FI120537B - Trisubstituoituja fenyylijohdannaisia - Google Patents
Trisubstituoituja fenyylijohdannaisia Download PDFInfo
- Publication number
- FI120537B FI120537B FI973440A FI973440A FI120537B FI 120537 B FI120537 B FI 120537B FI 973440 A FI973440 A FI 973440A FI 973440 A FI973440 A FI 973440A FI 120537 B FI120537 B FI 120537B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- alkyl
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
TRISUBSTITUOITUJA FENYYLIJOHDANNAISIA - TRISUBSTI-TUERADE FENYLDERIVAT
Keksintö koskee uusia orgaanisia yhdisteitä, menetelmiä niiden valmistamiseksi, niitä sisältäviä 5 farmaseuttisia koostumuksia ja niiden käyttöä lääkeaineina erityisesti hoidettaessa lisäkasvua ja/tai tulehdusta aiheuttavia sairauksia ja syöpää.
Erityisesti keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava I
10 J a 4-m, * ΓΤ
W X
[t M
*4 jossa Ri ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ovat hyd-roksi, alkoksi, asyylioksi, alkyyli tai asyyli, jolloin R2 on 5- tai 6- asemassa, sillä ehdolla, että Rx 15 ja R2 eivät samanaikaisesti ole hydroksi tai asyylioksi, ja W on -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH20- tai -CH2NR5-, jolloin heteroatomi kiinnittyy renkaaseen B ja R5 on vety, alkyyli tai asyyli, R3 ja R4 muodostavat yhdessä vie-20 rekkäisen renkaan B kanssa kondensoidun rengasjärjes-telmän, jolla on kaava 2 1 B I (f B | a b jossa symboli --- tarkoittaa yksinkertaista tai kak- soissidosta, R9 on vety, alkyylitio, alkyyli, alkoksi-karbonyyli, asyyli, amino, asyyliamino, diasyyliamino, 5 alkyyliamino, dialkyyliamino, syano, hydroksi, alkoksi tai merkapto, Rio on vety, alkyyli, asyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyylialkyyli, Z on 0 tai S ja V on NH, jos symboli --- tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ja N, jos symboli --- tarkoittaa kaksoissi- 10 dosta, sillä ehdolla, että jos R9 on hydroksi tai merkapto yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tauto-meerisessä muodossa, jonka kaava on It
T
W
jossa R9' on O tai S, vapaassa muodossa tai jolloin 15 sellainen muoto on olemassa suolan muodossa, edellä 3 mainittuja nimetään tämän jälkeen "keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi".
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia, erityisesti lisäkasvua eh-5 käisevä, tulehdusta ehkäisevä ja kasvannaisia ehkäisevä vaikutus.
Alkyylissä sellaisenaan tai sen ollessa osana substituenttia, kuten esim. alkoksissa, on edullisesti 1-4 hiiliatomia, se on erityisesti metyyli tai etyy-10 li. Asyyli on edullisesti karboksyylihapon jäännös, erityisesti alkyyli, aryylialkyyli tai aryylikarbok-syylihappo, jolloin aryyli edullisesti on fenyyli ja asyylin alkyleeniosassa, mukaan lukien karbonyyliryh-mä, on edullisesti 1-5 hiiliatomia. Edullinen asyy-15 liryhmä on asetyyli.
Eräässä keksinnön mukaisessa yhdisteryhmässä Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, W on -CH2CH2- ja R3 ja R4 muodostavat kondensoidun rengasjärjestelmän niin kuin edellä on 20 esitetty.
Eräs edullinen ryhmä ovat yhdisteet, joilla on kaava lp tai lp' JL 3*)“®%
J T
CHj CH, or jossa Rlp ja R2p ovat samoja tai erilaisia ja ovat hyd-25 roksi, alkoksi, asyylioksi, alkyyli tai asyyli, joi- 4 loin R2p on 5- tai 6- asemassa, sillä ehdolla että Rlp ja R2p eivät samanaikaisesti ole hydroksi tai asyyliok-si, R9p on vety, alkyyli, alkoksikarbonyyli, asyyli, amino, asyyliamino, diasyyliamino, alkyyliamino, dial-5 kyyliamino, syano, alkoksi tai hydroksi, ja Ri0p on vety, alkyyli tai asyyli, sillä ehdolla, että jos R9p on hydroksi yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tau-tomeerisessa muodossa, jolla on kaava Ipfc J3-*,
<Y
CH, 1 to» CH, *> 10 vapaassa muodossa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa.
Jos ei muualla tavalla ole määrätty ryhmät ovat edullisesti suoria tai haarautuneita ketjuja, joissa on 1 - 12, erityisesti 1-8 hiiliatomia, vielä 15 erityisemmin 1 - 6 ja sopivasti 1-4 hiiliatomia.
Jokainen läsnä tai substituentissa oleva alempi alkyyli on suora- tai haaraketjuinen ja siinä on edullisesti 1 - 4, erityisesti 1-2 hiiliatomia.
Vielä eräs edullinen keksinnön mukainen yh-20 disteryhmä on yhdisteet, joilla on kaava Is 5
R2S
«,· T
w* I 1$ y si ΐΓ r I ^ss
R
'48 j ossa
Ris on hydroksi, alkyyli, jossa on 1 - 4 hii liatomia, tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 5 R2s on hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hii liatomia, ja joka on 5- tai 6- asemassa, jolloin Ris ja R2s eivät samanaikaisesti ole hydroksi; ja W s on -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH20- tai -CH=CH-, jol loin typpi tai happi on sidottu renkaaseen B; ja 10 R3s ja R4s yhdessä renkaan B kanssa muodostavat kondensoidun rengasjärjestelmän, jolla on kaava as tai bs « tai
s. ^ Z
ni03 as bs jossa symboli --- tarkoittaa yksinkertaista tai kak- soissidosta; 15 R9s on vety, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliato mia, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, amino, di- 6 asetyyliamino, alkyyliamino, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksi, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai merkapto;
Rios on vety, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 5 tai dialkoksibentsyyli, jonka alkyyliosissa toisistaan riippumatta on 1 - 4 hiiliatomia; ja Z ja V tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty; sillä ehdolla, että jos R9s on hydroksi tai merkapto 10 niin yhdiste on pääasiallisesti tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on Its ^4_Ri5 R* | te u^m jossa R'9s on O tai S, vapaassa muodossa tai kun sellaisia muotoja on olemas-15 sa suolan muodossa.
Vieläkin edullisemman keksinnön mukaisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava Iss 7 j3-n» w
j iSB
il b ] il ^$a jossa
Riss on hydroksi, alkyyli, jossa on 1 - 2 hii liatomia, tai alkoksi, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia; 5 R2ss on hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 2 hii liatomia, ja joka on 5- tai 6- asemassa, jolloin Riss ja R2ss eivät samanaikaisesti ole hydroksi; W ss on -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH20- tai -CH=CH-, jolloin typpi- tai happiatomi on sidottu renkaaseen B; 10 ja R3ss ja R4ss yhdessä renkaan B kanssa muodostavat kondensoidun rengasjärjestelmän, jolla on kaava ass tai bss pe] Ω [fsl tai β
n10«S
ass j ossa 15 symboli --- on yksinkertainen tai kaksoissi- dos ; R9s on niin kuin edellä on määritetty; 8
Rios on vety, metyyli, 2,5-dimetoksibentsyyli tai 2,6-dimetoksibentsyyli; ja Z ja V tarkoittavat samaa kuin edellä on mää- 5 ritetty: jolloin, jos R9s on hydroksi tai merkapto, yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on Itss
Iw m νΛ-Λ 10 jossa Riss ja R2ss tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty ja R'9ss on happi tai rikki, vapaassa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa.
15 Eräässä kaavan Iss yhdisteiden alaryhmässä
Riss on metoksi tai etoksi. Vielä toisessa sen alaryhmässä R2ss on metoksi tai etoksi. Vielä sen toisessa alaryhmässä Wss on -CH2CH2-. Vielä sen eräässä alaryhmässä R3ss ja R4ss yhdessä renkaan B kanssa muodostavat 20 kondensoidun kaavan ass tai bss rengasjärjestelmän, jossa R9s on alkyyli tai alkoksi, joissa kummassakin on 1-4 hiiliatomia; Ri0ss on vety, metyyli tai 2,5- tai 2,6-dimetoksibentsyyli; Z on O; ja V on N ja symboli --- tarkoittaa kaksoissidosta.
9
Esillä oleva keksintö tuo myös esiin menetelmiä yhdisteiden, joilla on kaava I, valmistamiseksi, johon kuuluu a) yhdisteiden, joilla on kaava Ia tai Ib, valmistami-5 seksi
ÖL C3HL
1 I
CH3 la tai jNH
r4 . K
jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, pelkistetään kaavan Ha, Hb tai Ile mukainen yh-10 diste I I -ij—R, \ ~4}—r,
Jks. X 3 JT2 JL* "JT** R, Il R.
CH C pH
Ϊ1 tai Hl tai H
CH C N
r4 r4 IM m Ile jossa substituentit ovat samoja kuin edellä on määritetty, tavanomaisella tavalla tai 10 b) kaavojen Ie ja Id mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi jf>*. jOo*.
R, Y R, Y
ψ Ie ja W M
5 jossa R9" on vety, hydroksi tai alkyyli ja muut substi-tuentit ovat niin kuin edellä on määritetty, aloitetaan bisyklisen rengasjärjestelmän heterosyklisen renkaan sulkeminen monosyklisistä prekursoreista, joilla on kaava lila tai Illb 10 ψ Ola tai ^ ISb T \ I ,cöGr7 R* m 11 jossa R'7 on alkyyli ja R'8 on alkoksikarbonyyli, syano tai asyyli ja muut substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, kinoliinien ja kinatsoliinien valmistusta varten tunnettujen menetelmien mukaisesti tai 5 c) kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 9¾ f Ie
D
8, jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, ja D on 0 tai NR5, annetaan kaavan IV mukaisen 10 yhdisteen f H,
1 I W
F
jossa R12 on lähtevä ryhmä, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 15 12
—% V
k jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, tai d) kaavan If mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 JL.
r *
CH
m'° n % A* jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, kytketään kaavan VI mukainen yhdiste 13 ϊ> % jossa R13 on Sn (alkyyli) 3-ryhmä tai B (Ri4) 2-ryhmä, jolloin R14 on alkyyli, sykloalkyyli, alkoksi tai aryyli-oksi tai molemmat substituentit voivat muodostaa yh-5 dessä booriatomin kanssa syklisen rakenteen, joka voidaan johtaa 9-boori-bisyklononaanista tai katekoolibo-raanista, ja loput substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, yhteen kaavan VII mukaisen yhdisteen lia I to jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty, kanssa tai e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, aloitetaan erilaisista kaavan I mukaisista yhdisteistä 15 muuntamalla funktionaalinen ryhmä, kuten lohkomalla esteri, amidi ja eetteri, asyloimalla ja alkyloimalla hydroksi tai aminofunktiot, dekarboksyloimalla tai kemiallisesti manipuloimalla heterosyklinen rengasjärjestelmä, kuten esim. pelkistämällä tai liittämällä 20 -C=N-sidoksiin, 14 jolloin näissä reaktioissa funktionaaliset ryhmät voidaan suojata sopivilla suojaavilla ryhmillä, joita tavanomaisella tavalla voidaan poistaa reaktion jälkeen, ja ottamalla talteen näin saadut kaavan I mukai-5 set yhdisteet vapaassa muodossa tai kuin niitä on olemassa suolan muodossa.
Menetelmä a) voidaan suorittaa seuraamalla standardi-menetelmiä kaksois- tai kolmossidosten hydraamiseksi, edullisesti käyttämällä vetyä yhdessä hydrauskata-10 lysaattoreiden, kuten esim. Pd, Pt tai Rh, edullisimmin Pd puuhiilellä, kanssa ja Schiff-emäksen (kaava Ile) pelkistämiseksi käyttämällä kompleksista metalli-hydridiä, kuten esim. natriumsyanoboorihydridiä iner-tissä liuottimessa, esim. alkoholissa.
15 Menetelmä b) suoritetaan standardireaktioiden bent-seenirenkaaseen yhdistettyjen heterosyklien valmistamista varten mukaisesti lähtemällä sopivista substitu-oiduista bentseenij ohdannaisista.
Menetelmä c) suoritetaan standardireaktioiden O- ja N-20 alkyloimista varten mukaisesti käyttämällä bentsyyli-halogenideja, -sulfaatteja tai -mesylaatteja, edullisesti bentsyylibromideja, sopivan emäksen, edullisesti karbonaattien tai alkalihydridien, läsnäollessa iner-tissa ja edullisesti polaarisessa liuottimessa, kuten 25 esim. asetonissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötiloissa, joyka ovat välillä -20 - 120°C, edullisesti välillä huoneen lämpötila ja 60°C.
Menetelmä d) suoritetaan standardireaktioiden mukaisesti kytkemällä vinyylistannaaneja (Stillekytkentä) 30 tai vinyyliboraaneja, joita edullisesti valmistetaan lisäämällä boorihydridejä kaavan VHIb alkyyneihin, yhteen aryylihalogenidien, edullisesti aryylijodien ja aryylibromidien, kanssa siirtymämetallikatalyysissa, edullisesti käyttämällä palladiumkatalysaattoreita.
35 Kaavan Ha lähtöaine voidaan valmistaa anta malla kaavan VIII mukainen yhdiste 15
L “Jr”®! VM
reagoida kaavan IX mukaisen yhdisteen CHO
C JL m 5 kanssa tai antamalla yhdiste, jolla on kaava Villa villa
CHO
10 reagoida yhdisteen, jolla on kaava IXa S-.L IXa *Ν, 15 kanssa, jossa substituentit ovat niin kuin edellä on määritetty ja W on anioni, edullisesti bromidi. Tätä menetelmää voidaan toteuttaa tavalla, joka on yleinen Wittig/Horner/Emmonstyyppisille reaktioille, käsittelemällä fosforikomponentti emäksellä, kuten esim. al-20 kyylilitiumilla, alkalihydridilla tai alkaliamidilla, esim. natriumamidilla, litiumdi-isopropyyliamidilla tai alkalialkoholaatilla, lämpötilassa, joka on välillä -70°C - 100°C ja samanaikaisesti tai heti tämän 16 jälkeen muuntamalla karbonyylikomponentilla lämpötilassa välillä -70 - 120°C, edullisesti -60 - 60°C, sopivissa liuottimissa, kuten esim. tetrahydrofu-raanissa, tolueenissa tai dimetyylisulfoksidissa.
5 Kaavan Hb lähtöaine voidaan valmistaa anta malla kaavan VHIb mukainen yhdiste JT vmb
<T
CHCB
10 reagoida kaavan IXb mukaisen yhdisteen f* I E» f
K
kanssa, jossa substituentit ovat niin kuin edellä on 15 määritetty ja Ri5 on halogeeni, edullisesti jodi, seuraamalla standardimenetelmiä Heckin halo-olefiinien reaktiota asetyleenien kanssa mukaisesti.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa analogisesti niin kuin kaavan I mukaisia 20 yhdisteitä varten on esitetty.
Muut lähtöaineet ja välituoteyhdisteet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti niin kuin esimerkeissä on esitetty.
25 Seuraavissa esimerkeissä, jotka kuvaavat kek sintöä mutta jotka eivät millään tavalla rajaa sen piiriä, lämpötilat annetaan asteissa Celsiusta (°C). Esimerkit 1-5, 42-46 ja 48 - 51 kuvaavat monosyk- 17 listen yhdisteiden, jotka eivät sisälly patenttivaatimuksien mukaisen keksinnön suojapiiriin (B on fuusioi-maton fenyyli) valmistusta. Nämä esimerkit ovat käyttökelpoisia kuvaamaan bisyklisten yhdisteiden (B on 5 fuusioitunut fenyyli) valmistusta.
Esimerkki 1:_5 - [2 - (2,5-dimetoksifenyyli)etyyli 1 -2- asetvvliaminobentsoehappometvvliesteri(menetelmä a) 150 mg 5-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etenyyli]-10 2-asetyyliaminobentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 10 ml:an etyyliasetaattia. Tämän jälkeen lisätään 25 mg palladiumia (10 % puuhiilessä) seokseen ja seosta sekoitetaan yön yli vetyatmosfäärissä ja suodatetaan seliitin päällä. Suodate haihdutetaan vakuumissa, jot-15 ta saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 81 - 83°C.
Analogisesti niin kuin esimerkissä 1 on esitetty saadaan seuraavat kaavan A mukaiset yhdisteet: 17 Ί.....% *i jj CHj I A.
% P 1....
Jk 20
Ex Ri Ri Re R7 Rs X sp ·
2 OCH3 5-OCH3 O-nBu Ac__H O 50°C
3 -"- 6-OCH3 OCH3__Ac__H O 108°C
4 -"- 5-OCH3 CH3__H__H O öljy
5 -"- __Nib__H__H O 112°C
18
Esimerkki 6: 6-ί2-(2,5-dimetoksifenwli)etvvli1-4- etyylikinatsoliini (menetelmä a) 150 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etynyyli]-5 4-etyylikinatsoliini liuotetaan 10 ml:an etyyliasetaattia. Tämän jälkeen lisätään 20 mg palladiumia (10 % puuhiilessä) seosta sekoitetaan yön yli vetyatmo-sfäärissä ja suodatetaan tämän jälkeen selliitin päällä. Suodos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteyte-10 tään sykloheksaanista otsikkoyhdisteen saamiseksi värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 74°C.
Analogisesti niin kuin esimerkissä 6 on esitetty voidaan seuraavat kaavojen B, C ja D mukaiset 15 yhdisteet valmistaa
AjK JL Jr ^
Ri Y *}[ iY
W B W C W D
20 25 19
Ex m W__Ri__Rz__Y__Rg__Z Rio mp . °C
_7__C -CH2CH2 OCH3 5-OCH3__O H 157 J__B __ N OC2H5 - - 8 0 _9__B __ N NAc2 - - 118 10 B 6-OCH3 N OCH3 - - 133- __________135 11 C - - OH 198- __________201 12 B -"- OH 5-OCH3 N OCH3 - - 176- __________180 13 B -"- OCH3 -"- N NHCH3 - - 147- __________150 14 B -"- 6-OH N OCH3 - - 174- __________176 15 B -"- -"- 5-OCH3 N H - - 78- __________80 16 B -"-__-"- -"-__N OCH3 - - 62 17 B -"-__-"- -"-__N CH3 - - 7 0 18 B -"- OC2H5 5- N C2H5 - - 80 _____och2-h5______ 19 B -"-__C2H5 5-C2H5 N -"- - - 42 20 B -"- OCH3 6-OCH3 N -"- - - 104- __________108
Esimerkki_21:_6- (2,5-dimetoksibentsvvliamino) -3H- kinatsoliini-4-oni (menetelmä a)
Seos, jossa on 200 mg 6-amino-3H-5 kinatsoliini-4-onia ja 206 mg 2,5- dimetoksibentsaldehydia 12 ml:ssa kuivaa metanolia, lämmitetään lämpötilaan 60°C 16 h. Jäähdyttämisen jälkeen keltainen sakka suodatetaan ja suspendoidaan uudestaan 10 ml:an kuivaa metanolia. Seosta käsitellään 10 85 mg:11a natriumsyanoboorihydridiä ja lämmitetään joitakin minuutteja kunnes kaikki aine on liuennut. 2 h sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdiste 20 tyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Puhdas otsikkoyhdiste saadaan etanolista kiteyttämällä värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 203 - 205°C.
5
Esimerkki_22 :_(2,5 - dime t oksi f enyyli) etyyli 1 - 4- hvdroksi-3-kinoliinikarboksvvlihappoetvvliesteri (menetelmä b) 1,48 g dietyyli{4-[2-(2,5-dimetoksifenyy-10 li)etyyli]anilino)metyleenimalonaattia liuotetaan 20 ml:an lämmintä difenyylieetteriä ja lämmitetään palautuksella 30 min. Kylmä seos laimennetaan pentaanilla ja sakka kerätään ja liuotetaan dikloorimetaaniin. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuos tisla-15 taan pois. Jäännös kiteytetään isopropanolista antamaan otsikkoyhdiste kellertävinä kiteinä.
Sulamispiste: 195 - 198°C
Esimerkki_23 :_6- (2,5-dimetoksibentsvvlioksi) -3H- 20 kinatsoliini-4-oni (menetelmä b) 90 mg 5-(2,5-demetoksibentsyylioksi)-2-formyyliaminobentsamidia lämmitetään ilman liuotinta Kugelrohrlaitteessa lämpötilassa 170°C 1 h. Saatu kiinteä aine puhdistetaan silikageelikromatografiällä 25 (etyyliasetaatti), jotta saadaan värittömiä kiteitä
Sulamispiste: 155 - 158°C.
Esimerkki_24 :_3- (2,6-dimetoksibentsvvli) -6-(2,5- dimetoksibentsvvlioksi)-3H-kinatsoliini-4-oni (mene- 30 telmä c) 12 mg natriumhydridiä (80 % mineraaliöljyssä) lisätään liuokseen, jossa on 115 mg 3-(2,6-dimetoksibentsyyli)-6-hydroksi-3H-kinatsoliini-4-onia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen 35 sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa, lisätään 85 mg 2,5-dimetoksibentsyylibromidia ja jatketaan sekoittamista yön yli. Liutin tislataan pois vakuumissa ja 21 jäännös erotetaan vesipitoisessa puskuriliuoksessa Ph 7 ja etyyliasetaatissa. Orgaaninen faasi erotetaan kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuu-missa. Puhdas otsikkoyhdiste saadaan silikageelikroma-5 tografian jälkeen (tolueeni/etyyliasetaatti = 2/1) värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 148 - 150°C
Analogisesti esimerkin 24 selityksen mukaisesti saadaan seuraavat kaavojen B ja C mukaiset yh-10 disteet:
Ex m W Ri R2 Z Rio Y R9 mp.
__________°C
25 C -CH20- OCH3 5-OCH3 O 2,5- - 92 _______DMB____ 26 C -CH2O- OCH3 6-OCH3 O 2,6- - - 167- _______DMB____170 27 B -CH20- OCH3 6-OCH3 - - N OCH3 170- __________172 2.5- DMB = 2,5-dimetoksibentsyyli 2.6- DMB = 2,6-dimetoksibentsyyli 15
Esimerkki_28 :_(E) - 6- Γ2 - (2,5-dimetoksifenyy- li)etenyyli)1-4-metoksikinatsoliini (menetelmä d) Lämpötilassa 0°C argonatmosfäärissä liuotetaan 500 mg 2,5-dimetoksifenyyliasetyleeniä 30 ml:an 20 kuivaa tetrahydrofuraania ja käsitellään 450 mg 9-booribisyklo(3.3.1)nonaanilla. 2 h sekoittamisen jäl keen huoneen lämpötilassa lisätään 650 mg 6-jodi-4-metoksikinatsoliinia, 800 mg kaliumfosfaattia, 64 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(o), ja 15 ml 25 dioksaania vinyyliboraaniväliaineeseen. Seosta sekoitetaan kovasti lämpötilassa 85°C 3 h, jonka jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatil- 22 la ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös kromatoidaan silikageelillä, jotta saadaan otsikkoyhdiste kellertävänä öljynä.
1H-NMR (CDC13) : 8,77 (s, 1H) ; 8,19(d,J=2Hz,1H); 5 8, 10(dd, J=2 + 8,8Hz,1H)/ 7, 90(d, J=8,8Hz,1H); 7, 60(d,J=16,5Hz,1H); 7,24(d, J=16,5Hz,1H); 7, 18(J=2,4Hz,1H); 6, 80-6, 90(m,2H); 4,21(s,3H); 3, 88(s, 3H)/ 3,84(s,3H) .
Analogisesti esimerkin 28 mukaisesti saadaan 10 seuraava kaavan B mukainen yhdiste:
Ex W_ Ri R2 Y R9 sp. °C
29 -CH=CH- OCH3 5-OCH3 N C2H5 105 (E) _____
Esimerkki 30: 6-[2-(2,5-dimetoksifenvvli)etyyli]-3- metvvli-4-kinatsoiinoni (menetelmä e) 15 34 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-4- kinatsolinonia liuotetaan 4 ml:an kuivaa dimetyylifor-mamidia ja käsitellään 4 mg:11a natriumhydridiä (80 % mineraaliöljyssä). 30 min sekoittamisen jälkeen lisätään 0,1 ml metyylijodidia ja sekoitusta jatketaan 20 vielä 1 h. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Jäännöksen silikageelikromatografia (sykloheksaa- ni/etyyliasetaatti = 1/2) antaa otsikkoyhdisteen vä- 25 rittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 83 - 85°C.
Analogisesti esimerkin 30 mukaisesti saadaan kaavojen B ja C yhdisteet: 23
Ex m W Ri R2 Y R9 Z R10 mp.
__________°C
31 C -CH2-CH2- OCH3 5-OCH3 - - O 2,5- 78-80 _________DMB__ 32 C -CH2-0- __-__0__CH3__150 33 B -CH2-CH2- -C= OCH3 O 2,6- 150- ______cooc2h5____DMB 151 34 C 6-OCH3 - - O 2,6- 140- _________DMB 142
Esimerkki 35: 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etvvli]-2,3- dihvdro-lH-kinatsoliini-4-oni (menetelmä e) 5 130 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-3H- kinatsoliini-4-oni liuotetaan 3 ml:an etikkahappoa ja käsitellään 58 mg:11a natriumboorihydridiä. 5 h se koittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan 2 M vesipitoiseen puskuriliuokseen pH 7 ja uute-10 taan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään va-kuumissa. Jäännös kromatoidaan silikageelillä, jotta saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 138 - 140°C.
15 Analogisesti esimerkin 35 mukaisesti saadaan kaavan D mukainen yhdiste:
Ex W _Ri_ R2 Z R10 sp. °C
36 -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 O CH3 110-112
Esimerkki_37 :_4-amino-6- [2-(2,5- 20 dimetoksifenvvli)etyyli]kinatsoliini (menetelmä e)
Liuosta, jossa on 50 mg 4-diasetyyliamino-6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]kinatsoliinia ja 10 ml 1 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta dioksaanissa sekoitetaan 3 h huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan 24 veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös uutetaan metanoliin, sekoitetaan 30 min, suodatetaan ja väkevöidään uudes-5 taan. Kromatografinen puhdistus (silikageeli, etyyliasetaatti) antaa otsikkoyhdisteen värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 160 - 165°C.
Esimerkki 38:_6-[2 - (2,5-dimetoksifenvvli)etvvli-4- 10 isopropyylioksikinatsoliini (menetelmä e) 150 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-3H-kinatsoliini-4-onia lämmitetään yhdessä 5 ml fosfo-rioksikloridin ja 100 mg fosforipentakloridin kanssa palautuksessa 30 min ajan. Seos väkevöidään vakuumissa 15 ja erotetaan jääkylmän 2 M vesipitoisen puskuriliuoksen pH 7 ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros erotetaan kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa, jotta saadaan raakaa 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-kloorikinatsoliini, joka voidaan käyttää suoraan seu-20 raavassa vaiheessa tai puhdistaa kromatografisesti (silikageeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti = 1/1).
Raaka välituote lisätään natriumisopropoksidiliuokseen (valmistettu 8,3 mg natriumia 20 ml:ssa isopropanolia) isopropanolissa. Seos palautuskeitetään 1 h, väkevöi-25 dään vakuumissa ja kaadetaan veteen. Uuttaminen etyy liasetaatilla antaa otsikkoyhdisteen, joka puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (syklohexaa-ni/etyyliasetaatti (cyklohexaani/etyyliasetaatti = 2/1) värittömän öljyn saamiseksi.
30 ^-NMR (CDC13) : 8,73(s,lH); 7,92(d,J=2Hz,1H); 7,82(d,J=8,5Hz,1H); 7,66(dd,J=2 + 8,5Hz, 1H) ; 6,68- 6,80 (m, 3H) ; 5, 62 (sep, J=6, 2Hz, 1H) ; 3,77(s,3H); 3,71(s,3H); 2,91-3,1(m,4H); 1,47(d,J=6,2Hz,6H).
Analogisesti niin kuin esimerkissä 38 on esi-35 tetty saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet: 25
Ex m W Ri R2 Y R9 Z R10 sp.
__________°C
39 B -CH2CH2~ OCH3 5-OCH3 N SCH3 - - 95 40 C - - SH 185- __________190
Esimerkki_41:_6- [2- (5-hvdroksi-2- metoksifenvvli)etvvlil-3H-kinatsoliini-4-oni (menetelmä e) 5 90 mg 6-[2-(5-hydroksi-2- metoksifenyyli)etyyli]-4-metoksikinatsoliinia liuotetaan 8 ml:an metanolia ja käsitellään 1 ml 4 N vesipitoista kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan 16 h huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan 2 M ve-10 sipitoisen puskuriliuokseen pH 7 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kroma-toidaan silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli = 9/1) antamaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä.
15 Sulamispiste: 221 - 224°C.
Esimerkki 42: 5-Γ2-(2,5-dimetoksifenvvli) etyyli 1-2- metoksikarbonvvliaminobentsoehappometvvliesteri (menetelmä e) 20 Seos, jossa on 115 mg 5— [2— (2,5 — dimetoksifenyyli)etyyli]-2-aminobentsoehappometyyli-esteriä ja 50 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 6 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania käsitellään 35 mg metyylikloo-riformiaatilla ja sekoitetaan 3 h huoneen lämpötilas-25 sa. Seos kaadetaan vesipitoiseen puskuriliuokseen pH 7 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Raaka tuote puhdistetaan silikageelikroma-tografialla (sykloheksaani/etyyliasetaatti = 8/1) an-30 tamaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä.
Sulamispiste 80 - 82°C.
26
Esimerkki 43: 5-Γ 2-(2,5-dimetoksif envvli) etyyliim me tyyli aminobent s oehappometvvl ie st eri (menetelmä e) 110 mg 5-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-2-aminobentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 6 ml: an 5 kuivaa dimetyyliformamidia ja käsitellään 13 mg natri-umhydridiä (80 % mineraaliöljyssä). 30 min sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään 0,2 ml me-tyylijodidia ja sekoittamista jatketaan yön yli. Liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös erotetaan 10 vesipitoisen puskuriliuoksen pH 7 ja etyyliasetaatin välillä. Erotettu orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös kro-matoidaan silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti = 7/1) antamaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä.
15 Sulamispiste; 73°C.
Analogisesti niin kuin esimerkissä 43 on esitetty saadaan kaavan A mukainen yhdiste:
Ex Ri__R2__R<5__R7__Re__X sp .°C_ 4 4 OCH3 5-OCH3 OCH3 CH3 CH3 O öljy 20 Esimerkki 45: 5-i2-(2,5-dimetoksifenvvli)etvvli1-2- asetvvliaminobentsoehappoetvvliesteri (menetelmä e)
Seos, jossa on 93 mg 5-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-2- asetyyliaminobentsoehappobutyyliesteriä, 100 mg liti-25 umbromidia, 55 mg 1,8-diatsabisyklo(5.4.0]undek-7-eenia ja 4 ml kuivaa etanolia lämmitetään palautusläm-pötilassa 3 h. Neutralisaation jälkeen 0,1 N vesipitoisen kloorivetyhapon kanssa seos uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan mag-30 nesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Puhdas otsikkoyhdiste saadaan silikageelikromatografiällä (heksaani/etyyliasetaatti = 6/1) värittöminä kiteinä. Sulamispiste 93°C.
Analogisesti niin kuin esimerkissä 45 on esi-35 tetty saadaan kaavan A mukainen yhdiste 27
Ex Ri__R2_ R6 _Rt__Rs__X sp . °C
46 OCH3 6-OCH3 OC2H5 Ac H O 87-90
Analogisesti niin kuin esimerkissä 45 on esitetty saadaan kaavan B mukainen yhdiste:
Ex W__Ri__R2__Y__Rg__sp. °C
47 CH2CH2 OCH3 5-OCH3 -C= OH 189- I 193 ___ COOCzHs __ 5
Esimerkki 48: 5-[2-(2,5-dimetoksifenvvli)etvvli1-2- aminobentsoehappometyyliesteri (menetelmä e) 87 mg 5-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-2-asetyyliaminobentsoehappometyyliesteri liuotetaan 6 10 ml:an metanolia, käsitellään 1 ml 4 N kloorivetyhapol- la ja sekoitetaan 48 h huoneen lämpötilassa. Seos neutraloidaan lisäämällä 2 N vesipitoista natriumhyd-roksidiliuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatil-15 la ja väkevöidään vakuumissa. Puhdistetaan kromatogra-
fisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti = 6/1),ja saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 50 - 55°C
Analogisesti niin kuin esimerkissä 48 on esi-20 tetty saadaan seuraavat kaavan A mukaiset yhdisteet:
Ex Rl__Rz__Re__R7 R8__X sp.°C
49 OCH3 6-OCH3 OC2H5 H H O 53-55 50 -"-__5-OCH3 __H H O öljy 51 -"-__6-OCH3 OCH3 H H O 90-93
Esimerkki 52: 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli 1-4- hvdroksikinoliini (menetelmä e) a) 300 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-25 4-hydroksi-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 10 ml:an metanolia, käsitellään 6 ml :11a 10 28 % vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja lämmitetään palautuslämpötilassa 2 h. Seos kaadetaan 1 N kloorive-tyhappoon ja uutetaan dikloorimetaanilla, joka sisältää 3 % etanolia. Orgaaniset kerrokset kuivataan mag-5 nesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, jotta saa daan vastaava vapaa karboksyylihappo värittöminä kiteinä .
Sulamispiste: 148 - 151°C.
b) 150 mg 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-10 4-hydroksi-3-kinoliinikarboksyylihappo liuotetaan kuu maan difenyylieetteriin, ja liuosta lämmitetään palautuksella 1 h. Jäähdytetty reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan 6 N kloorivetyhapolla. Happamat vesipitoiset kerrokset yhdistetään, pestään 15 etyyliasetaatilla ja neutraloidaan (pH 7) käyttämällä vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta. Uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, jotta saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (dikloo-20 rimetaani/metanoli = 95/5), jotta saadaan otsikkoyh- diste kellertävinä kiteinä.
Sulamispiste: 141 - 145°C.
Analogisesti niin kuin esimerkissä 52 on esi- tetty saadaan seuraava kaavan B mukainen yhdiste:_
Ex W Ri R2 Y _R3__ 53 -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 ~CH= OCH3 öljy 25 1H-NMR (CDCI3) : 8,36 (d, J=2Hz, 1H) ; 7,52(dd,J=2+8,6Hz,1H); 7,48(d,J=7,7Hz,1H); 7,32(d,J=8,6Hz,1H); 6,68- 6,7 8 (m, 3H) ; 6, 2 6 (d, J=7,7Hz) ; 3,80(s,3H); 3,79(s,3H); 3,74(s,3 H); 2, 90-3, 04(m,4H) .
30 Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: A)_5-(2-(2,5 - dime t oksi f envvli) etenyyli] -2- asetvvliaminobentsoehappometvvliesteri 4,1 mmoolia n-butyylilitiumia (0,4 ml 1,6 M 35 liuos heksaanissa) lisätään lämpötilassa -40°C liuok- 29 seen, jossa on 412 mg di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 30 min sekoittamisen jälkeen lisätään 672 mg 2,5- dimetoksibentsyylitrifenyylifosfoniumbromidia tässä 5 lämpötilassa. Suspensiota sekoitetaan vielä 30 min, jäähdytetään lämpötilaan -70°C ja käsitellään 300 mg :11a 2-asetyyliamino-5-formyylibentsoehappometyyli-esterillä 8 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan yhden tunnin lämpötilassa -70°C ja 10 kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan tämän jälkeen vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen. Uuttaminen etyyliasetaatilla ja haihduttaminen vakuumissa antaa raaka tuotteen, joka altistetaan silikageelikro-matografiälle (heksaani/etyyliasetaatti = 9/1), jotta 15 saadaan otsikkoyhdiste E- ja Z-isomeerien seoksena.
1H-NMR (CDC13) : 11, 05 (s, 1H E-isomeeri) ; ll,00(s,lH Z- isomeeri); 8,72(d,J=8,8Hz,1H E-isomeeri); 8,52(d;J= 8,8Hz,lH Z-isomeeri); 8,16(d,J=2,2Hz E-isomeeri); 7,95(d,J=2,2Hz,1H Z-isomeeri); 7,74(dd,J=2,2+8,8 Ηζ,ΙΗ 20 E-isomeeri); 7,42( d d ,J=2,2+8,8Hz,1H Z-isomeeri); 7,41(d,J=16,4Hz,1H E-isomeeri);7,14(d,J=2,6Hz,1H E-isomeeri); 7,05(d,J=16,4Hz,1H E-isomeeri): 6,72-6,89 (m); 6,67(d,J=12,2Hz,1H Z-isomeeri); 6,55(d,J=12,2Hz,1H Z-isomeeri); 3,97(s,3H E-isomeeri); 25 3, 87 (s); 3,83(s,3H E-isomeeri); 3,78(s,3H Z-isomeeri); 3,5 9 (s,3H Z-isomeeri); 2,25(s,3H E-isomeeri); 2,22(s,3H Z-isomeeri).
B_)_(E) - 5- [2 - (2, 6 - dime t oksi f envvli) etenvvlil -2- asetvvliaminobentsoehappometvvliesteri 30 Otsikkoaine saadaan analogisella tavalla niin kuin esimerkissä A) on esitetty.
1H-NMR (CDCI3) ; 11,07 (s, 1H) ; 8, 68 (d, J=8, 8Hz, 1H) ; 8,13 (d,J=2,2Hz,1H); 7,76(dd,J=2,2+8,8Hz,1H); 7,54(d, J=16,6Hz,1H); 7,41(d,J=16,6Hz,1H); 35 7,18(t,J=8,3Hz,1H); 6,60(d,J=8,3Hz,2H); 3,96(s,3H); 3,91(s,6H); 2,25 (s,3H) .
30 Ο_(E/Z) - 5- Γ2 - (2,5-dimetoksifenvvli) etenyylil -2- asetvvliaminobentsoehappobutvvliesteri
Otsikkoaine saadaan analogisella tavalla niin kuin on esitetty kohdassa A).
5 1H-NMR (CDC13) : ll,10(s,lH E-isomeeri) ; ll,06(s,lH Z- isomeeri); 8,70(d,J=8,8Hz,1H E-isomeeri); 8,54(d, J=8,8Hz,1H Z-isomeeri); 8, 12(d, J=2,2Hz,1H E- isomeeri); 7,96(d,J=2,2Hz,1H Z-isomeeri); 7,74(dd,J=2,2+8,8Hz,1H E-isomeeri); 7,42( d d 10 ,J=2,2+8,8Hz,1H Z-isomeeri); 7,41(d,J=16,4Hz,1H E- isomeeri); 7,14(d,J=2,6Hz,1H E-isomeeri); 7, 05(d, J=16,4Hz,1H E-isomeeri); 6, 72-6, 89 (m) ; 6, 67(d, J=12,2Hz,1H Z-isomeeri); 6, 55(d, J=12,2Hz,1H Z-isomeeri); 4,36(t,J=6,5Hz,2H E-isomeeri); 4,23(t,J=
15 6,5Hz,2H Z-isomeeri); 3,86(s,3H E-isomeeri); 3,82(s,3H
E-isomeeri); 2,21(s,3H Z-isomeeri); 1,20-1,85(m); 1,02 (t,J=7,3Hz,3H E-isomeeri); 0,96(t,J=7,3Hz,3H Z-isomeeri).
Dj_6- [2 - (2,5 - dime t oksi f envvli) etynyylil - 4- 2 0 etyylikinatsoliini a) 6-jodi-4-etyylikinatsoliini 154 mg natriumia liuotetaan 20 ml:an kuivaa metanolia ja käsitellään 1,2 g:LLA 4-kloori-6-jodikinatsoliinia. Seosta lämmitetään palautuskiehuma-25 pisteessä 1 h ja tämän jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös erotetaan vesipitoisen puskuriliuoksen pH 7 ja etyyliasetaatin välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magneesiunsulfaatilla ja haihdutetaan vakuu-30 missä. Jäännös liuotetaan sykloheksaa- ni/etyyliasetaattiin (1/1) ja suodatetaan silikagee-lillä. Otsikkoyhdiste saadaan vaaleana kellertävinä kiteinä sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu pois vakuumissa.
35 Sulamispiste: 110 - 113°C
b) 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etynyyli]-4-etyylikinatsoliini 31
Argonia kuljetetaan liuoksen, jossa on 200 mg 6-jodi-4-metoksikinatsoliinia 12 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia, läpi 15 min ajan. Tämän jälkeen lisätään 40 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia, 5 113 mg (2,5-dimetoksifenyyli)asetyleeniä, 11 mg kupa ri (I)jodidia ja 220 mg trietyyliamiinia, ja seosta kuumennetaan lämpötilaan 60°C 2 h ajan. Liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös erotetaan vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuiva-10 taan ja väkevöidään vakuumissa. Puhdas otsikkoyhdiste saadaan kromatografiän (silikageeli, sykloheksaa-ni/etyyliasetaatti = 2/1) jälkeen värittöminä kiteinä. Sulamispiste: 103 - 105°C.
Analogisesti niin kuin kohdassa D) on esitetty saadaan 15 seuraavat kaavan Iib (E - Q) mukaiset yhdisteet: E) 6-Γ2 - (2,5-dimetoksifenyyli)etvnvvlilkinatsoliini-4-oni, sulamispiste: 180 - 183°C, 2 0 Fj_6- Γ 2 - (2 , 6 - dime t oksi f envvli) etvnvvlil - 4- metoksikinatsoliini, sulamispiste: 140 - 142°C, G) _6- Γ 2 - (2,5-dimetoksif envvli) etvnvvlil - 4- etoksikinatsoiiini, sulamispiste: 75 - 77°C, 25 H) 6-Γ2-(2,6-dimetoksifenvvli)etvnvvlilkinatsoliini-4-oni, sulamispiste 219 - 221°C, I) 6-[2-(2-bentsvvlioksi-5-metoksifenvvli)etvnvvlil-4- 30 metoksikinatsoiiini, sulamispiste: 112 - 114°C, J) _6- [2- (2,5-dimetoksifenvvli) etvnvvlil -4- metyylikinatsoiiini, sulamispiste: 113 - 116°C, 35 KJ_6- [2- (2,5-dimetoksifenvvli) etvnvvlil -4- metoksikinatsoiiini, sulamispiste: 103 - 105°C, 32 L) _6- Γ2 - (2,5-dietvvlifenvvli) etynyylil - 4- etyylikinatsoliini, sulamispiste: 56°C, M) _6- [2 - (2,6-dimetoksifenvvli) etynyylil - 4- 5 etyylikinatsoliini, sulamispiste: 155 - 157°C, N) _5— Γ2— (2,5-dimetoksifenvvli) etynyylil -2- aminobentsamidi 1H-NMR(d6-DMSO) : 7,90(br. s,1H); 7,75(d,J=2Hz,1H); 10 7,27(dd, J=2 + 8,5Hz,1H); 7,15(br. s,1H)/ 6, 93-7,05(m,4H); 6, 90(dd, J=3 + 8,8Hz,1H)/ 6, 71(d, J=8,5Hz,1H); 7, 15 (br.s, 1H) ; 6, 93-7,05 (m, 4H) ; 6,90(dd,J=3+8,8Hz,1H); 6,71 (d, J=8,5Hz, 1H) ; 3,79(s,3H); 3,72(s,3H).
15 0}_6-(2-(2,5-dietoksifenvvli) etynyylil - 4- etyylikinatsoliini ^-NMR (CDC13) : 9, 21 (s, 1H) / 8,30(m, 1H); 7, 93-8,04 (m, 2H) ; 7,08(m,1H); 6.82-7,1(m,2H); 4,13(qua,J=7Hz,2H); 4, 02(qua,J=7Hz,2H); 3, 32(qua, J=7,5Hz,2H); 20 1,50(t, J=7Hz,3H); 1,48(t,J=7,5Hz,3H); 1,41(t,J=7Hz,3H).
P) 6-Γ2-(5-bentsvvlioksi-2-metoksifenvvli)etynyylil-4-metoksikinatsoliini 25 "H-NMR (CDCI3) : 8,81(s,lH); 8,37 (d, J=l, 8Hz) ; 7,96(dd,J=l,8 + 8,6Hz,1H); 7,89(d,J=8,6Hz, 1H)/ 7,30- 7,50 (m, 5H) ; 7,18 (d, J=3HZ, 1H) ; 6,98(dd,J=3+9Hz,1H); 6, 85 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,05(s,2H); 6,20(s,3H); 3,90(s,3H).
3 0 0) 6-[2-(2,5-dimetoksifenvvli) 1 kinatsoliini sulamispiste: 100 - 102°C.
R)_4-diasetvvliamino-6- [2 - (2,5- dimetoksifenvvli)etynyylilkinatsoliini 35 a) 4-amino-6-jodikinatsoliini 500 mg 4-kloori-6-jodikinatsoliinia käsitellään 30 ml :11a vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta 33 ja lämmitetään palautuskiehumispisteeseen 2 h ajan. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut otsikkoyhdiste suodatetaan ja kuivataan .
1H-NMR (d6DMSO) : 8, 66 (d, J=l, 8HZ, 1H) ; 8,4(s,lH): 5 8,4 (s, 1H) , 8, 02 (dd, J=l, 8 + 8,7Hz,lH) ; 7,85(br s,2H); 7,45(d,J=8,7Hz,1H).
b) 4-diasetyyliamino-6-j odikinatsoliini
Seos, jossa on 340 mg 4-amino-6-jodikinatsoliinia, 1 ml pyridiiniä ja 20 ml etikkahap-10 poanhydridia, lämmitetään lämpötilaan 80°C 1 h ajan.
Jäähdytetty seos kaadetaan jää/veteen, sekoitetaan kovasti ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa. Otsikkoyhdiste saadaan kroma-15 tografisella puhdistuksella silikageelillä (etyyliase-taatti/sykloheksaani = 2/1).
^-NMR (CDC13) : 9, 36 (s, 1H) , 8,22 (dd, J=l, 9 + 8, 9Hz, 1H) , 8,17/d,J=l,8Hz,1H), 7,90(d,J=8,9Hz,1H), 2,34(s,6H).
c) 4-diasetyyliamino-6-[2-(2,5- 20 dimetoksifenyyli)etynyyli]kinatsoliini
Otsikkoaine saadaan analogisesti niin kuin kohdassa C/b on esitetty.
1H-NMR(CDC13) : 9, 33 (s, 1H) , 8,09 (dd, J=0,7 + 8,8Hz, 1H) , 8,04(dd, J=l,65 + 8,8Hz,lh), 7, 95(dd, J=0,7 + l,65Hz,1H), 25 7,06(d,J=2,9Hz,1H), 6,90(dd,J=2,9+9Hz,1H), 6,82(d,J= 9Hz,lH), 3, 86 (s, 3H) , 3,76(s,3H), 2,30(s,6H).
S)_6- [2 - (2,5-dimetoksifenyyli) etvnvvli 1 - 4- metyyliaminokinatsoliini 30 a) 6-jodi-4-metyyliaminokinatsoliini:
Valmistetaan analogisesti menetelmän, joka on esitetty 4-amino-6-jodikinatsoliinia varten mukaisesti .
Sulamispiste: 245°C.
35 b) 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etynyyli]-4- metyyliaminokinatsoliini 34
Otsikkoaine valmistetaan analogisestu niin kuin kohdassa D/b on esitetty.
T) 6-[2-(2,5-dimetoksifenvvli)etvnvvlilkinatsoliini 5 U)Dietyyli{4-Γ 2-(2,5-dimetoksifenvvli)etyyli 1anili- niImetvleenimalonaatti
Seos, jossa on 820 mg 4— [ (2,5 — dimetoksifenyyli)etyyli]aniliinia ja 690 mg dietyy-lietoksimetyleenimalonaattia lämmitetään lämpötilaan 10 95°C 2 h ajan. Jäähdyttäessä tuote kiteytyy ja käyte tään ilman lisäpuhdistusta.
1H-NMR (CDC13) : 10, 98 (d, J=13, 8Hz, 1H) , 8,51(d,J=13,8Hz,1H), 7, 14-7,22(m, 2H),7,01-7,0 9(m,2H), 6, 7 8(d,J=8,7Hz,1H), 6, 7 0(dd, J=3 + 8,7Hz,1H), 15 6,66(d,J=3Hz,1H),4,31(qua,J=7,1Hz,2H), 4,24(qua,J=7,1Hz,2H), 3,78(s,3H), 3,74(s,3H), 2,8 6(s,4H), 1,38(t,J=7,1Hz,3H), 1,33(t,J=7,1Hz,3H) .
V) _5-(2,5-dimetoksibentsvvlioksi)-2-formvvliamino- 2 0 bentsamidi
Liuos, jossa on 140 mg 2-formyyliamino-5-hydroksibentsamidia 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-dia, käsitellään 160 mg:11a kaliumkarbonaattia ja 180 mg:11a 2,5-dimetoksibentsyylibromidia. Seosta sekoite-25 taan huoneen lämpötilassa 4 h ja tämän jälkeen liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös erotetaan veteen ja etyyliasetaattiin ja erotettu orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuivaksi vakuumissa. Raakatuotteen puhdistus tehdään silikagee-30 likromatografiällä (etyyliasetaatti) ja otsikkoyhdiste saadaan värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 135 - 138°C.
W) _3-(2,6-dimetoksibentsvvli)-6-hvdroksi-3H-kinatso- lin-4-oni 35 76 mg natriumhydridiä (80 %mineraaliöljyssä) lisätään suspensioon, jossa on 400 mg 6-hydroksi-3H-kinatsolin-4-onia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami- 35 dia. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään 560 mg 2,6-dimetoksibentsyylibromidia ja sekoittamista jatketaan yön yli. Liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös 5 erotetaan vesipitoisen puskuriliuoksen pH 7 ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Silikageelikromatografia antaa pienen määrän N,0-bis-alkyloitua tuotetta, jota seuraa puhdas otsikkoyhdiste 10 värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 243 - 245°C.
X_)_3- (2,5-dimetoksibentsvvli) -6-hvdroksi-3H-kinat- solin-4-oni 15 Valmistetaan analogisesti niin kuin kohdassa V) on esitetty.
Sulamispiste: 203°C.
Y) 6-hydroksi-4-metoksikinatsoliini 20 Seos, jossa on 200 mg 6-hydroksi-3H- kinatsolin-4-onia ja 5 ml fosforikloridia lämmitetään palautuksella 2 h. Ylimäärä fosforikloridia tislataan pois vakuumissa ja jäännös otetaan ylös natriummetok-sidiliuokseen (valmistettu 80 mg:sta natriumia) kui-25 vassa metanolissa. Sen jälkeen kun on palautuskeitetty seosta 2 h liuotin tislataan pois ja jäännös erotetaan vesipitoisen puskurin pH 7 ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Raakaa tuotetta käy-30 tetään suoraan seuraavassa reaktiossa tai puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä.
^-NMR (d6-DMSO) . 10,25 (br.s, 1H) ; 8,61(s,lH); 7,79(d,J=9Hz,1H); 7,45(dd, J=2,8 + 9Hz,1H); 7,32(d,J=2,8Hz,1H); 4,09(s,3H).
35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyödylli siä kemoterapeuttisia ominaisuuksia ja osoittavat paikallisesti, koko elimistöön vaikuttavasti tai suun- 36 kautta käytettynä lisäkasvua ehkäisevää/tulehdusta ehkäisevää ja/tai kasvannaisia ehkäisevää vaikutusta. Näitä vaikutuksia voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla, joissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: 5 BSA = härän seerumialbumiini
HaCaT = solulinja, joka tunnetaan "aikui sen ihmisen kalsium lämpönä"
HeLa-0 = kasvaimen solulinja ihmisen kau lasta 10 A375 = ihmisen melanomasolulinja A549 = ihmisen keuhkosyöpäsolulinja MDA-MB-231 = ihmisen rintasyöpäsolulinja SW-480 = ihmisen paksunsuolen syöpäsolulin- ja 15 DMEM = Dulbeccon modifioitu kotkan väli aine EGF = epidermaalikasvutekijä FCS = sikiövasikan seerumi TGFOC = muuntava kasvutekijä a 20 BSA = härän seerumialbumiini MDA-MB-435 = ihmisen rintasyöpäsolulinja HT-29 = ihmisen paksunsuolen syöpäsolulin- ja 1. Lisäkasvun estäminen ihmisen keratinosyyttisolulin-25 jassa HaCaT:
HaCaT-soluj a, itsestään muuntunut, TGFOC- ja EGF-reseptori positiivinen ei kasvaimia synnyttävä ihmiskeratinosyyttisolulinja, jossa on normaali kera-tinosyyttien (Bouchamp et ai., J.Cell.Biol. 106:761-30 771 [1988]) erittäin suojatut fenotyyppilliset erilais tumisen ominaispiirteet, kasvatetaan DMEM väliaineessa, johon on lisätty 2,2 g/1 NaHC03, 0,11 g/1 natrium-pyruvaattia, 15 mM Hepes, 5 % sikiövasikanseerumia (FCS), penisilliiniä (100 U/ml), streptomysiiniä (100 35 μρ/ιηΐ) , ja glutamiinia (lopullisen pitoisuuden lisäämiseksi 4 mM) . Lisäkasvukoetta varten, solut irrotetaan trypsisisaatiolla, suspendoidaan tuoreeseen väli- 37 aineeseen ja ympätään 96-kuoppaisille mikrotiitterile-vyille 2000 - 4000 solua/0,2 ml/kuoppa. 24 tunnin jälkeen väliaine korvataan tuoreella väliaineella, jossa on asteittain muuttuvia pitoisuuksia koeyhdistettä. 3 5 - 4 päivän inkubaation jälkeen solulisälisäkasvu mita taan kolorimetrisella analyysilla käyttämällä sulforo-damiini B:tä (Skehan et ai., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112[1990]). Tulokset vastaavat kolmen mittauksen keskivertoa ± standardipoikkeama.
10 Tässä kokeessa keksinnön mukaiset yhdisteet estävät solulinjan lisäkasvua IC50-arvoilla, jotka ovat n. 0,003 μΜ - n. 3 μΜ.
2. Tuumorisolun lisäkasvun estäminen:
Tuumorisolulinja, esim. A375, A549, HeLa-O, 15 MDA-MB-231, SW-480, MDA-MB 435 ja HT-29, joita on saa tavissa American Type Culture Collection:ista, kasvatetaan väliaineessa, johon on lisätty 5 - 10 % lämmöllä tehottomiksi tehtyjä (56°C/30 min) FCS ja antibiootteja. 60 - 90 % yhtymisen ajankohtana solut harves-20 toidaan, trypsinisoidaan, suspendoidaan tuoreeseen kasvuväliaineeseen ja ympätään 96-kuoppaisille solu-kasvatuslevyille pitoisuuksina, jotka ovat välillä 1000 - 5000 solua/kuoppa. Solut kasvatetaan 3-4 päivää lopullisessa volyymissä 0,2 ml/kuoppa, lämpötilas-25 sa 37°C kostutetussa inkubaattorissa, joka on saatettu tasapainoon 5 %:sella C02, asteittain muuttuvien testi-liuoksen pitoisuuksien läsnäollessa. Solulisäkasvun laajuus mitataan kolorimetrisella analyysilla käyttämällä MTS (Buttke et ai., J. Immunol .Meth. 157: 233- 30 240 [1993]) solukasvua varten suspensiossa tai sulforo- damiini B:tä kiinnitarttuvia soluja varten. Tässä koejärjestelmässä keksinnön mukaiset yhdisteet estävät solun lisäkasvun IC50 -arvolla, joka on välillä 0,01 -5 μΜ.
35 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siksi tar koitettuja käytettäväksi lisäkasvua ehkäisevinä/ tulehdusta ehkäisevinä ja syöpää vastustavina aineina 38 hoidettaessa lisäkasvua/tulehdusta aiheuttavia sairauksia ja syöpää kuten esim. tukahduttaessa kasvainsai-rauksia, esim. tulehdusta/lisäkasvua aiheuttavia ihosairauksia ja ihosyöpää, ja autoimmuuneja sairauksia, 5 kuten esim. psoriaasista, herkistynyttä ihotulehdusta, kosketus ihotulehdusta ja siihen liittyvää ihottu-maihotulehdusta, talivuotoihotulehdus, litteä jäkälä-tauti, rakkulaihottuma, rakkulainen rakkulaihottuma, rakkulainen orvaskeden irtautuminen, nokkosihottuma, 10 angioedeema, suonitulehdus, punoitus, ihoeosinosolu- runsaus, punahukka ja pälvikaljuus.
Tätä käyttöä varten käytettävät annokset tietysti vaihtelevat riippuen esim. tietystä käytetystä yhdisteestä, antotavasta ja toivotusta hoidosta. Kui-15 tenkin yleensä saadaan tyydyttäviä tuloksia kun yhdis teet annetaan päivittäisenä annoksena, joka on n. 1 mg/kg - n. 30 mg/kg eläimen ruumiinpainosta riippuen, joka sopivasti jaetaan 2-4 kertaa päivässä annettaviksi annoksiksi. Suurimpia nisäkkäitä varten päivit-20 täinen kokonaisannos on n. 70 mg - n. 2000 mg, yleensä annettuna esim. jaettuna neljä kertaa päivässä annettaviin annoksiin tai retardi muodossa annettavaksi. Yksikköannos muodot sisältävät esim. n. 17,5 mg - n. 1000 mg yhdistettä sekoitettuna ainakin yhteen kiinte-25 ään tai nestemäiseen farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimennusaineeseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa samalla tavalla kuin käytettäessä tunnettuja standardeja tällaisissa oireissa. Yhdisteet voidaan sekoittaa 30 tavanomaisten kemoterapeuttisesti hyväksyttävien kan tajien ja laimennusaineiden kanssa ja valinnaisesti muiden täyteaineiden kanssa ja annostella esim. suun kautta sellaisina muotoina kuin tabletteina ja kapseleina .
35 Vaihtoehtoisesti voidaan yhdisteet annostella paikallisesti sellaisina tavanomaisina muotoina kuin voiteena, ihovoiteena, ruuansulatuskanavan ulkopuoli- 39 sesti tai laskimonsisäisesti. Vaikuttavan aineen pitoisuuksien tulee tietysti vaihdella riippuen esim. käytetystä yhdisteestä, toivotusta hoidosta ja muodon luonteesta. Yleensä saadaan kuitenkin riittäviä tulok-5 siä, esim. paikallisilla käyttömuodoilla pitoisuuksina, jotka ovat n. 0,05 - n. 5 p-%, edullisesti n. 0,1 - n. 1 p-%.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka käsittävät keksinnön mukaisen yhdisteen yhdessä ainakin yhden 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimennus-aineen kanssa, muodostavat myös osan keksinnöstä, samoin kuin menetelmä niiden valmistamiseksi sekoittamalla yhteen ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimennusaineen kanssa. Keksintöön 15 kuuluu myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö lääkeaineina, erityisesti tulehdusta ja lisäkasvua aiheuttavien ihosairauksien ja syövän hoidossa ja ennalta ehkäisyssä.
Keksintöön kuuluu lisäksi menetelmä tulehdus-20 ta aiheuttavien ja lisäkasvua aiheuttavien ihosairauksien ja syövän ennalta ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi, johon kuuluu terapeuttisesti vaikuttavan määrän keksinnön mukaista yhdistettä antaminen kohteelle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa.
25 Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava
Is ja erityisesti kaavan Iss mukaiset yhdisteet ovat erityisen edullisia.
Esimerkkien 6, 16 ja 17 yhdisteet, nimittäin 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-30 etyylikinatsoliini ja vastaavasti vastaava 4-metoksi-ja 4-metyyliyhdisteet, ovat edullisimmat yhdisteet lisäkasvua ehkäisevinä/tulehdusta ehkäisevinä ja syöpää ehkäisevinä aineina, erityisesti esimerkin 6 yhdiste. On esimerkiksi määritetty, että edellä olevassa 35 kokeessa 1 näillä 3 yhdisteellä on IC50-arvo, joka on n. 10 nM, edellä olevassa kokeessa 2 IC50-arvo on välillä 10 - 200 nM.
Claims (10)
1. T COOR’, jossa R'7 on alkyyli ja R'8 on alkoksikarbonyyli, syano tai asyyli ja Ri, R2 ja R6 ovat niin kuin patenttivaa-10 timuksessa 1 on määritetty, kinoliinien ja kinatsolii-nien valmistusta varten tunnettujen menetelmien mukaisesti, tai c) yhdisteen, jolla on kaava V X 9¾ ! ' le D —R, jossa substituentit ovat niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty ja D on O tai NR5, jossa R5 on 5 niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, valmistamiseksi annetaan yhdisteen, jolla on kaava — K 1. w r "il jossa R12 on lähtevä ryhmä, reagoida yhdisteen jolla on kaava -«s V 10 *< jossa substituentit ovat niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, kanssa tai d) yhdisteiden, joilla on kaava JUh KT T CH I! * CH 5 jossa substituentit ovat niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, valmistamiseksi kytketään yhdiste, jolla on kaava I vt f f *» jossa R3 on Sn (alkyyli) 3-ryhmä tai B (Ri4) 2-ryhmä, jol-10 loin R14 on alkyyli, sykloalkyyli, alkoksi tai aryyli-oksi tai molemmat substituentit voivat muodostaa yhdessä booriatomin kanssa syklisen rakenteen, joka voidaan johtaa 9-boori-bisyklononaanista tai katekoolibo-raanista, ja R3 ja R2 ovat niin kuin patenttivaatimuk-15 sessa 1 on määritetty, yhdisteen jolla on kaava |β ιΑ vn: 4 jossa substituentit ovat niin kuin tässä patenttivaatimuksessa on määritetty, kanssa tai e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 aloitetaan erilaisista kaavan I mukaisista yhdisteistä muuntamalla funktionaalinen ryhmä, kuten esterin, amidin ja eetterin lohkomisella, hydroksi tai aminofunk-tioiden asylaatiolla ja alkylaatiolla, dekarboksylaa-tiolla tai heterosyklisen rengasjärjestelmän kemialli-10 sella manipulaatiolla, kuten esim. -C=N-sidoksien pelkistäminen tai siiihen liittäminen, jolloin näissä reaktioissa funktionaaliset ryhmät voidaan suojata sopivilla suojaavilla ryhmillä, joita tavanomaisella tavalla voidaan poistaa reaktion jäl-15 keen, ja ottamalla talteen näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa tai kuin niitä on olemassa suolan muodossa.
1 Is is] r3S jossa Ris on hydroksi, alkyyli, jossa on 1 - 4 hii liatomia, tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia;
10 R2s on hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hii liatomia, ja joka on 5- tai 6- asemassa, jolloin Ris ja R2s eivät samanaikaisesti ole hydroksi; ja Ws on -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH20- tai -CH=CH-, jol loin typpi tai happi on sidottu renkaaseen B; ja R3s ja R4s yhdessä renkaan B kanssa muodostavat kondensoidun rengasjärjestelmän, jolla on kaava 1. j a tai f| B N-^N VN\ Hios as 5 jossa symboli --- tarkoittaa yksinkertaista tai kak- soissidosta; R9s on vety, alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiiliato mia, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, amino, di-10 asetyyliamino, alkyyliamino, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, hydroksi, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai merkapto; R10s on vety, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai dialkoksibentsyyli, jonka alkyyliosissa toisistaan 15 riippumatta on 1 - 4 hiiliatomia; ja Z ja V tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty; sillä ehdolla, että jos R9s on hydroksi tai merkapto niin yhdiste on pääasiallisesti tautomeerisessä muo-20 dossa, jonka kaava on tl o jj -JJ:----- -- K2s (Is M^NH jossa R'9s on O tai S, vapaassa muodossa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa.
1. Yhdisteet, joilla on kaava W I f) b| »4 5 jossa Ri ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ovat hyd-roksi, alkoksi, asyylioksi, alkyyli tai asyyli, jolloin R2 on 5- tai 6- asemassa, sillä ehdolla, että Rx ja R2 eivät samanaikaisesti ole hydroksi tai asyylioksi, ja 10. on -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH20- tai -CH2NR5-, jolloin heteroatomi kiinnittyy renkaaseen B ja R5 on vety, alkyyli tai asyyli, R3 ja R4 muodostavat yhdessä vierekkäisen renkaan B kanssa kondensoidun rengasjärjes-telmän, jolla on kaava /W, I B I 1 w k. Rss a b jossa symboli --- tarkoittaa yksinkertaista tai kak- soissidosta, R9 on vety, alkyylitio, alkyyli, alkoksi-karbonyyli, asyyli, amino, asyyliamino, diasyyliamino, 5 alkyyliamino, dialkyyliamino, syano, hydroksi, alkoksi tai merkapto, Rio on vety, alkyyli, asyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyylialkyyli, Z on 0 tai S ja V on NH, jos symboli --- tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ja N, jos symboli --- tarkoittaa kaksoissi- 10 dosta, sillä ehdolla, että jos R9 on hydroksi tai merkapto yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tauto-meerisessä muodossa, jonka kaava on f 4-¾ &! ¥ w » jossa R9' on O tai S, vapaassa muodossa tai jolloin 15 sellainen muoto on olemassa suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joilla on kaava jC j.....^ < t T CH* CHj lp or CH, !p Ni^N jossa Rip ja R2p ovat samoja tai erilaisia ja ovat hyd-5 roksi, alkoksi, asyylioksi, alkyyli tai asyyli, jol loin R2p on 5- tai 6- asemassa, sillä ehdolla että Rip ja R2p eivät samanaikaisesti ole hydroksi tai asyylioksi, R9p on vety, alkyyli, alkoksikarbonyyli, asyyli, amino, asyyliamino, diasyyliamino, alkyyliamino, dial-10 kyyliamino, syano, alkoksi tai hydroksi, ja Ri0p on vety, alkyyli tai asyyli, sillä ehdolla, että jos R9p on hydroksi yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tau-tomeerisessa muodossa, jolla on kaava ri/t ^ CH. CH* SP* Μ,^ΝΒ vapaassa muodossa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, 5 joilla on kaava Γ JU O <T ws
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joilla on kaava f -f-— ^1SS| I Iss jf D j ’ms R. j ossa Riss on hydroksi, alkyyli, jossa on 1 - 2 hii- 10 liatomia, tai alkoksi, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia; R2ss on hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 2 hii liatomia, ja joka on 5- tai 6- asemassa, jolloin Riss ja R2ss eivät samanaikaisesti ole hydroksi; Wss on -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- tai -CH=CH-, jol loin typpi- tai happiatomi on sidottu renkaaseen B; ja R3ss ja R4ss yhdessä renkaan B kanssa muodostavat kondensoidun rengasjärjestelmän, jolla on kaava γγ·^ tai γγζ N^N Vis^,,N'Nsv fis» bss 5 j ossa symboli --- on yksinkertainen tai kaksoissi- dos; R9s on sama kuin patenttivaatimuksessa 4 on 10 määritetty; Rioe on vety, metyyli, 2,5-dimetoksibentsyyli tai 2,6-dimetoksibentsyyli; ja Z ja V tarkoittavat samaa kuin patenttivaati-15 muksessa 1 on määritetty: jolloin, jos R9s on hydroksi tai merkapto, yhdisteet esiintyvät pääasiallisesti tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on jw ite jossa Riss ja R2ss tarkoittavat samaa kuin tässä patenttivaatimuksessa on määritetty ja R'9ss on happi tai rikki, 5 vapaassa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa.
5. Yhdiste 6- [2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli- 4-etyylikinatsoliini, tai 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-etoksikinatso-10 liini, tai 6-[2-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-metyylikinatsoliini , vapaassa muodossa tai kun sellaisia muotoja on olemassa suolan muodossa
6. Menetelmä yhdisteiden, joilla on kaava I kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmään kuuluu a) yhdisteiden, joilla on kaava Ia tai Ib, CHa CHj €H2 Ia tai Mf —% c^x-*, k . *♦ jossa substituentit ovat niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, valmistamiseksi pelkistetään kaavan Ila, Hb tai Ile mukainen yhdiste 5 f f" i-R, jT "5“R2 κΓγ ^.T CH € CH 11 tai 111 tai li CH C H r4 r4 r4 m m ik jossa substituentit ovat samoja kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, tavanomaisella tavalla tai b) yhdisteiden joilla on kaava <γ <γ ψ Ie ja W li N^Jk V-X jossa R9" on vety, hydroksi tai alkyyli ja muut substi-tuentit ovat niin kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritetty, valmistamiseksi aloitetaan bisyklisen rengas-5 järjestelmän heterosyklisen renkaan sulkeminen mono-syklisistä prekursoreista, joilla on kaava f jj-B, f Rij R;y ψ Ufa tai ^ JSb 0^° O
7. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää jonkin patenttivaati- 20 muksista 1-5 mukaisen yhdisteen yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai lai-mennusaineen kanssa.
8. Menetelmä patenttivaatimuksen 7 mukaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, t u n - 25. e t t u siitä, että menetelmään kuuluu jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen yhdisteen sekoittaminen yhteen ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimennusaineen kanssa.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen yhdiste käytettäväksi lääkeaineena.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen yhdiste käytettäväksi tulehdusta aiheuttavien ja 5 lisäkasvua aiheuttavien ihosairauksien tai syövän ennalta ehkäisyssä tai hoidossa.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9505080 | 1995-03-14 | ||
| GBGB9505080.3A GB9505080D0 (en) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Organic compounds |
| GB9505858 | 1995-03-23 | ||
| GBGB9505858.2A GB9505858D0 (en) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | Organic Compounds |
| GBGB9526593.0A GB9526593D0 (en) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | Organic compounds |
| GB9526593 | 1995-12-28 | ||
| PCT/EP1996/001116 WO1996028430A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-14 | Trisubstituted phenyl derivatives |
| EP9601116 | 1996-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI973440A0 FI973440A0 (fi) | 1997-08-21 |
| FI973440A FI973440A (fi) | 1997-10-24 |
| FI120537B true FI120537B (fi) | 2009-11-30 |
Family
ID=27267624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI973440A FI120537B (fi) | 1995-03-14 | 1997-08-21 | Trisubstituoituja fenyylijohdannaisia |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990116A (fi) |
| EP (1) | EP0815087B1 (fi) |
| JP (1) | JP3194963B2 (fi) |
| KR (1) | KR100437580B1 (fi) |
| CN (1) | CN1101386C (fi) |
| AT (1) | ATE208763T1 (fi) |
| AU (1) | AU704544B2 (fi) |
| BR (1) | BR9607240A (fi) |
| CA (1) | CA2214131C (fi) |
| CZ (1) | CZ289944B6 (fi) |
| DE (1) | DE69616993T2 (fi) |
| DK (1) | DK0815087T3 (fi) |
| ES (1) | ES2168463T3 (fi) |
| FI (1) | FI120537B (fi) |
| HK (1) | HK1014440A1 (fi) |
| HU (1) | HUP9801828A3 (fi) |
| MX (1) | MX9707022A (fi) |
| NO (1) | NO310356B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ304291A (fi) |
| PL (1) | PL185875B1 (fi) |
| PT (1) | PT815087E (fi) |
| RU (1) | RU2164224C2 (fi) |
| SK (1) | SK282155B6 (fi) |
| WO (1) | WO1996028430A1 (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| JP4665331B2 (ja) * | 2000-04-07 | 2011-04-06 | チッソ株式会社 | 新規なジアミノ化合物、該ジアミノ化合物を用いて合成された重合体、並びに該重合体を用いたワニス、配向膜及び液晶表示素子 |
| BR0213233A (pt) * | 2001-10-12 | 2005-01-04 | Warner Lambert Co | Alcinos inibidores de metaloproteinase de matriz |
| US7053216B2 (en) | 2001-11-19 | 2006-05-30 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of Rho C activity |
| MXPA05000638A (es) * | 2002-07-17 | 2005-03-31 | Warner Lambert Co | Combinacion de un inhibidor alquino alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 que no es celecoxib o valdecoxib. |
| WO2004006914A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib |
| WO2004014384A2 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
| GB0319497D0 (en) * | 2003-08-19 | 2003-09-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE0400234D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
| US20080044439A1 (en) * | 2004-03-11 | 2008-02-21 | David Nathaniel E | Compositions and Methods for Preventing and Treating Skin and Hair Conditions |
| US20080031898A1 (en) * | 2004-03-26 | 2008-02-07 | David Nathaniel E | Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment |
| GB0412769D0 (en) * | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2424232C2 (ru) * | 2004-08-04 | 2011-07-20 | Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. | Производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента |
| WO2008044688A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dérivé de l'urée |
| AU2008213147A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Chelsea Therapeutics, Inc. | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
| AU2019232437A1 (en) | 2018-03-07 | 2020-10-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of ERK5 inhibitors |
| WO2021026672A1 (en) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3066406D1 (en) * | 1979-09-13 | 1984-03-08 | Wellcome Found | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| CA1219587A (en) * | 1981-12-14 | 1987-03-24 | Norman P. Jensen | Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| WO1988003800A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| WO1988003806A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc |
| US4851423A (en) * | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| US5272167A (en) * | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| EP0407217A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| HUT60458A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5409930A (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| GB9121943D0 (en) * | 1991-10-16 | 1991-11-27 | Sandoz Ltd | Organic compounds,processes for their production and their use |
| US5656643A (en) * | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
-
1996
- 1996-03-14 KR KR1019970706458A patent/KR100437580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 DK DK96908043T patent/DK0815087T3/da active
- 1996-03-14 BR BR9607240A patent/BR9607240A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 CZ CZ19972869A patent/CZ289944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 NZ NZ304291A patent/NZ304291A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 EP EP96908043A patent/EP0815087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 CN CN96193716A patent/CN1101386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 PT PT96908043T patent/PT815087E/pt unknown
- 1996-03-14 CA CA002214131A patent/CA2214131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 DE DE69616993T patent/DE69616993T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 ES ES96908043T patent/ES2168463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-14 WO PCT/EP1996/001116 patent/WO1996028430A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-14 AU AU51443/96A patent/AU704544B2/en not_active Ceased
- 1996-03-14 SK SK1245-97A patent/SK282155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 HU HU9801828A patent/HUP9801828A3/hu unknown
- 1996-03-14 RU RU97117169/04A patent/RU2164224C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 PL PL96322134A patent/PL185875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 AT AT96908043T patent/ATE208763T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-14 US US08/913,597 patent/US5990116A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 JP JP52729096A patent/JP3194963B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-21 FI FI973440A patent/FI120537B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 NO NO19974118A patent/NO310356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 MX MX9707022A patent/MX9707022A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-03 HK HK98112775A patent/HK1014440A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120537B (fi) | Trisubstituoituja fenyylijohdannaisia | |
| CA2724077C (en) | Amide compound | |
| AP795A (en) | Indazole derivatives. | |
| ES2416289T3 (es) | Nuevo derivado de 1,2-dihidroquinolina que tiene como sustituyentes un grupo alquilo inferior sustituido con fenilcalcógeno y un grupo fenilo introducido por un éster | |
| EP3154954B1 (en) | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof | |
| JP4571863B2 (ja) | 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 | |
| EP0706795A2 (en) | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release | |
| JP2008527029A (ja) | 炎症の治療に有用なインドール類 | |
| KR101503286B1 (ko) | 벤즈이미다졸 ｔｒｐｖ1 저해제 | |
| CZ218198A3 (cs) | Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice | |
| EP1839655A1 (en) | Ctgf expression inhibitor | |
| AU2014366371A1 (en) | Dimethylbenzoic acid compounds | |
| KR20100016076A (ko) | 신규 피롤리논 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
| EP3585772B1 (en) | 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors | |
| US20040259869A1 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists | |
| EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
| WO2012012322A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| CA2888480A1 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t | |
| Bai et al. | Synthesis and biological evaluation of 4′-[(benzimidazole-1-yl) methyl] biphenyl-2-sulfonamide derivatives as dual angiotensin II/endothelin A receptor antagonists | |
| Lu et al. | Synthesis and structure-activity relationships for tetrahydroisoquinoline-based inhibitors of Mycobacterium tuberculosis | |
| CA2809287C (en) | Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators | |
| JPH04210946A (ja) | 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法 | |
| WO2010073078A2 (en) | Heterocyclic compounds as hdac inhibitors | |
| JP2022511287A (ja) | ｃ－ＭＹＣ標的剤としての置換複素環化合物 | |
| HRP20040260A2 (en) | 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120537 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |