
  • worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen. Kuppeln einer Verbindung der folgenden Formel
  • worin R&sub1;&sub3; für eine Sn(Alkyl)&sub3;-Gruppe oder eine B(R&sub1;&sub4;)&sub2;-Gruppe steht, worin R&sub1;&sub4; Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Aryloxy bedeutet oder die beiden Substituenten zusammen mit dem Boratom eine cyclische Struktur bilden können, die von 9-Bor-bicyclononan oder Catecholboran abgeleitet ist und der Rest der Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der folgenden Formel
  • worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Ausgehen von unterschiedlichen Verbindungen der Formel I durch Umwandlung einer funktionellen Gruppe, beispielsweise Ester-, Amid- und Etherspaltung, Acylierung und Alkylierung von Hydroxy- oder Aminofunktionen, Decarboxylierung oder durch chemische Manipulation des heterocyclischen Ringsystems, beispielsweise Reduktion von oder Addition an -C=N-Bindungen, wobei in diesen Reaktionen funktionelle Gruppen durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein können, die nach der Reaktion in herkömmlicher Weise entfernt werden können, und Gewinnen der so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder wo derartige Farmen existieren, in Salzform.
  • Das Verfahren a) kann nach Standardverfahren zur Hydrierung von Doppel- oder Dreifachbindungen, vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Kombination mit Hydrierungskatalysatoren, wie Pd, Pt oder Rh, in am stärksten bevorzugter Weise Pd auf Kohle und zur Reduzierung einer Schiffschen Base (Formel IIc) unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumcyanoborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, durchgeführt werden
  • Das Verfahren b) wird gemäß Standardreaktionen zur Herstellung von Heterozyklen mit ankondensiertem Benzolring unter Ausgehen von geeignet substituierten Benzolderivaten durchgeführt.
  • Das Verfahren c) wird gemäß Standardverfahren für eine O- und N-Alkylierung unter Verwendung von Benzylhalogeniden, -sulfaten oder -mesylaten, vorzugsweise Benzylbromiden in Gegenwart einer geeigneten Base vorzugsweise von Alkalicarbonaten oder Alkalihydriden in einem inerten und vorzugsweise polaren Lösungsmittel wie Aceton oder Dilnethylformamid bei Temperaturen zwischen- 20ºC und 120ºC vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60ºC, durchgeführt.
  • Das Verfahren d) wird gemäß Standardverfahren zur Kupplung von Vinylstannanen (Stille- Kupplung) oder Vinylboranen, die vorzugsweise durch Zugabe von Borhydriden zu Alkinen der Formel VIIIb hergestellt wurden an Arylhalogenide vorzugsweise Aryliodide und Arylbromide unter Katalyse mit Übergangsmetallen, vorzugsweise unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formel IIa kann durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
  • mit einer Verbindung der folgenden Formel
  • oder durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
  • mit einer Verbindung der folgenden Formel
  • wobei die Substituenten die oben an gegebene Definition besitzen und W für ein Anion, vorzugsweise ein Bromid steht, hergestellt werden. Dieses Verfahren kann in einer für Reaktionen vom Wittig/Horner/Emmons-Typ üblichen Weise durch Behandeln der Phosphorkomponente mit ein er Base wie einem Alkyllithium einem Alkalihydrid oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder einem Alkalialkoholat bei einer Temperatur zwischen -70ºC und 100ºC und gleichzeitig oder nachfolgende Umwandlung mit der Carbonylkomponente bei Temperaturen zwischen -70ºC und 120ºC vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60ºC und 60ºC in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethylsulfoxid durchgeführt werden.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel IIb kann durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
  • mit einer Verbindung der folgenden Formel
  • worin die Substituenten die oben angegebene Definition besitzen und R&sub1;&sub5; für Halogen vorzugsweise Iod, steht, nach Standardverfahren für die Heck-Reaktion von Halogenolefinen mit Acetylenen hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel III können analog gemäß Beschreibung für die Verbindung der Formel I hergestellt werden.
  • Die weiteren Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren oder analog gemäß Beschreibung in den Beispielen hergestellt werden.
  • In den folgenden Beispielen, die die Erfindung veranschaulichen, jedoch den Umfang in keinster Weise einschränken, sind die Temperaturen in ºC angegeben. Die Beispiele 1-5, 42-46 und 48-51 beschreiben die Herstellung von monocyclischen Verbindungen, die nicht mehr unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen (B ist ein nichtkondensiertes Phenyl), die sich jedoch eignen, um die Herstellung von bicyclischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (worin B für ein kondensiertes Phenyl steht) zu veranschaulichen.
    • Beispiel 1: 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoesäuremethylester (Verfahren a)
  • 150 mg 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoesäuremethylester werden in 10 ml Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von 25 mg Palladium (10% auf Kohle) wird das Gemisch über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt und anschließend über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Fp: 81-830C.
  • Analog zur Beschreibung in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen der Formel A erhalten:
    • Beispiel 6: 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-ethyl-chinazolin (Verfahren a)
  • 150 mg 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-ethyl-chinazolin werden in 10 ml Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von 20 mg Palladium (10% auf Kohle) wird das Gemisch über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt und danach über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisicrt. Man erhält die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 74ºC.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 6 werden die folgenden Verbindungen der Formel B, C und D erhalten:
    • Beispiel 21: 6-(2,5-Diemthoxybenzylamino)-3H-chinazolin-4-on (Verfahren a)
  • Ein Gemisch aus 200 mg 6-Amino-3H-chinazolin-4-on und 206 mg 2,5- Dimethoxybenzaldehyd in 12 ml trockenem Methanol wird 16 h auf 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen wird der gelbe Niederschlag abfiltriert und in 10 ml trockenem Methanol resuspendiert. Dieses Gemisch wird mit 85 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt und einige min erwärmt, bis alle Materialien gelöst sind. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die reine Titelverbindung wird durch Umkristallisieren aus Ethanol in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp: 203-205ºC.
    • Beispiel 22: [(2.5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester (Verfahren b)
  • 1,48 Diethyl {4-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]anilin}methylenmalonat werden in 20 ml warmem Diphenylether gelöst und 30 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das kalte Gemisch wird mit Pentan verdünnt und der Niederschlag gesammelt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisicrt, wobei die Titelverbindung in Form von gelblichen Kristallen erhalten wird. Fp: 195- 198ºC.
    • Beispiel 23: 6-(2,5-Dimethoxybenzyloxy)-3H-chinazolin-4-on(Verfahren b)
  • 90 mg 5-(2,5-Dimethoxybenzyloxy)-2-formylaminobenzamid werden ohne Lösungsmittel in einer Kugelrohrvorrichtung 1 h auf 170ºC erwärmt. Der erhaltene Feststoff wird durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei farblose Kristalle erhalten werden. Fp: 155-158ºC.
    • Beispiel 24: 3-(2,6-Dimethoxybenzyl)-6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-3H-chinazolin-4-on (Verfahren c)
  • 12 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) werden zu einer Lösung aus 115 mg 3-(2,6- Dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolin-4-on in 10 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach 30-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 85 mg 2,5-Dimethoxybenzylbromid zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen wäßriger Pufferlösung eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die reine Titelverbindung wird nach Silicagelchromatographie (Toluol/Ethylacetat = 2/1) in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp: 148-150ºC.
  • Analog zur Beschreibung in Beispiel 24 werden die folgenden Verbindungen der Formel B und C erhalten:
  • 2,5-DMB = 2,5-Dimethoxybenzyl
  • 2,6-DMB = 2,6-Dimethoxybenzyl
    • Beispiel 28: (E)-6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethenyl)]-4-methoxychinazolin (Verfahren d)
  • Bei 0ºC werden unter Argonatmosphäre 500 mg 25-Dimethoxyphenylacetylen, die in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurden, mit 450 mg 9-Boranbicyclo[3.3.1]nonan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Vinylboranzwischenprodukt mit 650 mg 6-Iod-4- methoxychinazolin, 800 mg Kaliumphosphat, 64 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 15 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 3 h kräftig bei 85ºC verrührt und anschließend in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert wobei die Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,77 (s, 1H); 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,10 (dd, J = 2+8,8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H): 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H) 4,21 (s, 3H); 3,88 (s, 3H) 3,84 (s, 3H).
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 28 werden die folgenden Verbindungen der Formel B erhalten:
    • Beispiel 30: 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-methyl-4-chinazolinon (Verfahren e)
  • 34 mg 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-chinazolinon werden in 4 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 4 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren werden 0,1 ml Methyliodid zugegeben und das Verrühren 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wird auf Wasser gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Silicagelchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2) des Rückstands liefert die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 83-85ºC.
  • Analog zur Beschreibung in Beispiel 30 werden die folgenden Verbindungen der Formel B und C erhalten:
    • Beispiel 35: 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-chinazolin-4-on (Verfahren c)
  • 130 g 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on werden in 3 ml Essigsäure gelöst und das Ganze mit 58 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach fünfstündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf eine 2 M wäßrige Pufferlösung eines pH-Werts von 7 gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Fp: 138-140ºC.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 35 werden die folgenden Verbindungen der Formel D erhalten:
    • Beispiel 37: 4-Amino-6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-chinazolin (Verfahren e)
  • Eine Lösung aus 50 mg 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-chinazolin und 10 ml einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung in Dioxan wird 3 h bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wird auf Wasser gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, 30 min verrührt, filtriert und abermals eingeengt. Eine chromatographische Reinigung (Silicagel, Ethylacetat) liefert die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 160- 165 W.
    • Beispiel 38: 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-isopropyloxychinazolin (Verfahren e)
  • 150 mg 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on werden zusammen mit 5 ml Phosphoroxychlorid und 100 mg Phosphorpentachlorid 30 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt und anschließend zwischen einem eiskalten wäßrigen 2 M Puffer eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält rohes 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-chlorchinazolin, das direkt in der folgenden Stufe verwendet oder durch Chromatographie (Silicagel Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt werden kann. Das rohe Zwischenprodukt wird zu einer Lösung von Natriumisopropoxid (hergestellt aus 8,3 mg Natrium in 20 ml Isopropanol) in Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wird 1 h refluxiert, im Vakuum eingeengt und auf Wasser gegossen. Ein Extrahieren mit Ethylacetat liefert die rohe Titelverbindung, die durch Chromatographie über Silicagel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) unter Erhalt eines farblosen Öls gereinigt wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,73 (s, 1H); 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 2+8,5 Hz, 1H); 6,68-6,80 (m, 3H); 5,62 (sep, J = 6,2 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 2,91-3,1 (m, 4H); 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
  • Analog zur Beschreibung in Beispiel 38 werden die folgenden Verbindungen der Formel 1 erhalten:
    • Beispiel 41: 6-[2-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on) (Verfahren e)
  • 90 mg 6-[2-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl)-4-methoxychinazolin werden in 8 ml Methanol gelöst und mit 1 ml einer wäßrigen 4 N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur verrührt und anschließend auf wäßrigen 2 M Puffer eines pH-Werts von 7 gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 9/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Fp: 221-224ºC.
    • Beispiel 42: 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxycarbonylaminobenzoesäuremethylester (Verfahren e)
  • Ein Gemisch aus 115 mg 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2- aminobenzoesäuremethylester und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin in 6 ml trockenem Dichlormethan wird mit 35 mg Methylchlorformiat versetzt und das Ganze 3 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird das Gemisch auf eine wäßrige Pufferlösung eines pH-Werts von 7 gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 8/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Fp: 80-82ºC.
    • Beispiel 43: 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-methylaminobenzoesäuremethylester (Verfahren e)
  • 110 mg 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-aminobenzoesäuremethylester werden in 6 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 13 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) versetzt. Nach 30-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 0,1 ml Methyliodid zugegeben und das Verrühren über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 7/1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Fp: 73ºC.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 43 wird die folgende Verbindung der Formel A erhalten:
    • Beispiel 45: 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoesäureethylester (Verfahren e)
  • Ein Gemisch aus 93 mg 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoesäurebutylester, 100 mg Lithiumbromid, 55 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 4 ml trockenem Ethanol wird 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Neutralisieren mit einer wäßrigen 0,1 N Salzsäure wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die reine Titelverbindung wird durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1) in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp: 93ºC.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 45 wird die folgende Verbindung der Formel A erhalten:
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 45 wird die folgende Verbindung der Formel B erhalten:
    • Beispiel 48: 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-aminobenzoesäuremethylester (Verfahren e)
  • 87 mg 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoesäuremethylester werden in 6 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung mit 1 ml 4 N Salzsäure versetzt und das Ganze 48 h bei Raumtemperatur verrührt wird. Das Gemisch wird durch Zugabe einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Reinigung durch Chromatographie über Silicagel (Hexan/Ethylacetat = 6/1) liefert die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 50- 55ºC.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 48 werden die folgenden Verbindungen der Formel A erhalten:
    • Beispiel 52: 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-chinolin (Verfahren e)
  • a) 300 mg 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureethylester werden in 10 ml Methanol gelöst mit 6 ml 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung versetzt und das Ganze 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird auf 1N Salzsäure gegossen und danach mit Dichlormethan das 3% Ethanol enthält, extrahiert. Die organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Abdampfen des Lösungsmittels liefert die entsprechende freie Carbonsäure in Form von farblosen Kristallen. Fp: 148-151ºC.
  • b) 150 m 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure werden in heißem Diphenylether gelöst, worauf die Lösung 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und danach mit 6N Salzsäure extrahiert. Die sauren wäßrigen Schichten werden vereinigt, mit Ethylacetat gewaschen und anschließend unter Verwendung einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 7). Ein Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen liefert ein Rohprodukt, das durch Chromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung in Form von gelblichen Kristallen. Fp: 141-1450C.
  • Analog zu der Beschreibung in Beispiel 52 wird die folgende Verbindung der Formel B erhalten:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 2 + 8,6 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,68-6,78 (m, 3H), 6,26 (d, J = 7,7 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,74 (s, 3H): 2,90-3,04 (m, 4H).
  • Die Ausgangsmaterialien können in der folgenden Weise hergestellt werden:
    • A) 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoesäuremethylester
  • 4,1 mmol n-Butyllithium (0,4 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) werden bei -40ºC zu einer Lösung aus 412 mg Diisopropylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30- minütigem Verrühren werden 672 mg 2,5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid bei dieser Temperatur zugegeben. Die Suspension wird weitere 30 min verrührt anschließend auf -70ºC abgekühlt und mit 300 mg 2-Acetylamino-5-formylbenzoesäuremethylester in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei -70ºC und anschließend 2 h bei Raumtemperatur verrührt und anschließend auf eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Ein Extrahieren mit Ethylacetat und Eindampfen liefert das Rohprodukt das einer Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 9/1) unterzogen wird. Man erhält die Titelverbindung in Form eines Gemisches aus E- und Z-Isomeren.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); 11,05 (s, 1H E-Isomer); 11,00 (s, 1H Z-Isomer) 8,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H E- Isomer); 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H Z-Isomer); 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-Isomer): 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H Z- Isomer); 7,74 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H E-Isomer); 7,42 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H Z-Isomer); 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-Isomer); 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H E-Isomer); 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-Isomer 6,72-6,89 (m): 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-Isomer); 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-Isomer); 3,97 (s, 3H E-Isomer); 3,87 (s); (s, 3H E-Isomer); 3,78 (s, 3H Z-Isomer); 3,59 (s, 3H Z-Isomer); 2,25 (s, 3H E-Isomer); 2,22 (s, 3H Z-Isomer).
    • B) (E)-5-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoesäuremethylester
  • Die Titelsubstanz wird analog der Beschreibung unter Punkt A) erhalten.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;): 11,07 (s, 1H); 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,76 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 16,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,91 (s, 6H); 2,25 (s, 3H),
    • C) (E/Z)-5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoesäurebutylester
  • Die Titelsubstanz wird analog zu der Beschreibung unter Punkt A) erhalten.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): 11,10 (s, 1H E-Isomer); 11,06 (s, 1H Z-Isomer); 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H E- Isomer); 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H Z-Isomer); 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-Isomer); 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H Z- Isomer); 7,74, (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H E-Isomer); 7,42 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H Z-Isomer); 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-Isomer); 7; 14 (d, J = 2,6 Hz, 1H E-Isomer); 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-Isomer); 6,72-6,89 (m); 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-Isomer); 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-Isomer); 4,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H E-Isomer); 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H Z-Isomer): 3,86 (s, 3H E-Isomer); 3,82 (s, 3H E-Isomer); 3,77 (s, 3H, Z-Isomer): 3,58 (s, 3H Z-Isomer); 2,24 (s, 3H E-Isomer); 2,21 (s, 3H Z-Isomer); 1,20-1,85 (m); 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H E-Isomer); 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H Z-Isomer),
    • D) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-ethyl-chinazolin a) 6-Iod-4-ethylchinazolin
  • 154 mg Natrium werden in 20 ml trockenem Methanol gelöst und mit 1,2 g 4-Chlor-6-iodchinazolin versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird zwischen einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) gelöst und über Silicagel filtriert. Die Titelverbindung wird in Form von leicht gelblichen Kristallen nach Eindampfen des Lösungsmittel erhalten. Fp: 110-113ºC.
    • b) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin
  • Argon wird durch eine Lösung aus 200 mg 6-Iod-4-methoxychinazolin in 12 ml trockenem Dimethylformamid während 15 min geführt. Anschließend werden 14 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium, 113 mg (2,5-Dimethoxyphenyl)acetylen, 11 mg Kupfer(I)-iodid und 220 mg Triethylamin zugegeben worauf das Gemisch 2 h auf 60ºC erwärmt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die reine Titelverbindung wird nach Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp: 103-1050C.
  • Analog zu der Beschreibung bei D) werden die folgenden Verbindungen der Formel IIb (E- Q) erhalten:
    • E) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]chinazolin-4-on, Fp: 180-183ºC F) 6-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-methoxy-chinazolin, Fp: 140-142ºC G) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-ethoxy-chinzaolin, Fp: 75-77ºC H) 6-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ethinyl]chinazolin-4-on, Fp: 219-221ºC I) 6-[2-(2-Benzyloxy-5-methoxyphenyl)ethinyl]-4-methoxy-chinazolin, Fp: 112-114ºC J) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-methyl-chinazolin, Fp: 113-116ºC K) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-methoxy-chinazolin, Fp: 103-105ºC L) 6-[2-(2,5-Diethylphenyl)ethinyl]-4-ethyl-chinazolin, Fp: 56ºC M) 6-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-ethyl-chinazolin, Fp: 155-157ºC N) 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-2-amino-benzamid
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO:): 7,90 (breites s, 1H); 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 2 + 8,5 Hz, LH), 7,15 (breites 1H); 6,93-7,05 (m, 4H); 6,90 (dd, J = 3+8,8 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
    • O) 6-[2-(2,5-Diethoxyphenyl)ethinyl]-4-ethyl-chinazolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,21 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,93-8,04 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,82-7,1 (m, 2H); 4,13 (qua, J = 7 Hz, 2H); 4,02 (qua, J = 7 Hz, 2H); 3,32 (qua, J = 7,5 Hz, 2H); 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,48 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • P) 6-[2-(5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)ethinyl]-4-methoxychinazolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,81 (s, 1H); 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,96 (dd, J = 1,8 + 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,30-7,50 (m, SH); 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 3 + 9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H): 5,05 (s, 2H): 6,20 (s, 3H); 3,90 (s, 3H).
    • Q) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)]chinazolin
  • Fp: 100-102ºC
    • R) 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethinyl]chinazolin a) 4-Amino-6-iodchinazolin
  • 500 ing 4-Chlor-6-iodchinazolin werden mit 30 ml einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlö- sung versetzt und das Ganze 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wird dio ausgefallone Titelverbindung abfiltriert und getrocknet.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8 + 8,7 Hz, 1H), 7,85 (breites s, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
    • b) 4-Diacetylamino-6-iodchinazolin
  • Ein Gemisch aus 340 mg 4-Amino-6-iodchinazolin, 1 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h auf 80ºC erwärmt. Das kalte Gemisch wird auf Eis/Wasser gegossen kräftig verrührt und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird durch chromatographische Reinigung über Silicagel (Ethylacetat/Cyclohexan = 2/1) erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,9 + 8,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H).
    • c) 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethinyl]-chinazolin
  • Die Titelsubstanz wird analog gemäß Beschreibung unter C/b erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,33 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 0,7 + 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,65 + 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 0,7 + 1,65 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,9 + 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
    • S) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-methylamino-chinazolin a) 6-Iod-4-methylaminochinazolin:
  • Hergestellt analog gemäß dem für die Synthese von 4-Amino-6-iodchinazolin beschriebenen Verfahren. Fp: 245ºC.
    • b) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]-4-methylamino-chinazolin
  • Die Titelsubstanz wird analog gemäß Beschreibung unter D/b erhalten.
    • T) 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethinyl]chinazolin U) Diethyl{4-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]anilino}methylenmalonat
  • Das Gemisch aus 820 mg 4-[(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]anilin und 690 mg Diethylethoxymethylenmalonat wird 2 h auf 95ºC erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 10,98 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3 + 8,7 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,31 (qua, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (qua, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
    • V) 5-(2,5-Dimethoxybenzyloxy)-2-formylaminobenzamid
  • Eine Lösung aus 140 mg 2-Formylamino-5-hydroxybenzamid in 15 ml trockenem Dimethylformamid wird nacheinander mit 160 mg Kaliumcarbonat und 180 mg 2,5-Dimethoxybenzylbromid versetzt. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur verrührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die abgetrennte organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat) liefert die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 135-138ºC.
    • W) 3-(2,6-Dimethoaybenzyt)-6-hydroxy-3H-chinazolin-4-on
  • 76 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) werden zu einer Suspension aus 400 mg 6- Hydroxy-3H-chinazolin-4-on in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach 30-minütigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 560 mg 2,6-Dimethosybenzylbromid zugegeben und das Ganze weiter über Nacht verrührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Silicagelchromatographie liefert eine geringfügige Menge des N,O-bisalkylierten Produkts, gefolgt von der reinen Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp: 243-245ºC.
    • X) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolin-4-on
  • Hergestellt analog zur der Beschreibung unter V). Fp: 203ºC.
    • Y) 6-Hydroxy-4-methoxychinazolin
  • Ein Gemisch aus 200 mg 6-Hydroxy-3H-chinazolin-4-on und 5 ml Phosphorylchlorid wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das überschüssige Phosphorylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung aus Natriummethoxid (hergestellt aus 80 mg Natrium) in trockenem Methanol aufgenommen. Nach zweistündigem Refluxieren wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Werts von 7 und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird direkt in der nächsten Reaktion verwendet oder durch Chromatographie über Silicagel gereinigt.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 10,25 (breites s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,45 (dd, J = 2,8 + 9 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 4,09 (s, 3H).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften und zeigen bei lokaler, systemischer und oraler Applikation antiproliferative/entzündungshemmende und/oder Antikrebsaktivitat. Diese Aktivitäten können in den folgenden Tests gezeigt werden, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
  • BSA = Rinderserumalbumin
  • HaCaT = eine als "human adult calcium temperature" bekannte Zellinie
  • HeLa-O = eine Tumorzellinie aus menschlichem Cervix
  • A375 = humane Melanomzellinie
  • A549 = humane Lungenkarzinomzellinie
  • MDA-MB-231 = humane Brustkarzinomzellinie
  • SW-480 = humane Kolonkarzinomzellinie
  • DMEM = nach Dulbecco modifiziertes Eaglemedium
  • EGF = epidermaler Wachstumsfaktor
  • FCS = fötales Kalbsserum
  • TGFα = transformierender Wachstumsfaktor α
  • BSA = Rinderserumalbumin
  • MDA-MB-435 = humane Brustkarzinomzellinie
  • HT-29 = humane Kolonkarzinomzellinie
    • 1. Hemmung der Proliferation bei der humanen Keratinocytenzellinie HaCaT:
  • HaCaT-Zellen, eine spontan transformierte, TGFα- und EGF-rezeptorpositive nichttumorigene humane Keratinocytenzellinie mit in hohem Maße konservierten phenotypischen Differenzierungseigenschaften von normalen Keratinocyten (Boukamp et al., J. Cell. Biol. 106: 761-771 (1988)), werden in einem mit 2,2 g/l NaHCO&sub3;, 0,11 g/l Natriumpyruvat, 15 mmol Hepes, 5% fötalem Kalbsserum (FCS), Penicillin (100 U/ml), Streptomycin (100 ug/ml) und Glutamin (zur Erhöhung der Endkonzentration um 4 umol) ergänzt ist, gezüchtet. Für den Proliferationstest werden die Zellen durch Trypsinisierung abgelöst, in frischem Medium suspendiert und in 96 Ausnehmungen aufweisenden Mikrotiterplatten in Mengen von 20004000 Zellen/0,2 ml/Ausnehmung ausgesät. Nach 24 h wird das Medium durch frisches Medium, das abgestufte Konzentration der Testverbindung enthält, ersetzt. Nach 3-4 Tagen Inkubation wird das Ausmaß der zellulären Proliferation durch kolorimetrische Tests unter Verwendung von Sulforhodamin B (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112 (1990)) gemessen. Die Ergebnisse geben die Mittelwert ± Standardabweichung von drei Messungen an.
  • Bei diesen Tests hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Zellproliferation bei IC&sub5;&sub0;-Werten im Bereich von etwa 0,003 uM bis etwa 3 uM.
    • 2. Hemmung einer Tumorzellproliferation:
  • Tumorzellinien, beispielsweise A375, A549, HeLa-0, MDA-MB-231, SW-480, MDA-MB 435 und HT-29, die von der American Type Culture Collection erhältlich sind, werden in einem mit 5 bis 10% Wärme-inaktivierten (56ºC/30 min) FCS und Antibiotika ergänzten Medium gezüchtet. Zum Zeitpunkt einer 60-90%igen Konfluenz werden die Zellen geerntet, trypsinisiert, in frischem Wachstumsmedium suspendiert und in 96 Ausnehmungen aufweisende Zellkulturplatten in Konzentrationen im Bereich zwischen 1000 und 5000 Zellen/Ausnehmung ausgesät. Die Zellen werden 3-4 Tage in einem Endvolumen von 0,2 ml/Ausnehmung bei 37ºC in einem mit 5% CO&sub2; equilibrierten angefeuchteten Inkubator in Gegenwart von abgestuften Konzentrationen der Testverbindung gezüchtet. Das Ausmaß der Zellproliferation wird durch kolorimetrischen Test unter Verwendung von MTS (Buttke et al. J. Immunol. Meth. 157: 233-240 (1993)) bezüglich in Suspension wachsenden Zellen oder durch Sulforhodamin 8 bezüglich haftenden Zellen gemessen. Bei diesem experimentellen System hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zellproliferation bei IC&sub5;&sub0;-Werten im Bereich zwischen 0,01 und 5 uM.
  • Es ist somit angezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als antiproliferative/entzündungshemmende und Antikrebsmittel bei der Behandlung von proliferativen/entzündlichen Störungen und Krebs, beispielsweise bei der Unterdrückung von neoplastischen Erkrankungen wie entzündlichen/proliferativen Hauterkrankungen und Hautkrebs und Autoimmunerkrankung, wie Psoriasis atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und verwandten ekzematösen Dermatitisformen, seborrhoeischer Dermatitis, Lichen-planus, Pemphigus, bullous-Pemphigoid, Epidermolysis builosa, Urticaria, Angioödemen, Vasculitiden, Erythemen, Hauteosinophilen, Lupus erythematodes und Alopecia areata verwendet werden können.
  • Für diese Verwendung kann die zu verwendende Dosierung selbstverständlich in Abhängigkeit beispielsweise von der speziell verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der gewünschten Behandlung schwanken. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erreicht, wenn die Verbindungen bei einer täglichen Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg Tierkörpergewicht, geeigneterweise bei Gabe in unterteilten Dosen drei- bis viermal täglich, verabreicht werden. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die tägliche Gesamtdosierung etwa 70 bis etwa 2000 mg, die bequemerweise beispielsweise in unterteilten Dosen bis zu viermal täglich oder in Retardform verabreicht wird. Einheitsdosisformen umfassen beispielsweise etwa 17,5 mg bis etwa 1000 mg der Verbindungen im Gemisch mit mindestens einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ähnlicher Weise zu bekannten Standards zur Verwendung bei derartigen Indikationen verabreicht werden. Die Verbindungen können mit herkömmlichen chemotherapeutisch akzeptablen Trägern und Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls weiteren Streckmitteln vermischt und beispielsweise oral in Formen, wie Tabletten und Kapseln, verabreicht werden.
  • Alternativ können die Verbindungen topisch in üblichen Formen, wie Salben oder Cremen, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Die Konzentrationen der Wirksubstanz schwanken selbstverständlich in Abhängigkeit beispielsweise von der verwendeten Verbindung, der gewünschten Behandlung und der Art der Form. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse beispielsweise bei topischen Applikationsformen in Konzentrationen von etwa 0,05 bis etwa 5, insbesondere in Konzentrationen von etwa 0,1 bis 1 Gew.-%, erreicht.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen, bilden auch einen Teil der vorliegenden Erfindung sowie ein Verfahren zur Herstellung hiervon durch Vermischen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika insbesondere bei der Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen und proliferativen Hauterkrankungen und Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt des weiteren Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen und proliferativen Hauterkrankungen und Krebs durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 15 und insbesondere Verbindungen der Formel Iss sind besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 6, 16 und 17, d. h. 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4ethylchinazolin und die entsprechenden 4-Methoxy- und 4-Methylyerbindungen, sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen als antiproliferative/entzündungshemmende und Antikrebsmittel, insbesondere die Verbindung von Beispiel 6. Es wurde beispielsweise festgestellt, daß in dem obigen Test 1 diese drei Verbindungen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von etwa 10 nM und bei dem obigen Test 2 einen IC&sub5;&sub0;-Wert zwischen 10 und 200 nM aufweisen.
  • Der folgende Stand der Technik wurde während der Betreibung dieser Anmeldung entgegengehalten: EP-A-0 497 740 (Sandoz), die Benzyloxyphenylyerbindungen offenbaren, die von Genistein (Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, Punkt 4281) dem Tyrophostinderivat AG213 (RG 50864) (A: Dvir et al., J. Cell. Biol. 113 (1991) 857-865) und der Teilstruktur von Lavendustin A gemäß Offenbarung in Form der Verbindung 5 auf S. 1256 bei T. Onoda et al., J. Nat. Prod. 52(6) (1989) 1252-1257 abgeleitet, jedoch wirksamer als diese sind.

Claims (10)

1. Verbindungen der folgenden Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und für Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl oder Acyl stehen, wobei R&sub2; sich in 5- oder 6-Position befindet, wobei gilt, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Hydroxy oder Acyloxy bedeuten und W für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;O- oder -CH&sub2;NR&sub5;- steht, wobei das Heteroatom am Ring B hängt und R&sub5; für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht, R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem benachbarten Ring B ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel
bilden, wobei das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, R&sub9; Wasserstoff Alkylthio, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Amino, Acylamino, Diacylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Hydroxy, Alkoxy oder Mercapto bedeutet, R&sub1;&sub0; für Wasserstoff Alkyl, Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl steht, Z für O oder S steht und V für NH steht, wenn das Symbol für eine Einfachbindung steht und für N steht, wenn das Symbol für eine Doppelbindung steht, wobei gilt, daß, wenn R&sub9; Hydroxy oder Mercapto bedeutet, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel
worin R&sub9;' für O oder S steht, in freier Form oder, wo derartige Formen existieren, in Salzform.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel
worin R1p und R2p gleich oder verschieden sind und für Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl oder Acyl stehen, wobei R2p sich in 5- oder 6-Position befindet, wobei gilt, daß R2p und RZP nicht gleichzeitig für Hydroxy oder Acyloxy stehen, R9p für Wasserstoff Alkyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Amino, Acylamino, Diacylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Alkoxy oder Hydroxy steht und R10p Wasserstoff Alkyl oder Acyl bedeutet, wobei gilt, daß, wenn R9p für Hydroxy steht, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel
vorliegen, in freier Form oder wo derartige Formen existieren, in Salzform.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel
worin
R1s für Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R2s für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und sich in 5- oder 6- Position befindet, wobei R,5 und RES nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen und Ws für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -CH&sub2;O- oder -CH=CH- steht, wobei das Stickstoff oder Sauerstoffatom an den Ring B gebunden ist und
R3s und R4s zusammen mit dem Ring B ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel bilden:
worin das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.
R9s für Wasserstoff, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Amino, Diacetylamino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Mercapto steht, R10s für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Dialkoxybenzyl unabhängig mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in den Alkoxyteilen hiervon acht und Z und V die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei gilt, daß, wenn R9s für Hydroxy oder Mercapto steht, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel vorliegen:
worin R'9s für O oder S steht, in der freien Form oder, sofern derartige Formen existieren, in der Salzform.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel
worin
R1ss für Hydroxy, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxy mit I oder 2 Kohlenstoffatom(en) steht,
R2ss für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) steht und sich in 5- oder 6- Position befindet, wobei R1ss und R2ss nicht gleichzeitig für Hydroxy stehen,
Wss für -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;NH-, -CH&sub2;O- oder -CH=CH- steht, wobei das Stickstoff oder Sauerstoffatom an den Ring B gebunden ist und
R3ss und R4ss zusammen mit dem Ring B ein kondensiertes Ringsystem der folgenden Formel bilden:
worin das Symbol für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, R9s die in Anspruch 4 angegebene Definition besitzt, R10ss für Wasserstoff Methyl, 2,5-Dimethoxybenzyl oder 2,6-Dimethoxybenzyl steht und Z und V die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei, wenn R9s für Hydroxy oder Mercapto steht, die Verbindungen überwiegend in der tautomeren Form der folgenden Formel vorliegen:
worin R1ss und RES die Bedeutung gemäß Definition in diesem Anspruch besitzen und R'9ss für Sauerstoff oder Schwefel steht in freier Form, oder wo derartige Formen vorliegen, in Salzform.
5. Die Verbindung 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-ethylchinazolin oder 6-[2-(2,5- Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-ethoxychinazolin oder 6-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-methylchinazolin in freier Form oder, wo derartige Formen existieren, in Salzform.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
a) Für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia und Ib:
worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Reduzieren einer Vorbindung der Formel IIa, IIb oder IIc
worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in herkömmlicher Weise oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
worin R&sub9;" für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl steht und die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, Durchführen eines Ringschlusses des Heterozyklus des bicyclischen Ringsystems unter Ausgehen von monocyclischen Vorläufern der folgenden Formel
worin R'&sub7;, für Alkyl steht und R'&sub8; Alkoxycarbonyl, Cyano oder Acyl bedeutet und die anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, besitzen, gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung von Chinolinen und Chinazolinen oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen und D für O oder NR&sub5; steht, worin R&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub1;&sub2; für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der folgenden Formel
worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Kuppeln einer Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub1;&sub3; für eine Sn(Alkyl)&sub3;-Gruppe oder eine B(R&sub1;&sub4;)&sub2;-Gruppe steht, worin R&sub1;&sub4; Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Aryloxy bedeutet oder die beiden Substituenten zusammen mit dem Boratom eine cyclische Struktur bilden können, die von 9-Bor-bicyclononan oder Catecholboran abgeleitet ist, und R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R&sub1;&sub2; die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Ausgehen von unterschiedlichen Verbindungen der Formel 1 durch Umwandlung einer funktionellen Gruppe, beispielsweise Ester-, Amidund Etherspaltung, Acylierung und Alkylierung von Hydroxy- oder Aminofunktionen, Decarboxylierung oder durch chemische Manipulation des heterocyclischen Ringsystems beispielsweise Reduktion von oder Addition an -C=N-Bindungen, wobei in diesen Reaktionen funktionelle Gruppen durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein können, die nach der Reaktion in herkömmlicher Weise entfernt werden können, und Gewinnen der so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder, wo derartige Formen vorliegen, in Salzform.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7 durch Vermischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von entzündlichen oder proliferativen Hauterkrankungen oder Krebs.
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