CZ218198A3 - Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice - Google Patents

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice (57) Anotace:

Jsou popsány nové 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny a prostředky, které jsou určeny k použití v terapii.

CZ 2181-98 A3 , W<7 -yj>

w ·· ·> ·· ···· ·· ·» . ♦·········· ·«,*»···« • · ·· * » · «··’·«· • · · · · · · · ··«· ···· ·* ·♦ ·· ··

Nové cykioalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsoby inhibice

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje knové skupině imidazolových sloučenin, způsobům jejich přípravy, jejich použitím při léčení cytokiny způsobených chorob a farmaceutickými prostředkům pro použití v této terapii.

Dosavadní stav techniky

Interlukin (3L-1) a faktor nádorové nekrózy ( TNF) jsou 15 biologické látky produkované druhy buněk, jako monocyty a makrofágy. Ukazuje se, že IL-1 zprostředkovává množství biologických působení, která mohou být důležitá v imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět [viz např. Dinarello a kol.,

Rev. Infect. Disease, 6, 51(1984)]. Myriády známých biologických působení IL-1 zahrnují aktivaci T-helpes buněk, vznik horečky, stimulaci produkce prostaglandinu a kolagenasy, chemotaxe neutrofilů, vznik akutní fáze bílkovin a potlačení úrovní železa v plazmě.

Je mnoho stavů nemocí, ve kterých se účastní a/nebo tato onemocnění způsobuje nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-1.

Radí se mezi ně revmatická artritida, osteoartritida, endotoxemie, a/nebo syndromy toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako zánětlivá reakce způsobená endotoxiny, zánět střeva, tuberkulóza, atheroskleroza, degenerace svalu, kachexie, lupénková artritida, Reiterův syndrom, revmatická artritida, dna, traumatická artritida, zarděnková artritida a akutní synovitida. Poslední důkazy také spojují aktivitu IL-1 s diabetem a pankreatickými J3buňkami.

<· 0

0 V • · · 0 • · « ·

0 * · *

• '

0·

Dinarello, J.Clinical Immunology, 5, (5), 287-297(1985), zkoumal biologické aktivity, které jsou přisuzovány IL-1. Může se poznamenat, že některé z těchto efektů byly popsány jinými autory jako nepřímé účinky IL-1.

Nadměrná nebo nekontrolovaná produkce TNF se účastnila ve zprostředkování nebo vyprovokování řady chorob, zahrnujících revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, dnovou artritidu a jiné artrózní stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepsi, syndrom toxického šoku, syndrom dýchacích obtíží u dospělých, mozkovou malárii, chronický zánět plic, silikózu, plicní sarcoidózu, onemocnění resorpce kostí, reperfúzní změny, reakce štěpu a hostitele, odvržení štěpu, horečku a bolest svalů způsobenou infekcí, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému bujení, kachexie sekundární k syndromu získané nedostatečnosti imunity ( AIDS), AIDS, ARC ( syndrom příbuzný AIDS ), tvorbu keloidu, tvorbu hojící tkáně, Crohnovu chorobu, hnisavý zánět slepého střeva nebo pyrézu.

AIDS je výsledkem infekce lymfocytů T virem lidské nedostatečnosti imunity (HIV). Byly identifikovány minimálně tři typy HIV tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako důsledek infekce virem HIV je imunita zprostředkovaná T-buňkami poškozena a infikována jednotlivými vážnými zjevnými náhodnými infekcemi a/nebo neobvyklými zhoubnými nádory. HIV virus vstupující do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Ostatní viry, jako HTV-1, HIV-2 infikují T-lymfocyty po aktivaci T-buněk a touto aktivací T-buněk se zprostředkuje nebo udržuje exprese a/nebo replikace bílkoviny viru.

Jakmile je jednou aktivovaný T-lymfocyt infikován virem HIV, musí setrvávat v aktivovaném stavu, aby umožnil expresi HIV genu a replikaci HIV. Monokiny, výslovně TNF, se účastní v aktivované Tbuňce zprostředkující exprese bílkoviny HIV a/nebo replikace viru tím, • · · • · • · ·

* Φ ·· ·· f <· · · · » 9ι

99 ··· • « • 9 Φ· že hraje roli v udržování T-lymfocytové aktivovace. Tudíž ovlivnění aktivity monokinů, jako inhibice produkce monokinů, zvláště TNF, v HIV infikovaném jedinci pomáhá v omezování udržování aktivace Tbuňky, přičemž snižuje rozvoj nakažlivosti HIV pro dříve neinfikované buňky, což způsobuje zpomalení nebo eliminaci rozvoje imunitní dysfunkce způsobené infekcí virem HIV. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako kupfferovy a gliové buňky, se také účastily v udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobné T-buňkám, jsou cílem replikace viru a úroveň reprodukce virů je závislá na aktivovaném stavu buněk. Ukázalo se, že monokiny, jako TNF, aktivují replikaci HIV v monocytech a/nebo makrofázích [viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], proto pomáhá inhibice produkce nebo aktivity monokinů omezit postup HIV, jak je uvedeno výše pro T-buňky.

TNF se rovněž účastnil různých rolí u jiných virových infekcí, jako je cytomegalo virus (CMV), virová chřipka a herpes virus z podobných příčin, jakými jsou tyto viry známé.

Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor poprvé identifikovaný a charakterizovaný v roce 1987. IL-8 je produkován několika typy buněk, zahrnující jednojaderné buňky, fibroblasty, endotheliální buňky a keratinocyty. Jeho produkce endotheliálními buňkami je indukována IL-1. TNF nebo lipopolysacharidem (LPS).

Bylo ukázáno, že lidský IL-8 působí na myší, křečci, krysí a králičí neutrofíly. Pro IL-8 bylo použito mnoho různých pojmenování, jako neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (NAP-1), neutrofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytu (MDNCF), neutrofily aktivující faktor (NAF) a chemotaktický faktor T-buňky lymfocytu.

IL-8 stimuluje množství funkcí in vitro. Bylo ukázáno, že má chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, T-lymfocyty a basofilní granulocyty. Navíc indukuje uvolňování histaminu z basofilních tt

9 « *

9 9 9

999 999

9 <4 9 9 9 • · « 9 9 ·

Λ · 99

9 9 * • 9

Φ Φ «

9 9 • · · ·

Φ · · · • «i · « granulocytů jak u normálních, tak u atopických jedinců, stejně tak jako uvolňování lysozomálních enzymů z neutrofilních leukocytú a jejich respirační prasknutí (respirátory burst). Bylo také ukázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez de novo syntézy bílkovin, toto může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilních leukocytú na buňky buněčné výstelky cév. Mnohé choroby jsou charakterizovány masivní infiltrací neutrofilních leukocytú. Podmínky spojené se vzrůstem produkce IL-8 (která je odpovědná za chemotaxi neutrofilu do zánětlivého ložiska) by prospěly sloučeninám které potlačují produkce IL-8.

IL-1 a TNF ovlivňují širokou paletu buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné, od leukocytú odvozené cytokiny, jsou důležité a rozhodující zánětlivíé mediátory širokého rozsahu chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná v kontrole, snížení a zmírnění mnoha těchto chorobných stavů.

V této oblasti zbývá potřeba léčení sloučeninami, které jsou protizánětlivými léčivy potlačujícími cytokiny, tj. sloučeninami, které jsou vhodné pro inhibici cytokinů, jako IL-1, IL-6, IL-8 a TNF.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje k novým sloučeninám obecného vzorce I a farmaceutickým prostředkům obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Tento vynález se vztahuje k metodě léčení CSBP/RK/p38 kinázou zprostředkované choroby, u savců, u kterých je tato potřeba, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům.

9999

Tento vynález se také vztahuje k metodě inhibice cytokinů a léčení cytokiny zprostředkovaných chorob, u savců, u kterých je tato potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům.

Tento vynález se výslovněji vztahuje k metodě inhibice produkce IL-1 u savců, u kterých je tato potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům.

Tento vynález se výslovněji vztahuje k metodě inhibice produkce IL-8 u savců, u kterých je tato potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům.

Tento vynález se výslovněji vztahuje k metodě inhibice produkce TNF u savců, u kterých je tato potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I těmto savcům.

Podle toho tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce :

Rr

-N >

kde

Ri je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinonyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž kruh je substituován (I) » · · · « a · ♦ • » a a • a · a · a a · ·· ♦* « * · · • * · ········ * · alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a je navíc popřípadě substituován alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogenem, hydroxylem, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylsulfinylskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CH₂ORi2, aminoskupinou, mono- a dialkylaminoskupinou s jedním až šesti uhlíkovými atomy v každém alkylu, N(Ri₀)C(O)Rc nebo N10 heterocyklylovým kruhem, které má od pěti do sedmi členů a popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NRi₅;

Rtje fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, každý z nich je nezávisle vybrán a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6naft-2-yl je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, -C(Z)NR7Ri7, -C(Z)ORi6, -(CRioR2o)vCORi2, -SR5, -SOR5, OR12, halogenem substituovaný alkyl s jedním až čtyřmi uhlovodíkovými atomy, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, -ZC(Z)Ri₂, NRioC(Z)Ri6 nebo -(CioR2o)vNRioR2o a který je pro jiné polohy substituce halogen, kyanoskupina, C(Z)NRi₃Rh, -C(Z)OR₃, (CRioR₂o)m“COR₃, -S(O)_mR₃, -OR₃, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, -(CRioR₂o)_m“NRioC(Z)R₃, NRioS(0)_mRg, -NRioS(0)_m’NR7Ri7, -ZC(Z)R₃ nebo (CRloR2o)m“NRl3Rl4;

v je 0 nebo. celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 2, 30 m je 0 nebo celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 2, m’ je celé číslo nabývající hodnoty od Ido 2, ·· • · · •« »· · · · · · ·» • ·« · · · · ·

I* · ··· · -··· φ 9 · · φ ♦ ······ • · · · * · · * ·Φ·« ···· «· ·· ·· ·* m“ je Ο nebo celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 5,

Rc je vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, cykloalkyl 5 obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v každé alkylové části, přičemž všechny z nich mohou být popřípadě substituovány,

R.2 je popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů v cykloalkylové části a jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části,

R.3 je heterocyklyl, heterocyklylalkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části nebo R$,

R₅ je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkenyl obsahující dva až čtyři uhlíkové atomy, alkinyl obsahující dva až čtyři uhlíkové atomy nebo NR7R17, nepočítaje části s -SR5, který je -SNR7R17 a -SOR5, který je -SOH,

R7 a R17 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy, nebo R₇ a Rn tvoří spolu s dusíkem, na který jsou navázány, heterocyklický kruh obsahující od pěti do sedmi členů, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NR15,

R« je alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, alkenyl obsahující dva až deset uhlíkových atomů, alkinyl ··· · φ · · · · * « » ♦ · · 4 ΦΦΦΦ

Φ · · · «······· · ♦ φ Φ ·» • ΦΦΦΦ • · · Φ Φ • · ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ · ·

ΦΦ «· Φ « obsahující dva až dest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, cykloalkenyl obsahující pět až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, (CRioR2o)nORll, (CRtoR2o)nS(0)_mRl8, (CRloR2o)nNHS(0)2Rl8, (CRioR2o)nNRi₃Ri4, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány, n je celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 10,

R₉ je vodík, -C(Z)Rn nebo popřípadě substituovaný alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, S(O)2Ri₈, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části,

Rio a R20 je každý nezávisle vybrán z vodíku nebo alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy,

Rn je vodík nebo Rig,

R12 je vodík nebo Rie,

R13 a R14 je každý nezávisle vybrán z vodíku nebo popřípadě 25 substituovaného alkylu obsahujícího jeden až čtaři uhlíkové atomy, popřípadě substituovaného arylu nebo popřípadě substituovaného aralkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, nebo tvoří spolu s dusíkem, na který jsou navázány, heterocyklický kruh obsahující od pěti do sedmi členů, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NR₉, «··· · * * · * * • · 9 ♦ « · ·

999 99 9

9

9» ·8

Rn je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo C(Z)alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části,

Rie je alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogenovaný 5 alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů,

Rig je alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, a

Z je kyslík nebo síra, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl

Dále se uvádí podrobný popis wynálezu.

Nové sloučeniny vzorce I mohou být také používány ve spojitosti s veterinární léčbou savců jiných než lidí, u kterých je potřeba inhibice produkce nebo inhibice cytokinů. Zejména cytokiny zprostředkovaná onemocnění, vhodná pro terapeutické nebo profylaktické léčení u zvířat zahrnují chorobné stavy, jaké jsou popsány v tomto patentu v části metody léčení, ale zejména virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, lentovirové nfekce jako koňský infekční virus anemie, virus kozí artritidy, visna virus nebo maedi virové nebo retrovirové infekce, jako takové, ale bez omezení na virus kočičí imunodeficience (FIV), virus hovězí imunodeficience nebo virus psí imunodeficience nebo jiné retrovirové infekce.

V obecném vzorci I část Ri zahrnuje 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-isochinolyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-

φ φ • · · · • · • ·

benzimidazolyl, z nichž jsou výhodné 4-pyridyl, 4-pyrimidinyI a 4chinolyl. Výhodnější je substituovaný 4-pyrimidinylový nebo substituovaný 4-pyridylový zbytek a nejvýhodnější je substituovaný 4pyrimidylový kruh. Zbytek Ri jsou substituovány alespoň jednou alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy. Výhodné umístění Ri substituentu na kruhu 4-pyridylového derivátu je v poloze 2, jako u 2-methoxy-4-pyridylu. Výhodné umístění na kruhu u 4pyrimidínylového kruhu je rovněž v poloze 2, jako u 210 methoxypyrimidinylu.

Vhodným dodatečným substituentem pro Ri heteroarylové kruhy je alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogen, hydroxyl, alkoxyskupina obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylthioskupina obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylsulfinylová skupina obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CH2OR12, aminoskupina, mono- a dialkylsubstituovaná aminoskupina obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, N(Ri₀)C(O)Rc nebo Nheterocyklický kruh, který má od pěti do sedmi členů a popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry a NR15. Alkylová skupina v mono- a dialkylové substituující části obsahující od jednoho do šesti uhlíkových atomů může být substituována halogenem, jako je trifluorskupina, tj. trifluormethyl nebo trifluorethyl.

Pokud je případný substituent R+ N(Rio)C(O)Rc, kde Rc je vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tri až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, Rc výhodně alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, R10 je výhodně vodík. Bylo též zjištěno, že Rc skupina, zvláště alkyl • · · · «

• 9 obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, může být popřípadě substituována, výhodně jednou až třikrát jak je zde definováno. Výhodně Rc je álkylová skupina obsahující jeden až šest uhlíkových atomů substituována halogenem, jako fluorem, jako v trifluormethylu nebo trifluorethylu.

Vhodně je R4 fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty. Výhodnější R4 skupina je fenylový nebo naftylový kruh. Vhodné subsituenty pro R4, pokud Rtje 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6naft-2-yl jsou jeden nebo dva substituenty, každý z nich je nezávisle vybrán z halogenu, -SR5, -SOR5, -OR12, CF₃, nebo (CRioR₂o)vNRioR2o a pro jiné polohy substituce na těchto kruzích jsou výhodné substituenty halogen, -S(O)_mR3, -OR₃, CF₃, (CRioR2o)mNRi₃Ri4, -NRioC(Z)R₃, a NRi9S(O)_m'R8. Výhodné substituenty pro polohu 4 na fenylu a naft-l-ylu a na pro polohu 5 na naft-2-ylu zahrnují halogen, zvláště chlor a fluor a -SR5 a -SOR5 kde R₅ je výhodně alkyl obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, výhodněji methyl, ze kterých jsou výhodnější chlor a fluor, nejvýhodnější je fluor.

Výhodné substituenty pro polohu 3 na fenylovém a naft-l-ylovém kruhu jsou halogen, zvláště fluor a chlor, -OR₃, zvláště alkoxyskupina obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CF₃, NR10R20 jako aminoskupina, NRioC(Z)R₃, zvláště alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů navázaný na skupině -NHCO, skupina

NRi₀S(O)_m'R₈, zvláště alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů navázaný na skupině NHSO₂ a SR₃ a SOR ₃ kde R₃ je výhodně alkyl obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy, výhodněji methyl. Pokud je fenylové jádro disubstituováno, jsou výhodné dva nezávislé halogenové substituenty, jako fluor a chlor, výhodně dichlor-substituce a výhodněji v pozici 3,4. Pro polohu 3 jsou také výhodné obě skupiny -OR₃ a ZC(Z)R₃. R₃ může také zahrnovat vodík.

·

44·4

4

4

4

4 ········ ♦ · 4 · • · · * • 4 · «

4 4 4 • 4 44

R4 je výhodně substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina. Výhodněji je R4 fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze 4 fluorem a/nebo substituovaný v poloze 3 fluorem, chlorem, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, methansulfonamidovou nebo acetamidovou skupinou, nebo je R4 fenyl disubstituovaný v polohách 3,4 nezávisle chlorem nebo fluorem, výhodněji chlorem. Nejvýhodnější skupina R4 je 4-fluorfenyl.

Jako Z v obecném vzorci I je účelně síra nebo kyslík.

Jako skupina R₂je možný substituovaný cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů nebo popřípadě substituovaný cykloalkylalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů vcykloalklyovéčásti s alkylem obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů. Výhodně je R₂ cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, jehož cykloalkylová skupina obsahuje kruh se čtyřmi až šesti uhlíkovými atomy, výhodnější je kruh obsahující čtyři nebo šest uhlíkových atomů, nejvýhodněji kruh se šesti uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituován.

Skupina R₂ jako substituovaný cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů může být substituována nezávisle jednou až třikrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující jeden až deset uhlíkových atomů jako methoxy- nebo ethoxyskupinou, S(O)_m alkylem, kde m je 0, 1 nebo 2, jako jsou mehylthioskupina, methylsulfinylem nebo methylsulfonylem, S(O)_marylem, kyano-, nitro-, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako skupinou NR₇R₁₇, kde R₇ a Rn jsou stejně definovány jako ve vzorci I, nebo kde skupiny R₇ a

R_j7 mohou cyklizovat s dusíkem na který jsou navázány a vytvořit pěti až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje dodatečný heteroatomů z kyslíku, síry nebo NR15 (R15 je definován stejně jako u obecného vzorce I), N(Ri₀)C(O)Xi, (R10 je definován stejně jako ve vzorci I, a • · » 9 · 1 * 999 9

Xi je alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, aryl nebo aralkyl salkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy), -N(Rio)C(0),arylem, alkylem obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terc.5 butyl, popřípadě substituovaným alkylem, kde substituenty jsou halogen (jako u CF₃), hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako NR7R17, S(O)_m alkylem nebo S(O)_m arylem, kde m je 0,1 nebo 2, popřípadě substituovaným alkylenem obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů, jako ethylen nebo propylen, popřípadě substituovaným alkinylem, jako je ethinyl nebo 1-propinyl, C(0)0Rn (kde Rn je definován stejně jako ve vzorci I), jako volná kyselina nebo methylesterový derivát, skupina R_a, -C(O)H, =0, =N-0Rn, -N(H)-0H, (nebo substituované alkylové nebo arylové deriváty na dusíkové nebo oximové části), -N(ORb)-C(O)-R6, oxiran, popřípadě substituovaný aryl, jako fenyl, popřípadě substituovaný aralkyl s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, jako benzyl nebo fenethyl, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek nebo heterocyklylalklyový zbytek obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a dále všechny zde uvedené arylové, aralkylové, heterocyklické a heterocyklylalkylové části obsahujícím mohou být jednou nebo dvakrát popřípadě substituovány halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, S(O)_m alkylem, kyano-, nitro-, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako je

NR7R17 skupina, alkylem nebo alkylem substituovaným halogenem.

Vhodná R, skupina je 1,3-dioxyalkylenová skupina vzorce -0(CH₂)_s-0-, kde s nabývá hodnot od jedné do tří, výhodně je dva a poskytuje tak 1, 3-dioxyethylenovou skupinu.

Jako Rb skupina je možný vodík, farmaceuticky přijatelný kation, aroyl nebo alkanoylová skupina obsahující jeden až deset uhlíkových atomů.

·«·· ···«

Jako Ró skupina je možná skupina NRi₉R_2b alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů substituovaný halogenem, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů substituovaný hydroxylem, alkenyl obsahující dva až šest uhlíkových atomů, aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný halogenem, , alkylem obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů, alkylem obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů substituovaným halogenem, hydroxylem nebo alkoxylem obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů.

Výhodně Ri₉ je vodík nebo alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů.

Výhodně R₂i je vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, aryl, benzyl, heteroaryl, alkyl substituovaný halogenem nebo hydroxylem, nebo fenyl substituovaný členem vybraným ze skupiny halogen, kyanoskupina, alkyl obsahující jeden až dvanáct uhlíkových atomů, alkoxyskupina obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, , alkyl obsahující jeden až šset uhlíkových atomů substituovaný halogenem, alkylthioskupina, alkylsulfonylová nebo alkylsulfinylová skupina nebo mohou Ri₉ a R₂i spolu s dusíkem na který jsou navázány tvořit kruh o pěti až sedmi členech, které mohou být popřípadě nahrazeny heteroatomy vybranými z kyslíku, síry nebo dusíku. Kruh může být nasycen, nebo může obsahovat více než jednu nenasycenou vyzbu. Výhodně je R<s NRi₉R₂i a Ri₉ a R₂i jsou výhodně vodíky.

Pokud je zbytek R₂ substituován skupinou NR7R17 nebo NR7R17, kde alkyl obsahujje jeden až šest uhlíků, R7 a R17 jsou definovány stejně jako ve vzorci I, je substituent výhodně amino, aminoalkyl nebo popřípadě substituovaná pyrolidinylová skupina.

Výhodný kruh umístěný na cyklohexylovém kruhu je v poloze 4, zejmény pokud jde o kruhse šesti uhlíkovými atomy.

• · • 9 ·· • 9 9 · • 9 • 9

9

9 9 9 9 9 9 9 •9 9··· 99

9 9 9 9 * • 9 9 9 -9 9 9 • 9 99 999 999 • 9 9 9 9 9 •999 ·· *·

Pokud je cyklohexylový disubstituován v poloze 4, jako v:

kruh disubstituován, je výhodně

kde

R¹ a R² jsou nezávisle volitelné substituenty uváděné výše pro R₂. Výhodně jsou R¹ a R² vodík, hydroxyl, alkyl, substituovaný alkyl, popoípadi substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, NR₇R₁₇ a N(Rio)C(0)Rn. Vhodně je alkyl jedno až čtyřuhlíkatý, jako methyl, ethyl nebo isopropyl, NR₇R₁₇ a NR₇Ri₇alkyl, jako aminomethylamino-, aminomethyl-, amninoethyllskupina, subtituovaný alkyl, jako kyanomethyl-, kyanoethyl-, nitroethyl-, pyrolidinyl, popřípadě substituovaný alkinyl, jako propinyl nebo ethinyl, aryl, jako fenyl, aralkyl, jako benzyl, nebo R¹ a R² spolu tvoří ketoskupinu.

Výhodné seskupení sloučenin obecného vzorce I má strukturu vzorce Ia (Ia) kde,

Ri je pyrimidinyl substituovaný alkoxyskupinou obsahující jeden až 25 čtyři uhlíky a je dodatečně nezávisle popřípadě jednou nebo vícekrát substituován halogenem, hydroxylem, alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CH2OR12, • · • · ·· ·· • · · * * 4 • · • · «·«· aminoskupinou, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou s alkyly obsahujícími jeden až šest uhlíkových atomů v každé části, NRioC(0)Rc, nebo N-heterocyklickým kruhem o pěti až sedmi členech a popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry a NR15,

R2 je popřípadě sustituovaný šestičlenný cykloalkylový kruh,

R4 je fenyl popřípadě substituovaný halogenem,

Rio je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu obsahujícího jeden až čtyři 10 uhlíkové atomy,

Reje vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, heteroaryl, heteroarylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž všechny tato skupiny mohou být popřípadě substituovány.

R12 je vodík nebo Ri6,

Rie je alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů,

R15 je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo C(Z)alklyová skupina s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy,

Z je kyslík nebo síra nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Jiné výhodné seskupení sloučenin obecného vzorce I má strukturu vzorce Ib • 4 • · · · • · 444 4 ····

(lb) kde

Ri je pyridyl substituovaný alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a je dodatečně popřípadě nezávisle jednou nebo vícekrát substituována halogenem, hydroxylem, alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři, uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CH2OR12, aminoskupinou, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou s alkylem obsahujícím jeden až šest uhlíkových atomů, NRioC(0)Rc, nebo N-heterocyklickým kruhem o pěti až sedmi členech a popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry a NR15,

R2 je popřípadě sustituovaný šestičlenný cykloalkylový kruh,

Rt je fenyl popřípadě substituovaný halogenem,

R10 je nezávisle vybrán z vodíku a alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy,

Rc je vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylalkylem s alkyly obsahujícími jeden až čtyři uhlíkové atomy v každé alkylové části, přičemž všechny tato skupiny mohou být popřípadě substituovány,

R12 je vodík nebo R_!6, • · • · · ·

9 4

-9 4 4

444 444 • 4 4 4 • · ·

44449444

R_l6 je alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů,

Ru je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo C(Z)5 alkylová skupina s alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy,

Z je kyslík nebo síra nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pokud zde užíváme termínu „popřípadě substituovaný“, s výjimkou případů definovaných na místě, budou míněny takové skupiny jako halogen, jako fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupina, alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů substituovaný hydroxylem, alkoxyskupina obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, jako methoxy a ethoxy, S(O)_malkyl, kde mje 0, 1 nebo 2, jako methylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl, amino, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako NR7R17 skupina, nebo kde R7 a Rj₇ mohou spolu s dusíkem na němž jsou navázány tvořit cyklus t a vytvořit pěti až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry a dusíku, alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl atd., nebo cyklopropylmethyl, alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů substituovaný halogenem, jako -CF2CF2H nebo CF₃, popřípadě substituoaný aryl, jako fenyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl, jako benzyl nebo fenethyl, kde tyto arylové skupiny mohou také být jednou nebo dvakrát substituovány halogenem, hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem, alkoxyskupinou obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, S(O)_malkylem, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako skupinou NR7R17, alkylem nebo CF₃.

···· • · ·· • · · · • -· · · • · · ··· • · • · • · · · • · · ·

Ve výhodném poddruhu sloučenin obecného vzorce I je R] 2methoxy-4pyridyl nebo 2-methoxy-4-pyrimidinyl, R₂ je popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující čtyři nebo šest atomů a R4 je fenyl nebo popřípadě substituovaný fenyl. Ve výhodnějším poddruhu je R4 fenyl nebo jednou či dvakrát subtituovaný fenyl chlorem, fluorem, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, S(O)_raalkylem, methansulfonamido- nebo acetamidoskupinou a R₂ je cyklohexyl nebo cyklohexyl substituovaný methylem, fenylem, benzylem, aminoskupinou, acetamidem, aminomethylem, aminoethylem, kyanomethylem, kyanoethylem, hydroxyskupinou, nitroethylem, pyrilidinylem, ethinylen, 1-propinylem, skupinami =0, 0-CH₂0-, =N0Rn, kde Rn je vodík, alkyl nebo aryl, NHOH nebo N(0H)-C(0)-NH₂.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známé a zahrnují základní soli anorganických a organických sloučenin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné,· methansulfonové, ethansulfonové, octové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, jantarové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové. Navíc mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I tvořeny také s farmaceuticky přijatelným kationtem, například pokud substituent obsahuje karboxylovou skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v oboru dobře známé a zahrnují alkalické kovy, kovy alkalických zemin, amonný kation a kvartémí amoniové kationty.

Následující termíny používané v tomto vynálezu znamenají: „halogen“ zahrnuje halogeny: fluor, chlor, brom a jod, „alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů“ nebo „alkyl“ zahrnuje jak rovný, tak větvený řetězec radikálů obsahujících jeden až deset uhlíkových atomů, s výjimkou toho když je délka řetězce jinak

99

9 9 9 9

-9 9 9

9 999 999 • · · ·· 99 »« «···

9 · · 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99999999 99 omezena, a zahrnuje, ale není jimi omezen, methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, isobutyl, terč.-butyl, npentyl a podobné.

Termín „cykloalkyl“ je zde používán ve smyslu cyklického radikálu, výhodně obsahujícího tři až osm uhlíkových atomů, zahrnujícího, ale ne omezeného na, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.

Termín „cykloalkenyl“ je zde používán ve všech případech ve smyslu smyslu cyklického radikálu, výhodně obsahujícího pět až osm uhlíkových atomů, který má minimálně jednu dvojnou vazbu, zahrnujícího, ale nikoli jimi omezeného, cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobné.

Termín „alkenyl“ je zde používán ve všech případech k označení přímého nebo větveného zbytku se dvěma až deseti uhlíkovými atomy, pokud není délka řetězce omezena jinak, a zahrnuje, bez omezení na tyto možnosti, 1-propenyl, 2-propenyl, 220 methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobně.

„Aryl“ je fenyl a naftyl, „Heteroaryl“ (ať již samotný, nebo v libovolném spojení jako „heteroaryloxy“ nebo „heteroarylalkyl“) je pětičlenný až desetičlenný aromatický systém kruhů, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, jako jsou pyrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolin, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, thiazol, imidazol nebo benzimidazol, aniž by byl výčet na ně omezen.

• · »· *·

9 9 ·

9 · · • ·

A · * · ·»»» « · · • · · • · · • » · · ·» 99 · ♦ · • .· · · • ··· *·· • · ·· ·· „Heterocyklický“ (ať již samotný, nebo v libovolném spojení jako “heterocyklylalkyl“) je nasycený nebo částečně nenasycený čtyř až desetičlenný systém kruhů, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, jako jsou pyrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tertrahydropyran nebo imidazolidin, aniž by výčet byl na ně omezen.

Termín „aralkyl“ nebo „heteroarylalkyl“ nebo „heterocyklylalkyl“ je zde používán ve smyslu alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy, jak je definován výše, navázaného na aryl, heteroaryl nebo heterocyklický zbytek, jak jsou zde též definovány ledaže by se určilo jinak.

„Sulfínyl“ je oxid síry S(O) odpovídajícího sulfidu, termín „thio“ se týká sulfidu a termín sulfonyl se týká plně oxidované SO₂ skupiny.

„Aroyl“ je skupina C(O)Ar, kde Ar je fenyl, naftyl nebo aralkylový derivát jak je definován výše, přičemž tato skupina zahrnuje, ale není jimi omezena, benzyl a fenethyl.

„Alkanoyl“ je C(O)alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atomy, kde alkyl je definován výše.

Připouští se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, regioizomery nebo diastereoizomery. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučniny jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.

Doložené sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:

• · • · · · • · l-(4-oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4yl] imidazol cis-1 -(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol trans-1 -(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol l-(4-oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methylthio)pyrimidin-4yljimidazol trans-1 -(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(210 methylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol l-(4-oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)pyrimidin-4yljimidazol l-(4-oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-isopropoxy)pyrimidin-4yl] imidazol

1 -(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-isopropoxy)pyrimidin4-yl]imidazol trans- l-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol cis-1 -(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(220 methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol trans-1 -(4-hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2ethoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány aplikací syntetických postupů, některé z nich jsou ukázány na následujících schématech I-VIIL Syntézy poskytnuté na těchto schématech jsou aplikovatelné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I s výběrem různých R_b R₂ a R4 skupin, které podléhají reakcím, používají nepovinné substituenty, které jsou vhodně chráněny, aby dosáhly kompatibility se zde nastíněnými reakcemi. Následné odstranění ochrany v těchto případech poskytuje sloučeniny povahy obecně popsané. Jakmile bylo zavedeno jedno imidazolové jádro, další sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány použitím standardních technik pro záměnu funkčních skupin, v technice dobře známých.

Například se získá -C(O)NRi₃R₁₄ zCO₂CH₃ s nebo bez 5 katalýzy kyanidem kovu, např. NaCN, a HNRi₃Ri₄ vCH₃OH, OC(O)R₃ ž -OH s např. C1C(O)R₃ v pyridinu, -NR₁₀-C(S)NRi₃Ri₄ z NHRio s alkylisothiokyanátem nebo thiokyanatou kyselinou, NRéC(O)OR6 zNHRí s alkylchlorformiátem, -NRi₀C(O)NRi₃Ri₄ z NHRio reakcí s isokyanátem, např. HN=C=O nebo Ri₀N=C=O, NRw10 C(O)R₃ z -NHRio reakcí s C1-C(O)R₃ v pyridinu, -C(=NRio)NRi₃Ri₄ z -C(NRi₃R₄)SR₃ sH₃NR₃ ⁺OAc zahříváním v alkoholu,. C(NRi₃Ri₄)SR₃ z -C(S)NRi₃Ri₄ s R>-I v inertním rozpouštědle, např. acetonu, -CSNRi₃Ri₄ (kde R_J3 a R_t4 není vodík) z C(S)NH₂ sHNRi_3R14, -C(=NCN)-NR₁₃R₁₄ z -C(=NRi₃R₁₄)-SR₃ nh₂cn zahříváním vbezvodém alkoholu, alternativně z -C(=NH)-Ri₃R₁₄ reakcí sBrCN a NaOEt v ethanolu, -NRio- C(NCN)SRg zNHRio reakcí s (R_gS)₂C=NCN, -NR₁₀SO₂R₃ reakcí z -NHRio sC1SO₂R₃ zahříváním v pyridinu, -NRi₀C(S)R₃ z -NR₁₀C(O)R8 reakcí s Lawessonovým činidlem [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3,2,420 dithiadifbsfoetan-2,4-disulfíd], -NRi₀SO₂CF₃ z -NHRs s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, a bází kde R₃, R^ R₁₀, Ri₃ a Ri₄ jsou stejně definovány jako ve vzorci I.

Jako další aspekt poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II, které mají vzorec

kde p je 0 nebo 2, • 0 » · 0 · » 0 0 0 •00 0·0

0 • 0 0 0

ILje definován stejně jako u obecného vzorce I a

Ar je popřípadě substituovaný aryl jak je definován výše.

Výhodně je Ar fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, nebo halogenem. Výhodně je Ar fenyl nebo 4-methylfenyl, tj. tosyl derivát. Sloučeniny obecného obecného vzorce II se pokládají za nové, za předpokladu, že Ar je tosyl a p je 0 nebo 2, pak R4 je nesubstituovaný fenyl.

Prekursory skupin R_b R₂ a R4 mohou být jiné skupiny Ri, R₂ a R4, které mohou být zaměněny aplikací standardních technik záměny funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ je alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů substituovaný halogenem, může být převedena na derivát s alkyl-N3 s alkylem obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů, reakcí s výhodnou azidovou solí a potom, je-li požadováno, může být redukována na odpovídající sloučeninu alkyl-NH₂, s alkylem obsahujícím jeden a deset uhlíkových atomů, která obratem může zreagovat s Ri₈S(O)₂X, kde X je halogen (např. chlor) za vzniku odpovídající sloučeniny

NHS(O)₂Rigalkylem s alkylem obsahujícím jeden a deset uhlíkových atomů.

Alternativně sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ je alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů substituovaný halogenem, může být podrobena reakci s aminem Ri₃R₁₄NH, za vzniku odpovídající sloučeniny alkyl- R13R14NH s alkylem obsahujícím jeden a deset uhlíkových atomů nebo může být reagována s alkalickou solí RisSH na odpovídající sloučeninu alkyl-SRi₈ s alkylem obsahujícím 1 až 10 atomů uhlíku.

R4CHO (V) +ArS(O)pH

HjNCHO

R,CH₂NH₂ (VDI)

CHCI3 NaOH 1 ch₂ci₂ I HjO. PTC

X

R₄CH;,NHCH0 /

R₄CH₂NC (VI)

Y

9 99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 • « · · 9 ·

• · · · ♦ · • · • * • · · · · · · · β * · • · 9 • · 9 • 9 9 ·

9 9 9

Podle schématu I jsou sločeniny obecného vzorce I výhodně připravovány reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde p je 0 nebo 2, Ri, R₂ a R4 jsou definovány stejné jako pro vzorec I, nebo jsou prekursory skupin Ri, R₂ a R4 a Ar je popoípadi substituovaná fenylová skupina a poté, je-li to nezbytné, jsou zaměněny skupiny Ri, R₂ a R4 na skupiny R_b R₂ a R4. Je zjištěno, že R₂NH₂ reaguje s RiCHO za vzniku iminu, pokud skupina R₂ ve vzorci III obsahuje reaktivní funkční skupinu, jako je primární nebo sekundární amin, alkohol nebo thiol, může tato skupina vyžadovat vhodnou chránící skupinu. Vhodná chránící skupina může být nalezena v knize T.W. Greena Protecting Groups in Organic Synthesis, WileyInterscience, New York, (1991), z níž jsou do tohoto vynálezu zahrnuty údaje v odkazech. Například pokud obsahuje skupina R₂ jako substituční skupinu heterocyklický kruh, jako piperidinový kruh, je dusík chráněn skupinou jako t-Boc, CO₂Ris nebo substituovanou aralkylovou skupinou.

Reakce probíhá výhodně při teplotě místnosti, nebo za chlazení (např. od -50 °C do 10°C) nebo za zahřívání v inertním rozpouštědle jako methylenchloridu, DMF, tetrahydrofuranu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethoxyethanu v přítomnosti příslušné báze jako 1,8diazobicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) nebo guanidinové báze jako l,5,7-triaza-bicyklo[4,4,0]dec-5-enu (TBD). Meziprodukt obecného

9 • · · ·

φ 0 »0 9

9 vzorce Π se ukázal být velmi stabilní a schopný skladování po dlouhou dobu. Výhodně je p rovno 2.

Reakce sloučeniny obecného vzorce Π, kde p = 2, se 5 sloučeninou obecného vzorce III ve schématu I dává důsledně vyšší výtěžky sloučeniny obecného vzorce I než pokud je p = 0. Navíc reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde p = 2 je více přitažlivá ekonomicky a vzhledem k životnímu prostředí. Pokud je p = 0, je výhodné používané rozpouštědlo methylenchlorid, který je vzhledem k životnímu prostředí neatraktivní pro velké výroby a výhodná báze, TBD, je také drahá a produkuje některé vedlejší produkty a nečistoty, ve srovnání s použitím komerčně přitažlivé syntézy (p = 2) jak je popsáno dále v tomto vynálezu.

Jak je zmíněno, schéma I využívá 1,3-dipolámí cykloadice aniontu substituovaného arylthiomethylisokyanidu (pokud p = 0) na imin. Přesněji tato reakce vyžaduje silnou bázi, jako je aminová báze, aby se použila pro deprotonační krok. Komerčně dostupný TBD je preferován, ačkoli také mohou být použity terc.-butoxid, hexamethyldisilazid lithný, sodný nebo draselný. Zatímco preferovaným rozpouštědlem je methylenchlorid, mohou se použít jiná halogenovaná rozpouštědla, jako chloroform, tetrachlormethan, ethery, jako THF, DME, DMF, diethylether, terc.-butylmethylether, stejně tak jako acetonitril, toluen nebo jejich směsi. Reakce může probíhat od asi

-20 °C do asi 40 °C, výhodně od asi 0 °C do asi 23 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 10 °C a nejvýhodněji kolem 4 °C pro reakce kde Ri je pyrimidinová skupina. Pro sloučeniny, kde Ri je pyridyl se zjistilo, že se různé reakční podmínky jak teploty, tak rozpouštědla, mohou být nezbytné, jako pokles teploty na asi -50 °C nebo změna rozpouštědla na THF.

V dalším postupu mohou být sloučeniny obecného obecného vzorce I připraveny kondenzací vhodného derivátu sloučeniny obecného vzorce IX:

• · • · · · · ·

(IX) kde

TJevodíka

T₄je Rt, nebo případně TJe Ri a T₄je vodíík, přičemž R_b R₂ a R4 jsou výše definované, s i) pokud Ti je vodík, vhodným derivátem heteroarylového kruhu RiH za kruh připojujících podmínek, k dosažení kondenzace heteroarylového kruhu Ri na imidazolové jádro v poloze 5, ii) pokud je T₄ vodík, vhodným derivátem arylového kruhu R4H, za kondenzačních podmínek k připojení arylového kruhu R4 na imidazolové jádro v poloze 4.

Takové reakce připojení arylového nebo heteroarylového kruhu jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Obecně je organokovový syntetický ekvivalent aniontu jedné složky kondenzován s reaktivním derivátem druhé složky za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aniontový ekvivalent může být tvořen buď imidazolem obecného vzorce IX, v tomto případě arylová nebo heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát, nebo arylovou nebo heteroarylovou sloučeninou, kde poskytuje reaktivní derivát imidazolu. Proto vhodné deriváty obecného vzorce IX nebo arylové nebo heteroarylové kruhy obsahují organokovové deriváty, jako organohořečnaté, organozinečnaté, organocínaté deriváty a deriváty kaseliny borité a vhodné reaktivní deriváty zahrnující brom-, jod-, fluorsulfonátové a

4

4' 4 4 > 4 4 » 4 · · 4

4 4 trifluormethansulfonátové deriváty. Vhodné postupy jsou popsány v WO 91/19497, z něhož jsou začleněny informace v odkazech tohoto vynálezu.

Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty sloučeniny obecného vzorce IX mohou být podrobeny reakci s halogenovým, fluorsulfonatovým nebo trifluormethansulfonovým derivátem heteroarylového nebo arylového kruhu v přítomnosti kruh připojujícího katalyzátoru, jako je palladium (0) nebo palladnatý katalyzátor, následujícím postupem který uveřejnili Kumada a kol., Tetrahedron letters 22. 5319 (1981). Takový vhodný katalyzátor obsahuje tetrakis-(trifenylfosfin)palladium a PdCl₂[l,4-bis)difenylfosfín)butan, popřípadě v přítomnosti chloridu lithného a báze, jako triethylaminu. Navíc může být používán pro připojení arylového kruhu nikelnatý katalyzátor, jako NiCl₂(l,2-bifenylfosfin)ethan následujícím postupem, který uveřejnili Pridgen a kol.. J. Org. Chemistry, 47. 4319 (1982). Vhodná reakční rozpouštědla obsahují hexamethylfosforamid. Pokud je heteroarylový kruh 4-pyridyl, vhodné deriváty zahrnují 4-brom- a 4-jodpyridin a fluorsulfonové a trifluormethansulfonové estery 4-hydroxypiridinu. Podobně vhodné deriváty pro případ, že arylovým kruhem je fenyl, zahrnují bromové, fluorsulfonátové, trifluormethansulfonové a výhodně jodové deriváty. Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího bromderivátu s alkyilithiem za vzniku odpovídajícího lithného činidla deprotonací, respektive výměnou iontu kovu. Tento lithný meziprodukt může být poté podroben reakci s nadbytkem halogenidu hořečnatého nebo zinečnatého za vzniku odpovídajícího organokovového činidla.

Trialkylcínový derivát sloučeniny obecného vzorce IX může být podroben působení bromového, fluorsulfonového, trifluormethansulfonového nebo, výhodně, jodového derivátu sloučeniny s arylovým nebo heteroarylovým kruhem ve vhodném rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, výhodně obsahujícím 10 % hexamethylfosforamidu, v přítomnosti vhodného kondenzačního katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi palladia, například tetrakis5 (trifenylfosfin)palladia, metodou, kterou popsal Stille, J. Amer. Chem. Soc., 109. 5478 (1987), US patenty č. 4 719 218 a 5 002 942, nebo použitím palladnatého katalyzátoru v přýtomnosti chloridu lithného, popřípadě s přídavkem báze, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu. Trialkylcínové deriváty mohou být vhodně získávány zavedením atomu kovu do odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX lithiačním činidlem jako je sbutyllithium nebo n-butyllithium v etherovém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, nebo reakcí bromderivátu sloučeniny obecného vzorce IX s alkyllithiem, následovanou v každém případě reakcí s trialkylcínhalogenidem. Alternativně může být bromderivát sloučeniny obecního vzorce IX podroben působení vhodné heteroaryltrialkylcínové nebo aryltrialkylcínové sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru, jako tetrakis-(trifenylfosfín)palladia při podmínkách podobných těm, které byly popsány dříve.

Použitelné jsou rovněž deriváty kyseliny borité. Proto mohou být vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce IX, jako bromové, jodové, trifluormethansulfonové nebo fluorsulfonátové deriváty podrobeny reakci s heteroaryl- nebo arylboritou kyselinou v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako tetrakis25 (trifenylfosfin)palladia nebo PdCl₂[l,4-bis-difenylfosfín)butanu, v přítomnosti zásady, jako uhličitanu sodného, v podmínkách zpětného toku v rozpouštědle jako dimethoxyethanu, (viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays. Bas, 84. 439 (1965), Snieckus V. Tetrahedron Lett. 29. 2135,(1988) a Terashimia M., Chem. Pharm. Bull. H, 4755 (1985)). Mohou být užity rovněž bezvodé podmínky,například rozpouštědlo jako DMF, při teplotě kolem 100 °C v přítomnosti palladnatého katalyzátoru (viz Thompson W.J. a kol., J. Org. Chem. 49. 5237 (1984)). Vhodné deriváty kyseliny borité mohou být • · • · • · * · ·

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX, kde Ti je vodík, s N-acyl-heteroarylovou solí, podle metody uveřejněné v US patentu 4 803 279, US patentu 4 719 218, a US patentu 5 002 942, aby poskytla meziprodukt, ve kterém je heteroarylový kruh navázán na imidazolové jádro a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát. Tento meziprodukt může být být podroben oxidačně-deacylačním podmínkám (schéma II). Heteroarylová sůl, například sůl pyridinu, může být buď předpřipravena, nebo výhodněji připravena in šitu přidáním substituovaného karbonylhalogenidu (jako acylhalogenidu, aroylhalogenidu, arylalkylhalogenformiátového esteru nebo, výhodně, alkylhalogenformiátu, jako acetylbromidu, benzoylchloridu, benzylchloroformátu nebo výhodně, ethylchlorformiátu) do roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v heteroarylové sloučenině RiH nebo v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, do kterého byla heteroarylová sloučenina přidána. Vhodné deacylační a oxidační podmínky jsou popsány v US patentech č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, přičemž tyto odkazy jsou tímto včleněny se zřetelem k jejich úplnosti. Vhodné oxidační systémy obsahují síru v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako dekalin, dekalin a bis-(2methoxyethyl)ether, p-cymen, xylen nebo 1,3,5-trimethylbenzen, za podmínek zpětného toku nebo, výhodně, terc.-butoxidu draselného v terc.-butanolu se suchým vzduchem nebo kyslíkem.

NH

S/defalin.A of

K* t-OutoxM- t vzduch

V dalším postupu, zobrazeném níže na schématu III, mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny ze sloučeniny obecného vzorce X termicky nebo s pomocí cyklizujícího činidla, jako oxychloridu fosforečného nebo chloridu fosfitého (viz Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978) a Strzybny a kol.,

J.Org.Chem., 28. 3381, (1963)). Sloučeniny obecného vzorce X mohou být získány například acylací odpovídajícího a-ketoaminu aktivovaným derivátem formiátu, jako odpovídajícím anhydridem, za standardních acylačních podmínek, následovanou tvorbou iminu s

R₂NH₂. Aminoketon může být odvozen od základního ketonu oxaminací a redukcí a potřebný keton může být obratem získán dekarboxylací β-ketoesteru získaného z kondenzace aryl (heteroaryl) esteru kyseliny octové s RiCOX.

X

1.)

2.) HO

t) o o ·· ^R’Y° i.imMO.Hd.H^) ^Η,γ° ,Λο^μ. O Roa.

rT-NH, 1)ΝΗΛ.^0 „xLjj-k*

·» ···· • · · • · '· • · · • · · · ·· ··

schéma III

Na schématu IV zobrazeném níže jsou dva různé způsoby, kterré užívají keton (obecný vzorec XI) k přípravě sloučeniny obecného vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce XI je připraven adicí aniontu alkylheterocyklu, jako 4-methylchinolinu (připraveném jeho reakcí s alkyllithiem, jako n-butyllithiem) na Nalkyl-O-alkoxybenzamid, ester nebo jiný vhodný aktivovaný derivát toho samého oxidačního stavu. Alternativně aniont může kondenzovat s benzaldehydem za vzniku alkoholu, který je poté oxidován na keton vzorce XI.

,nhb₅ .>7“ ,7*0

Rí

HN

^R,'CH₄-U*

Ίι

NH ^l2

·· ·· ···· ·· «· • « · « · · · · · • · · · · · · · • · · · ·· ······ • « · · · · · ···· · · ·· · · ··

V dalším postupu může být připravena N-substituovaná sloučenina obecného vzorce I působením aniontu amidu obecného vzorce XII:

RiCH₂NR₂COH (XII) kde

Ri a R₂ mají výše uvedený význam, s

a) nitrilem obecného vzorce XIII:

R4CN (XIII) kde

Ktje definován stejně jako v předešlém, nebo

b) přebytkem acylhalogenidu například acylchloridu obecného vzorce XV:

IGCOHal (XIV) kde

R4 je definován stejně jako v předešlém a Hal je halogen, nebo odpovídajícím anhydridem za vzniku bis-acetylovaného meziproduktu, který je poté podroben působení zdroje amoniaku, jako octanu amonného.

r₂hn // base

-Cl

R₂

-N

H

O

1.) U+-N(i-PQ nZ

CN

Schéma V

(XII) ·· ···· ·· ·· • · · · ···· ···· ·· ·· • · · · 4 4 '4 4 4 9 4

44 494 444

4 4 · 4

94 44

Jedna varianta této cesty je zobrazena na předchozím schématu

V. Primární amin (R₂NH₂) je podroben působení halogenmethyl5 heterocyklu obecného vzorce RiCH₂X za vzniku sekundárního aminu, který je poté převeden na amid standardními technikami. Alternativně může být amid připraven alkylací formamidu s RiCH₂X jak je zobrazeno na schématu V. Deprotonací tohoto amidu silnou amidovou zásadou, jako lithium di-iso-propylamidem nebo bis10 (trimethylsilyl)amidem sodným, následovanou přidáním přebytku aroylchloridu se získá bis-acetylovaná sloučenina, která je poté uzavřena zahříváním v kyselině octové obsahující octan amonný za vzniku imidazolové slouřeniny obecného vzorce I. Alternativně může být anion amidu podroben reakci se substituovaným arylnitrilem, přičemž přímo vzniká imidazol obecného vzorce I.

Následující popis a schémata jsou dalším příkladem postupu dříve popsaného na schématu I. Různé deriváty pyrimidinaldehydových derivátů 6,7 a 8, jak je zobrazeno na schématu VI níže, mohou být připraveny modifikací postupu který uveřejnili Bredereck a kol. (Chem.Ber. 97, 3407, (1964)), jehož odkaz je včleněn do tohoto vynálezu. Pyrimidinaldehydy jsou poté použity jako meziprodukt v syntéze, jak je zde dále popsáno.

AcOH h₂so₄

AcOH

HjSO^ ·· ·· • · · · · · • · · · • · · · ·

h₃cs.

·· ···<

·· ·· • · · · · '· · · · · • · ··· ·· · • · · · ·· ·· ··

Schéma VI

Reakci iminů s tosylmethyl isonitrily byla poprvé publikoval van

Leusenem (van Leusen a kol., J.Org.Chem., 42, 1153 (1977)). Byly publikovány následující podmínky: terc.-butylamin (tBuNH₂) v dimethoxyethanu (DME), K2CO3 v methanolu a NaH v DME. Po přezkoušení těchto podmínek se pokaždé zjistila nízká výtěžnost produktů. Byla provozována také druhá cesta zahrnující výměnu aminu za vzniku terc.-butyl iminu, s následnou reakcí s isokyanidem za vzniku l-terc.-butyl-imidazolu. To pravděpodobně povede k používání kteréhokoli primárního aminu jako báze. Sekundární aminy mohou být použity, ačkoli nejsou výhodné, ale mohou také pomalu rozkládat isonitril. Reakce bude pravděpodobně vyžadovat trojnásobný přebytek aminu aby proběhla úplně, při přibližně 50% izolovaném výtěžku. Bráněné sekundární aminy (diisopropylamin), ačkoli jejich použití je velmi pomalé a obecně nepříliš efektivní. Použití terciárních nebo aromatických aminů, jako pyridinu a triethylaminu, nedávalo žádnou reakci po jistých testovacích podmínkách, ale basičtější typy, jako DBU a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), ačkoli pomalu, vytvářely nějaké produkty a proto mohou být vhodné pro použití zde uváděné.

Jak je zobrazeno na schématech VII a VIII níže, mohou být pyrimidinaldehydy ze schématu VI kondenzovány s primárním aminem za vzniku iminu, který může být výhodně izolován nebo podroben reakci in šitu, s žádaným isonitrilem za přítomnosti různých vhodných bází a rozpouštědel, jak je zde popsáno, aby se poskytly 5-(4pyrimidinyl)-imidazoly, kde R₂ a R4 jsou definovány stejně, jako pro sloučeniny obecného vzorce I.

Jedna výhodná metoda pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je ukázána níže na schématu VII. Iminy jsou připravené a izolované v samostatném kroku, kde často vznikají dehty které se těžko odstraňují. Černá barva se také často přenáší i do konečného produktu.

Pro výrobu různých iminů se často používaly produkty a pro životní prostředí málo přijatelná rozpouštědla, jako CH2CI2.

99

9 9 « • · · · ··· 999 • · ·· ·· • · · • · · • · · 9 9

9 9 9

99 μ

• » » · • · • · • 9

99999999 »···

Tato reakce, kde p = 2, vyžaduje, aby probíhala, vhodnou bázi. Reakce potřebuje dosti silnou bázi, aby odštěpila proton z isonitrilu. Vhodné báze zahrnují aminy, uhličitany, hydridy nebo alkyl5 či aryllithiové sloučeniny, nebo jejich směsi. Báze zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako terc.-butylamin, diisopropylamin, morfolin, piperidin, pyrrolidin a jiné nenukleofolní báze, jako DBU, DMAP a 1,4-diazylbicyklo[2,2,2]oktan (DABCO).

Vhodná rozpouštědla pro pouřití podle tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou na ně omezena, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), MeCN, halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan nebo chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, jako methanol nebo ethanol, benzen, toluen, DME nebo EtOAc. Výhodná rozpouštědla jsou DMF, DME, THF nebo MeCN, výhodnější je DMF. Isolace produktu můře být obvykle provedena přidáním vody a filtrací produktu jako čisté sloučeniny. Směs je nenukleofílní, takře neobsahuje žádné rozkladné produkty isonitrilu.

Schéma VII

Zatímco není vhodná pro velkovýrobu, je pravděpodobně potřebná adice NaH, namísto terc.-butylaminu, na isonitril, asi při teplotách pod 25 °C (v THF). Navíc BuLi se často uvádí jako efektivní báze pro deprotonaci tosyl benzylisonitrilů při -50 °C (DiSanto a kol., Synth. Commun., 25. 795 (1995)).

• ·

9 9 9 · · · 9 9 9 9 • · ··· » 9 9 9

9 · 9 9 · 999 999

9 9 9 9 9 9 9 •9999999 99 99 99 99

Mohou být použity různé teplotní podmínky v závislosti na preferované bázi. Například tercBuNH₂/DME, K₂CO3/MeOH, K₂CO₃ v DMF při teplotách nad 40 °C, může výtěžnost klesnout až na asi 20 %, ale menší rozdíly se očekávají mezi 0 °C a 25 °C. Tudíž teplotní rozsahy pod 0 °C a nad 80 °C jsou také v rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné jsou teplotní rozsahy asi od 0 °C do asi 25 °C. Pro potřeby tohoto vynálezu se teplota místnosti, která je udávaná na 25 °C, může pohybovat v rozmezí od 20 °C do 30 °C.

Jak je ukázáno níže na schématu Vlil, je imin výhodně tvořen in šitu v rozpouštědle. Tato výhodná syntéza je postup, který se vyskytuje jako jednonádobová syntéza. Výhodně pokud je jako sůl používán primární amin, jako hydrochloridová sůl uváděná v příkladech, může reakce dále zahrnovat bázi, jako uhličitan draselný, před přídavkem isonitrilu. Reakční podmínky, jako rozpouštědla, báze, teploty atd. jsou podobné těm, které byly uváděny a diskutovány výše pro izolované aminy, jak je ukázáno na schématu VIII. Odborník v oboru by měl snadno zjistit, že za některých okolností může in šitu tvorba iminu vyžadovat dehydratační podmínky, nebo může vyžadovat kyselou katalýzu.

·· • · · · • 4 ·· ·· • · · · 9 9 · · β · ·

V 4 · · 4444 • 4 e· W ' ♦ $ ♦··*··

4 4494 4 4

44444444 4 9 4 * 4 β 3·

Schéma VIII

Jiná metoda přípravy sloučenin obecného vzorce I je ukázána níže na schématu Vlila. Pro vyhnutí se obtížím spojených s isolací pyrimidinaldehydu 8, je možné hydrolyzovat acetal 3 na aldehyd 8, jak je zde popsáno. Aldehyd 8, vznikající in šitu, může být postupně podroben působení primárního aminu, ethylacetátu a NaHCO₃ za in šitu vzniku odpovídajícího iminu, ketrý je extrahován do ethylacetátu. Následné přidání isonitrilu, uhličitanové báze a DMF umožňuje vznik 5-(4-pyrimidinyl)imidazolů, kde R2 a Rtjsou definovány stejně jako pro sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

Schéma Vlila

Výhodná metoda syntézy sloučenin obecného vzorce I také poskytuje vhodnou a spolehlivou metodu pro zavádění S(O)_malkylskupiny na pyrimidin (Ri skupinu) použitém například 2♦· » · Μ « • « * · ♦ * · * » · 9

9 ··»· · » •9 9 t · · ' r « · « * »3 » · *>

methylthiopyrimidinaldehydového derivátu, jak je také popsáno v části příkladové.

V níže uvedeném schématu IX (X=S-methyl), sloučenina 1, jak 5 je poznamenáno drive, poskytuje další sloučeniny obecného vzorce I, zatímco konečná sloučenina obecného vzorce I může být také používána jako prekursor. V tomto jednotlivém příkladu je methylthioskupina oxidována na methysulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinu, která může být dále převedena na alkoxyskupinu. ROH je příslušný nukleofil pro Ri substituci, jak je nárokováno v tomto vynálezu.

H₃C(O)S

Jiné provedení tohoto vynálezu je nová hydrolýza 2-thioalkylnebo alkoxypyrimidinového acetalu na 2-thioalkyl- nebo alkoxypyrimidinový aldehyd nebo -aldehydy, jak je níže ukázáno na . schématu X. Hydrolýza acetalu na aldehyd za použití různých známých reakčních podmínek, jako je kyselina mravenčí, neposkytuje uspokojivé výtěžky aldehydu, neboť bylo získáno méně než 13 % aldehydu. Výhodná syntéza zahrnuje použití kyseliny octové (čerstvé), jako rozpouštědla a koncentrované kyseliny sírové za zahřívání, • · ·· «•fc* fc * fc ί» · c • · fc · fc fcfcfcfc • · fc « · 1> fc ····«» • · fcfcfcfc · · fcfcfcfc ···· 9,9 fcfc fc· ·· výhodně katalytického množství kyseliny sírové. Zahřívání zahrnuje teplotu od asi 60 °C do 85 °C, výhodně od asi 70 °C do asi 80 °C, ježto vyšší teploty vykazují tmavnutí reakční směsi. Po skončení reakce se reakční směs ochladí asi na pokojovou teplotu a odstraní se kyselina octová. Alternativní postup zahrnuje zahřívání acetalu v trojmolámí HCI na 40 °C po dobu asi 18 hodin, ochlazení a extrakcí hydrogenuhličitanem neutralizovaného roztoku do EtOAc.

o

Schéma X

Konečné 2-alkoxy- a akylthiolpyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I, stejně tak jako pyridin obsahující sloučeniny mohou být připraveny jednou ze dvou metod: 1) přímou reakcí 2-alkoxypyrimidinového iminu s isonitrilem, 2) oxidací 2alkylthiopyrimidinového derivátu na příslušný sulfoxid nebo sulfon, následovanou náhradou požadovaným alkoholem.

Zatímco jsou zde ukázána schémata například s popřípadě substituovanou cyklohexylovou skupinou pro výslednou polohu R₂ nebo 4-fluorfenylu pro R4, kterákoli skupina R₂ a R4 může být adována tímto způsobem, pokud může být připravena na primárním aminu. Podobně kterékoli vhodné R4 může být adováno prostřednictvém isonitrilové cesty.

Sloučeniny obecného vzorce II, na schématu I, mohou být připraveny metodou, kterou vyvinul van Leusen a kol. Například může být sloučenina obecného vzorce II připravena dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV na schématu I, kde Ar, R4 a p jsou definovány stejně jako zde.

• · • ·

9 9 · · ‘ ·» ♦ 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9

9999 9999 9 9 9 9 « · » *

Vhodná dehydratační činidla zahrnují oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid v přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu nebo diisopropylethylaminu nebo podobných bází jako pyridinu. Vhodná rozpouštědla jsou dimethoxyether, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, výhodně THF. Reakce je nejúčinnější, když je reakční teplota udržována v rozmezí od -10 °C do 0 °C. Při nižších teplotách probíhá neúplná reakce a při vyšších teplotách roztoko tmavne a výtěžky produktu klesají.

Sloučeniny obecného vzorce IV ve schématu I, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V na schématu I, R4CHO, kde R4 je definováno stejně jako zde, s ArS(O)pH a formamidem s nebo bez odstraňování vody, výhodně za dehydratačních podmínek, buď za teploty místnosti nebo zvýšené teploty, tj. od 30 °C do 150 °C, výhodně za varu pod zpětným chladičem, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Alternativně může být na místo kyselého katalyzátoru použit trimethylsilylchlorid.

Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují kafr-10-sulfonovou kyselinu, kyselinu mravenčí, p-toluensulfonovou kyselinu, chlorovodík nebo kyselinu sírovou.

Optimální metoda pro výrobu isonitrilu obecného vzorce II je ukázána níže na schématu XI.

formamid

TMSCI

PhMK

MeCN

1:1 °C

NHCHO

NHCHO

TolSO;H90%

SOjTd k

NHCHO • · ♦

*···.··«

SOjTol nhcho

0.5 M THF POCIj

-Již¹/

-10(0 o °c 30 min 70%výtHek

SC^Tol

NC • » * • · · • · · · · · « * »· »·

Schéma XI

Konverze substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid může být. provedena zahříváním aldehydu 1 na schématu XI, s kyselinou, jako p-toluensulfonovou kyselinou, kyselinou mravenčí nebo kafrsulfonovou kyselinou, s formamidem a p-toluensulfinovou kyselinou (za reakční teploty kolem 60 °C a po dobu asi 24 hodin). Výhodně není používáno žádné rozpouštědlo. Pokud jsou používána rozpouštědla,jako DMF, DMSO, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu, může reakce dávat nízké výtěžky (méně než 30 %). Teploty nižší než 60 °C jsou obvykle slabé v produkci žádaného produktu a při teplotách vyšších než 60 °C se získá produkt, který se rozkládá nebo se získá benzyl-bis-formamid 2, na schématu XI. Podle příkladu 23a popsaném v WO 95/02591, syntetizovali Adams a kol. 4fluorfenyl-tosylmethylformamid, sloučeninu obecného vzorce IV na schématu I, kde p=2. Tento postup se odlišuje od zde dříve popsaných následujícími podmínkami: užitím sodné soli toluensulfové kyseliny, přičemž tento upravený postup má za následek nerovnoměrné zahřívání, nižší výtěžky a nižší reprodukovatenost než postup podle tohoto vynálezu, jak je zde popsán a který používá sulfinovou kyselinu a připouští nevodné prostředí.

Podmínky pro výrobu cc-(p-toluensulfonyl)-4fluorbenzylisonitrilu jak jsou posány v příkladu 23b v WO 95/02591, původce Adams a kol., užívali jako rozpouštědlo dichlormethan, aby extrahovali produkt a DME jako rozpouštědlo. Tento vynález zdokonaluje tento postup používáním méně nákladných rozpouštědel, jako THF a EtOAc k extrakci. Další vyšší výtěžky jsou získány » · · 4 t· ·· ft 4 ι<· ·ι rekrystalizací z alkoholu, jako 1-propanolu, ačkoli jsou přijatelní jiné alkoholy, jako methanol, ethanol a butanoly. Dříve byly sloučeniny částečně čištěny použitím chromatografických technik a nebezpečných rozpouštědel pro dodatečné čištění.

Jiným provedením tohoto vynálezu je syntéza tosylbenzylformamidové sloučeniny, prováděná reakcí bisformamidového meziproduktu 2 na schématu XI, s p-toluensulfínovou kyselinou. Touto výhodnou cestou je prováděna příprava bis-formamidu z aldehydu zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle za kyselé katalýzy. Vhodná rozpouštědla jsou toluen, acetonitril, DMF aDMSO nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou v oboru dobře známé a zahrnují, ale nejsou na ně omezena, chlorovodík, p-toluensulfonovou kyselinu, kafřsulfonovou kyselinu a jiné bezvodé kyseliny. Reakce může probíhat při rozsahu teplot od asi 25 °C do 110 °C, výhodně kolem 50 °C, vhodně po dobu od asi 4 do asi 5 hodin, přičemž delší reakční časy jsou též přijatelné. Při vyšších teplotách (více než 70 °C) při delších reakčních časech mohou být zaznamenány nižší výtěžky a rozklad produktu. Úplná konverze produktu obvykle vyžaduje odstranění vody z reakční směsi.

Vhodné podmínky pro konverzi bis-formamidového derivátu na tosylbenzylformamid se docílí zahříváním bis-formamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem a p-toluensulfonovou kyselinou. Rozpouštědla použitelná pro reakci zahrnují, ale nejsou jimi omezena, toluen a acetonitril nebo jejich směsi. Přídavné směsi těchto rozpouštědel s DMF nebo DMSO se mohou také použít, ale mohou poskytovat nižší výtěžky. Teploty se mohou pohybovat v rozmezí od asi 30 °C do asi 100 °C. Teploty nižší než 30 °C a vyšší než 60 °C nejsou výhodné, jelikož výtěžky klesají. Výhodný je rozsah od asi 40 °C do 60 °C, nejvýhodněji kolem 50 °C. Optimální čas je asi čtyři až pět hodin, ačkoli může být delší. Výhodně užívané kyseliny zahrnují, « · ···* · · · · · · · • · · · * ···· • · * · · · ♦ ···*·>

• * ··«· · · »999 9000 0 0 »4» φ » φ φ ale nejsou jimi omezeny, toluensulfbnovou kyselinu, kafrsulfonovou kyselinu, chlorovodík a jiné bezvodé kyseliny. Nejvýhodnější je zahřívání bis-formamidu ve směsi toluenu s acetonitrilem v poměru 1:1 s para-toluensulfonovou kyselinou a chlorovodíkem.

Jiné provedení tohoto vynálezu je výhodná syntetická cesta pro syntézu tosylbenzylformamidových sloučenin, která je prováděna za použití jeďnonádobového procesu. Tento postup nejprve konvertuje aldehyd na bis-formamidový derivát a poté reaguje bis-formamidový derivát s toluensulfonovou kyselinou. Tento postup kombinuje optimalizované podmínky do jednoho výkonného postupu. Tímto postupem se mohou dosáhnout, vysoké výtěžky - může se dosáhnout více než 90 %, arylbenzylformamidu.

Výhodné reakční podmínky využívají katalyzátoru, jako trimethylsilylchloridu (TMSC1), ve výhodném rozpouštědle, směsi toluenu a acetonitrilu, výhodně v poměru 1:1. Reagens, jako TMSC1 je výhodné když reaguje s vodou vznikající v systému a zároveň produkuje chlorovodík katalyzující reakci. Výhodné je také použití chlorovodíku a p-toluensulfonové kyseliny. Proto tři výhodné reakční podmínky pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují:

1) užití dehydratačního činidla, které také poskytuje chlorovodík, jako TMSC1,

2) užití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako kafrsulfonové kyseliny, chlorovodíku nebo toluensulfonylové kyseliny, na než všakvýčet není omezen, a

3) alternativní dehydratační podmínky, jako azeotropické odstraňování vody a používání kyselého katakyzátoru a ptoluensulfonové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde p = 2, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VI na schématu I, • * ···· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · » · * ······ • · · · · · · · ····9999 99 99 99 99

R4CH2CN, se sloučeninou obecného vzorce VII na schématu I, ArSOoLi, kde R4 a Ar jsou definovány stejně a Li je odcházející skupina, jako halogen, např. fluor, za přítomnosti silné báze. Vhodné silné báze zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, alkyllithium, jako butyllithium nebo llithiumdiisopropylamid (van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23, 2367-2368 (1972)).

Sloučeniny obecného vzorce VI na schématu I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII na schématu I,

R4CH2NH2, s alkylformiátem (např. ethylformiátem) za vzniku meziproduktu, amidu, který může být převeden na požadovaný isonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako oxalylchloridem, oxychloridem fosforečným nebo tosylchloridem, na nže však výčet není omezen, v přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu.

Výhodně může být sloučenina obecného vzorce VIII na schématu I konvertována na sloučeninu obecného vzorce VI na schématu I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichlormethanu za katalýzy fázového přenosu.

Sloučeniny obecného vzorce III ze schématu I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce RjCHO s primárním aminem vzorce R2NH2.

Aminosloučeniny obecného vzorce VIII na schématu I jsou známé, nebo mohou být připraveny z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů za použití standardních metod záměny funkčních skupin.

• · • · • · · · · · · ·

Schéma XII

Podmínky: a) i. NH₂OH.HC1, Na₂CO₃, H₂O, ii. Raneyův nikl, H₂, b) 2thioalkyl nebo 2-alkoxypyrimidinyl-4-karboxaldehyd, CH₂C1₂, c) 415 fluorfenyl-tolythiomethyisokyanid, TBD, CH₂CL₂, d) i. HC1, H₂O, ii. Na₂CO₃, H₂0, e) NH₂OH.HC1, Na₂CO₃, H₂0, ť) NaCNBH₃, MeOH, g) KNCO, DMF, H₂O, HOAc.

Cykloalkanony jako I na schématu XII (dostupný od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) mohou být převedeny na cykloalkylaminy, jako 2 na schématu XII, konverzním procesem reduktivní aminace za vzniku např.oximu, s hydroxylaminem ve vodném prostředí, následovaným redukcí oximu na amin za standardních podmínek, jako je katalytická hydrogenace s Raneyovým niklem ve vodíkové atmosféře. Vznikající cykloalkylaminy, jako 2 na schématu XII mohou být podrobeny reakci s arylaldehydy, jako 2alkylthio- nebo alkoxypyrimidin-4-karboxaldehydem, v nehydroxylovém organickém rozpouštědle za vzniku iminu, jako 3 na schématu XII. V závislosti na stupni aktivace aldehydů ke vzniku iminů, může nebo nemusí být potřebná katalyzující kyselina (jako toluensulfonová kyselina) a dehydratační podmínky (jako azeotropické odstranění vody benzenem za varu pod zpětným chladičem). Iminy, ·· ··

4··· 44 4 4

J.7 4 ···'··___ ‘Τ' · 4 4 4 4 4 4 444 ·44 • 4 4444 4 4

44444··· ·· ·« ·· ·· jako 3 na schématu XII mohou být konvertovány na 1,4diarylimidazoly alkylované cykloalkylovými skupinami, reakcí s isonitrily, jako 4-fluorfenyl-tolylthiomethylisokyanidem v přítomnosti báze jako l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]-dec-5-enu (TBD) v organickém rozpouštědle, jako v CH₂C1₂. Touto cestou byl konvertován 3 na schématu XII na 5 na schématu ΧΠ. Cykloalkylketalem substituované imidazoly, jako 5 na schématu XII jsou hydrolysovány vodnými kyselinami (jako je vodný roztok HCI), následuje neutralizace bází (jako je vodný roztok Na₂COj), aby poskytly ketony, jako 6 na schématu XII. 6 na schématu XII je konvertován na oxim 7 na schématu XII hydroxylaminem ve vodě. 7 na schématu ΧΠ je konvertován na hydroxylamin 8_na schématu XII redukcí kyanoborohydridem sodným v methanolu. 8 na schématu X je konvertován na hydroxymočoviny 9_na schématu XII postupem, který publikoval Admas a kol. (WO 91/14647, publikováno 3 října 1991).

Schéma XIII

Podle výše uvedeného schématu může být alkohol 10 na schématu XIII připraven redukcí ketonu 6 na schématu XIII vhodným redukčním činidlem, jako NaBHt.

nh₂.hci

• « • · · ·

9

4 • · ·· ····

Schéma XIV

Tento alkohol 10 na schématu XIII a příbuzné alkoholy mohou 10 být také připraveny přímo, jak je ukázáno na schématu XIV nahoře a schématech XV a XVI zařazených dále.

Schéma XV

Na níže zobrazeném schématu XVI je ukázán specifický příklad (příklad 11 z části syntetické postupy).

Schéma XVI ·9

9 *

•9 4949

Keton 1 (schéma XVII) může být podroben reakci s kterýmkoli organokovovým činidlem (RiM), aby poskytl odpovídající alkohol 2 (kde Ri může být vodík nebo popřípadě substituovaný allaryl, aralkyl, heterocyklus, heterocyklylalkyl a další skupiny). Alkohol 2_může být konvertován na neopentylamin 3 užitím klasické Ritterovy reakce odborníkovi v oboru dobře známé. Amin 3_může být acylován nebo sulfonylován. Keton 1 může být transformován na spirooxiran 4 činidlem, jako dimethylsulfoniummethylidem nebo dimethylsulfoxoniummethylidem. U oxiranu 4 může být kruh otevřený nadbytkem nukleofilů, jako jsou hydroxidy, thioláty, aminy, organokovová činidla (jako dobře známými organoměďnatými nebo organohlinitými činidly atd.).

5, R, = CH2OH,CH2SH,CH2NH₂, popřípadě substituovaný alkyl nebo aryl

Schéma XVII

Keton i na schématu 17 může také být podroben reduktivní aminaci primárními nebo sekundárními aminy, aby poskytl aminy 6 na schématu XVIII.

Ri aRj mohou být alkyl nebo aryl, R,a Rj mohou být také části kruhu x=o/s

SchémaXVni

Vhodné ochranné skupiny hydroxylových skupin a imidazolového dusíku jsou v oboru dobře známé a popsané v mnoha pracech, například Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wiley-interscience, New York (1981). Vhodné příklady hydroxyl chránících skupin zahrnují silylethery, jako terc.butyldimethyl- nebo terc.-butyldifenyl- a alkylethery, jako methyl navázaný různými vazbami na alkylový řetězec variabilní vazby (CRioR2o)_n. Vhodné příklady skupin chránících imidazolový dusík zahrnují tetrahydropyranyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být získány známými způsoby, například jejich reakcí s přiměřeným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Metody léčení

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být používány ve výrobě léků pro ochranné nebo » ·· • · · • · · · • ·

I · » · • · · terapeutické léčení kteréhokoli chorobného stavu lidí nebo jiných savců, které jsou exacerbovány nebo způsobeny nadbytečnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů těmito savčími buňkami, jako monocyty nebo makrofágy, na které výčet není omezen.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibice zánět způsobujících cytokinů jako IL-1, IL-6, IL-8 a TNF a jsou proto používány v terapii. IL-1, IL-6, IL-8 a INF ovlivňují širokou paletu buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně tak jako jiné, od leukocytů odvozené cytokiny jsou důležitými a kritickými zánětlivými zprostředkovateli široké palety chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto zánět způsobujících cytokinů je ku prospěchu kontroly, zmenšení a zmírnění mnoha těchto chorobných stavů.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibice zánět způsobujících bílkovin, jako enzymu COX-2 a jsou proto užívány v terapii, jsou také zmiňovány pod mnoha jinými jmény, jako prostaglandinová endoperoxidová syntáza-2 (PGHS-2). Tito zánět způsobujících lipidoví zprostředkovatelé cyklooxygenázové cesty (CO), jsou produkováni vyvolávajícím COX-2 enzymem. Regulace

COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené od arachidonové kyseliny, jako prostaglandin, ovlivňují širokou paletu buněk a tkání a jsou důležitými a kritickými zánět způsobujícími zprostředkovateli široké palety chorobných stavů a podmínek.

Vytlačení COX-1 není způsobeno sloučeninami obecného vzorce I. Tato selektivní inhibice COX-2 umožňuje zmírnit nebo se vyhnout ulcerogenní náchylnosti spojené s inhibici COX-1, a tím inhibuje prostaglandiny nezbytné pro cytoprotektivní efekty. Tak je inhibice těchto zánět způsobujících mediátorů ku prospěchu v kontrole, redukci a zmírnění' mnoha těchto chorobných stavů. Nejvýznamější z těchto zánět způsobujících mediátorů, obzvláště prostaglandiny, se účastní bolesti, jako přecitlivělosti receptorů bolesti nebo edemu. Tento aspekt ·· ·· • · · · ·

• · ·

·· ···· řízení bolesti proto zahrnuje léčbu neuromuskulámí bolesti, bolesti hlavy, rakovinné bolesti a artritidní bolesti. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se používají v prevenci nebo léčbě lidí nebo jiných savců potlačením syntézy enzymu

COX-2.

Tento vynález tedy poskytuje metodu potlačení tvorby COX-2 enzymu, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí. Tento vynález také poskytuje metodu preventivní léčby lidí nebo jiných savců potlačením tvorby enzymu COX-2.

Tento vynález tedy poskytuje metodu léčby cytokiny zprostředkovaných chorob, která zahrnuje podávání účinného, s cytokiny interferujícího, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Zejména jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli užívány v prevenci a léčbě kterýchkoli chorobných stavů u lidí nebo jiných savců, kde tyto stavy jsou zapříčiněny nebo zhoršovány přebytečnou nebo neregulovanou tvorbou IL-l,IL-8 nebo TNF takovými buňkami, jako monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není omezen.

Z jiného hlediska se tedy tento vynález vztahuje k metodě potlačení tvorby IL-1 u savců, u kterých je tato potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství účinné látky obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli těmto savcům.

Existuje mnoho chorobných stavů, kterých se účastní nadbytečná nebo neregulovaná tvorba IL-1 a způsobuje a/nebo

·· ··»· ·« ·_Φ • · · · · · · • · · · · · ·

zhoršuje tyto stavy .Tyto stavy zahrnují revmatoidní artritidu, osteoartritidu, mrtvici, endotoxémie a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako zánětlivá endotoxinem vyvolaná reakce nebo zánětlivé onemocnění střeva, tuberkulóza, atheroskleroza, svalová degenerace, rozptýlená skleróza, sešlost, řídnutí kostí, lupénková artritida, Reiterův syndrom, revmatická artritida, dna, traumatická artritida, zarděnková artritida a akutní synovitida. Nedávné důkazy také směřují aktivitu EL-l na diabetes, β buňky slinivky břišní a Alzenheimerovu chorobu.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká metody potlačení produkce TNF u savců, u kterých je potřeba, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli těmto savcům.

Nadbytečná nebo neregulovaná tvorba TNF se účastní ve zprostředkování nebo zhoršování mnoha chorob zahrnujících revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, dnovou artritidu, a ostání artritidické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepsi, syndrom toxického šoku, syndrom dýchací tísně dospělých, mrtvici, mozkovou malárii, chronický zánět plic, silikózu, plicní sarkoiosu, řídnutí kostí, jako je osteoporóza, reperťuzní změny, reakce organizmu na cizí štěp, odmítnutí aloimplantátu, horečku a bolest svalů v důsledku infekce, jako chřipky, druhotná sešlost v důsledku infekce nebo zhoubného bujení, sešlost v důsledku syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (s AIDS příbuzný komplex), tvorbu keloidu, tvorbu tkáňových jizev, zánětlivé onemocnění střeva, Crohnovu chorobu, vředový zánět tlustého střeva nebo pyrézu.

·· ·· • · · · • · • · · • · «······· ·· ··*· • · · • · ' « • · · • · · · ♦· ·· ·· «· • · · · • · * · ··· ··· • · ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také použitelné vlečení virových onemocnění, u kterých jsou viry náchylné k regulaci INF nebo k vyvolání produkce INF in vivo. U těchto virů tento vynález uvažuje o léčení těch virů, které produkují INF jako výsledek infekce, nebo těch, které jsou citlivé k inhibici, jako potlačení replikace, přímé či nepřímé, pomocí sloučenin obecného vzorce I inhibujících INF. Takové viry zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, HIV-1, HIV-2 A HIV3, cytomegalovirus (CMV), chřipku, adenovirus, viry skupiny herpes, jako, aniž by byly na ně omezeny, prostý opar a pásový opar. Z jiného pohledu se tento vynález vztahuje k metodě léčení savců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), která zahrnuje podávání účinného INF inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli těmto savcům.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také použity ve spojení s veterinární léčbou savců, jiných než lidí, v případě potřeby inhibice produkce INF. Chronické stavy pro léčbu zvířat, preventivní nebo terapeutickou, zprostředkovaných INF, zahrnují stavy jaké jsou popsány výše, ale zvláště virová onemocnění. Příklady těchto virových onemocnění zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, lentovirové infekce, jako koňský infekční virus anémie, virus kozí artritidy, visna virus nebo maedi virus nebo retro virové infekce, jako, virus kočičí virové nedostatečnosti (FIV), virus hovězí imunitní nedostatečnosti,virus psí imunitní nedostatečnosti nebo jiné retrovirové infekce.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také lokálně použity v prevenci nebo léčbě topických stavů způsobených nebo zhoršovaných nadměrnou tvorbou cytokinů jako EL-1 případně TNF, jako je zánět kloubů, ekzém, kontaktní dermititida, lupénka nebo jiné kožní zánětlivé stavy, jako sluneční spáleniny, zánětlivé oční stavy, zahrnující zánět spojivek, pyrézu, bolest a jiné stavy spojené se zánětem.

0000

0

00·· ·· · · ίί ·<00·-0

JJ 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0000 0000 00 00 0·

Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce I potlačují produkci IL-8 (interleukinu-8, NAP). Z dalšího pohledu se tento vynález vztahuje k metodě potlačení produkce IL-8 u savců, u kterých je to potřebné, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli těmto savcům.

Existuje mnoho chorobných stavů, kterých se účastní nadbytečná nebo neregulovaná produkce IL-8 a zapříčiňuje nebo zhoršuje tato onemocnění. Tato onemocnění jsou charakterizována masivní infiltrací neutrofílů jako lupénka, zánětlivé střevní stavy, astma, srdeční a ledvinové změny, syndrom dýchacích potíží u dospělých, trombóza a glumerulonefritida. Všechna tato onemocnění jsou spojena se zvýšenou produkcí IL-8, která je odpovědná za chemotaxi neutrofílů v zánětlivém ložisku. V protikladu k ostatním zánětlivým cytokinům (IL-1, TNF a EL-6) má IL-8 unikátní vlastnost v podpoře chemotaxe a aktivace neutrofílů. Proto potlačení produkce IL-8 by vedlo k přímé redukci infiltrace neutrofílů.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou podávány v množstvích dostatečných k potlačení produkce cytokinu, zejména IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF,' tak, že je snížena na na normální úroveň nebo v některých případech na podnormální úroveň, takže předchází nebo zlepšuje chorobné stavy. Abnormální úrovně IL-1, IL-6, IL-8 a TNF například v souvislosti s tímto vynálezem tvoří:

i) úrovně volných (nevázaných v buňkách) IL-1, IL-6, IL-8, nebo TNF rovné nebo vyšší než 1 pg/ml, ii) kterékoli s buňkami spojení IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF, iii) přítomnost IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF mRNA nad základními úrovněmi v buňkách nebo tkáních, ve kterých jsou IL-1,

IL-6, IL-8 nebo TNF produkovány.

Objevení faktu, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory cytokinů, zejména IL-1, IL-6, IL-8 a TNF je založeno na působení těchto sloučenin obecného vzorce I na produkci IL-1, IL-6, IL-8 a TNF při in vitro testech, které jsou zde popsány.

*· φφ • φ φ » • φ · φ < ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ ί * φ ·

Zde používaný termín potlačující produkci EL-1, EL-6, IL-8 a TNF se zde vztahuje k:

a) snížení neúměrně vysokých in vivo úrovní cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 a TNF) u lidí na normální nebo podnormální úrovně potlačením in vivo uvolňování cytokinů všemi buňkami, zahrnujícími, ale ne na ně omezenými, monocyty a makrofágy,

b) snížení, na úrovni genomu, neúměrně vysokých in vivo úrovní cytokinů (IL-1, EL-6, IL-8 a TNF) u lidí na normální nebo podnormální úrovně,

c) regulaci inhibici přímé syntézy cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 a

TNF) jako postranslačního výsledku , nebo

d) regulaci, na translační úrovni, neúměrně vysokých in vivo úrovní cytokinů (IL-1, EL-6, IL-8 a TNF) u lidí na normální nebo podnormální úrovně.

Zde pužívaný termín TNF zprostředkované onemocnění nebo chorobný stav se vztahuje ke kterémukoli a zároveň všem chorobným stavům, ve kterých hraje TNF roli, buď ve vlastní produkci TNF, nebo ve způsobování uvolňování jiných cytokinů, jako, ale ne na ně omezeném, EL-1, IL-6 a IL-8. Chronický stav, ve kterém je většinovou složkou EL-1 a jehož produkce nebo působení je zhoršena nebo sekrekována v odezvu na TNF, by proto mělo být posuzováno jako chorobný stav zprostředkovaný TNF.

Zde používaný termín cytokin se vztahuje ke kterémukoli vyměšovanému polypeptidu, který způsobuje fiinkce buněk a je molekulou, která ovlivňuje interakce mezi imunitními buňkami v zánětlivé nebo krvetvorné reakci. Cytokiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například se obvykle uvádí, že monokiny jsou produkovány a sekretovány monojademými buňkami, jako monocyty a/nebo makrofágy. Avšak mnoho dalších buněk také produkuje monokiny, jako přírodní smrtící buňky, fibroblasty, basofily, neutrofily, buňky výstelky cévní, mozkové astrocyty, buňky podpůrné vazivové tkáně kostní dřeně, epiderální keratinocyty a β-lymfocyty.

fc · • fc fcfc · ♦ » » • fc fcfc • · · fc « • - · · · ·

Í« · · · fcfc· fc · » «· · ·

Obvykle se uvádí, že lymfokiny jsou produkovány lymfocytálními buňkami. Příklady cytokinů zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8), faktor nádorové nekrózy-α (TNF-α) a faktor nádorové nekrózy-β (TNF-β).

Zde používaný termín s cytokiny interferující nebo cytokiny potlačující množství se vztahuje na účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, které může způsobit snížení in vivo úrovní cytokinů na normální nebo podnormální úrovně, pokud je podáno pacientovi, pro prevenci nebo léčbu stavu, který je zhoršen nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinů.

Je-li zde užívaný cytokin ve spojení s výrazem inhibice cytokinů pro užití v léčbě lidí infikovaných virem HIV je to cytokin, který se účastní

a) iniciace a/nebo udržování aktivace T-buftkami a/nebo 15 aktivovanými T-buňkami zprostředkované HIV exprese genu a/nebo

b) kteréhokoli cytokiny zprostředkovaného onemocnění spojeného s problémem, jako kachexií nebo degenerací svalů.

Protože má TNF-α (známé též jako lymfotoxin) blízkou strukturální shodu s TNF-β (známé též jako kachektin) a jelikož vyvolává podobné biologické reakce a váže se na stejné buněčné receptory, jsou jak TNF-α, tak TNF-β inhibovány sloučeninami podle tohoto vynálezu a tak jsou zde uváděny dohromady jako TNF, neníli uvedeno další zvláštní upřesnění.

Nový člen rodiny MAP kináz, jinak nazývané CSBP, p38 nebo

RK, byl nedávno identifikován nezávisle několika laboratořemi (viz Lee a kol.., Nátuře, 300 n(72). 739-746 (1994)). Aktivace této nové proteinové kinázy prostřednictvím dvojité fosforylace byla pozorována v různých buněčných systémech za stimulace širokého spektra stimulů, jako fyziochemického stresu a působení lypopolysachridu nebo prozánětlivých cytokinů, jako interleukinu-1 a TNF. Inhibitory biosyntézy cytokinů podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce I, byly určeny, jako silné a selektivní inhibitory aktivity CSBP/p38/RK kinázy. Tyto inhibitory jsou pomůckou v určení < « ·· * · · * • *

• · · • * t rf <rf zapojení signální cesty při zánětlivých reakcích. Zejména poprvé může být předepsána definitivní přenosová cesta do akce lipopolysacharidů v produkci cytokinů a makrofágů. Navíc k těmto již popsaným chorobám je zahrnuto léčení mrtvice, neurotraumatu, srdečního a ledvinového reperfuzní poškození, trombózy, glomerulonefritidy, diabetů a β-buněk slinivky břišní, roztroušené sklerózy, degenerace svalů, ekzemu, lupénky, slunečních spálenin a zánětu spojivek.

Inhibitory cytokinů byly dodatečně testovány na množství zvířecích modelů pro antizánětlivou aktivitu. Modelové systémy byly zvoleny tak, že byly relativně necitlivé na inhibitory cyklooxygenázy, aby se ukázaly unikátní aktivity činidla potlačujícího cytokiny. Inhibitory vykázaly významnou aktivitu v mnoha takových in vivo studiích. Nejpozoruhodnější jsou jejich aktivity v modelu kolagenem vyvolané artritidy a inhibice produkce INF v modelu endotoxického šoku, u kterého korelovala úroveň TNF v plazmě s přežitím a ochranou v úmrtnosti vztažené k endotoxickému šoku. Velmi důležitá je také efektivnost sloučenin v inhibici resorpce kostí v systému orgánové kultury dlouhých kostí zárodků krys (Griswold a kol.,

Arthritis Rheum. 31: 1406-1412, (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27, 51-61, (1989), Votta a kol. (in vitro), Bone, 15. 533-538, (1994), Lee a kol., B Ann. N.Y.Acad.Sci., 696. 149-170, (1993)).

Aby se používaly sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v terapii, budou normálně formulovány do farmaceutických prostředků ve shodě se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto také vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujícím účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I afarmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky mohou být obvykle podávány například orálně, lokálně, parenterálně a pomocí inhalace. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve *

k 4 4 ·

4 4 4 · 4 4 4 ' 4 · 4 4

4· 444 444

4 4 «4 *· ·* vhodných dávkových formách připravených spojením sloučeniny obecného vzorce I se standardním farmaceutickými nosiči podle konvenčních postupů. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také podávány ve vhodném dávkování v kombinaci s druhou známou terapeuticky účinnou látkou. Postupy mohou zahrnovat míchání, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je patřičné v žádaném postupu. Bude uznáváno, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je diktována množstvím aktivní složky, která má být kombinována, cestou podávání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič(e) musí být přijatelné z pohledu slučitelnosti s jinými složkami a neškodné k jejich příjemci.

Používané farmaceutické nosiče mohou být například jak pevné tak kapalné. Příkladné nosiče jsou laktóza, terra alba, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příkladné kapalné nosiče jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Podobně mohou nosiče nebo ředidla obsahovat materiál časově zpožďující, jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo s voskem.

Může být použito široké palety farmaceutických forem. Proto, je-li použit pevný nosič, preparát může být ve formě tablet, umístěn do tvrdých želatinových kapslí v práškové nebo ve formě pelet nebo ve formě trochejí nebo pastilek. Množství pevného nosiče se bude široce lišit, ale výhodné bude od asi 25 mg do asi 1 g. Pokud je užíván kapalný nosič může být preparát ve formě sirupu, emulse, měkkých želatinových kapslí, sterilní injikovatelné kapaliny, jako ampule nebo suspense s nevodnou kapalinou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány lokálně, což je nesystémové podávání. Toto zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I zevně na epidermis nebo do bulální dutiny a aplikaci takové sloučeniny do oka, ucha a nosu, tak, že se sloučenina nedostane významě do krevního oběhu. Naproti tomu se systémové podávání vztahuje na orální, intravenózní, intraperitoneální a nitrosvalové podávání.

• · « · · · ·· ·· • · 9 9 9 ~ 9 9 9 9 · 99 9 9 9 ·

9 9 9

Prostředky vhodné pro lokální podávání zahrnují kapalné nebo polokapalné preparáty, vhodné pro proniknutí pokožkou do ložiska zánětu, jako linimenty, lotiony, masti, krémy, pasty nebo kapky vhodné pro podávání do oka, ucha a nosu. Aktivní složky může tvořit, pro lokální podávání, od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních z prostředku. Avšak může tvořit i více než 10 % hmotnostních, ale výhodně bude tvořit méně než 5 % hmotnostních, nejvýhodněji od 0,1 do 1 % hmotnostního z prostředku.

Lotiony podle tohoto vynálezu obsahují tyto látky vhodné pro aplikaci do kůže nebo oka. Oční lotion může obsahovat sterilní vodný roztok popřípadě obsahující baktericidy a může být připraven metodami podobnými těm pro přípravu kapek. Lotiony nebo linimenty pro kožní aplikaci mohou také obsahovat činidlo pro urychlení zasychání a ochlazující činidlo pro kůži, jako alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovač jako glycerol nebo olej, jako ricinový olej nebo podzemnicový olej.

Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé prostředky z aktivní složky pro vnější použití. Mohou být vyrobeny smícháním aktivní složky v jemně drcené nebo práškové formě, samotné nebo v roztoku či suspensi ve vodné nebo nevodné kapalině, s pomocí vhodného zařízení, s mastným nebo nemastným základem. Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako tvrdé, měkké nebo kapalné parafiny, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako mandlový, kukuřičný, podzemnicový, ricinový nebo olivový olej, tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako kyselinu stearovou nebo olejovou s alkoholem, jako propylenglykolem nebo makrogel. Prostředek může obsahovat kterékoli vhodné povrchově aktivní látky, jako anionaktivní, kationaktivní a neionogenní surfaktanty, jako ester kyseliny sorbové nebo jeho polyoxyderivát. Mohou obsahovat suspendující látky, jako přírodní kaučuky, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako křemičité látky a jiné složky, jako lanolin.

• « · · • ·· · ♦ » • · • · • ··· ··«·

98 • 8 9 9 • 9 9 9

999 999

9

Λ· 9 9

Kapky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspense a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního prostředku obsahujícího povrchově aktivní činidlo. Vzniklý roztok může být poté vyčištěn filtrací, přemístěn do vhodné nádobky, která je poté utěsněna a sterilizována v autoklávu nebo ponechána při teplotě 98 až 100 °C po dobu půl hodiny. Případně může být roztok sterilizován filtrací a přemístěn do nádobky aseptickou technikou. Příklady bakteriocidních a fungicidních činidel vhodných pro začlenění do kapek jsou fenylnitrát rtuti a fenylacetát rtuti (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně, to je intravenózně, intramuskulámě, subkutálně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně, obvykle jsou preferovány intramuskulámí a subkutální formy parenterálního podávání. Vhodné formy dávek pro toto podávání mohou být připraveny konvenčními technikami. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také podávány inhalací, což je intranasální nebo ihalační podávání. Vhodné formy dávek pro toto podávání, jako aerosolová nebo inhalátor s měřením dávky mohou být připraveny konvenčními technikami.

Pro všechny zde popsané metody používání sloučenin obecného vzorce I bude denní perorálně podávaná dávka výhodně od asi 0,1 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg a výhodněji od asi 0,5 do 15 mg/kg. Denní parenterální dávkovači režim činí asi 0,1 až asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg a výhodněji od asi 0,5 do 15 mg/kg. Denní lokální dávkovači režim bude výhodně od ·· ·· »4*9 4 • · 9

4 4 9

4 4

4444 4449 «4 44

4 · ·

4 9 4

494 444

4 a * 4 4

0,1 do 150 mg, při podání jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát nebo třikrát za den. Denní inhalační dávkový režim bude výhodně od asi 0,01 do asi 1 mg/kg za den. Odborníkovi v oboru bude také zřejmé, že optimální množství a odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí bude určováno podstatou a roršířením léčených stavů určených k léčbě, formě, místu a cestě podávání, a zvláště na léčeném pacientovi, a že tato optima lze určit konvenčními technikami. Odborník v oboru bude rovněž uvážit, že optimální cesta léčení, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí podávaných za den po určený počet dní, může zjistit použitím konvenčních testů určení léčby.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález bude nyní popsán odkazy na následující biologické příklady, které jsou toliko ilustrační a nejsou brány jako limitující pro rozsah tohoto vynálezu.

Biologické příklady

Cytokiny inhibující účinek sloučenin podle tohoto vynálezu byl 25 určen následujícími in vitro testy:

Interleukin-1 (EL-1)

Lidské periferní krevní monocyty jsou izolovány a čištěny buď 30 z čerstvých krevních preparátů od dobrovolných dárců, nebo z krevní banky sražených krevních leukocytů, podle postupu, který uveřejnil Colotta a kol., J. Immunol., 132. 936, (1984). Tyto monocyty (lxlO⁶) byly umístěny na plotnu s 24 jamkami v koncentraci 1 až 2 milony/ml v každé jamcei. Buňky se ponechají přilnout po dobu dvou hodin, po ·· ··♦9 kterých jsou nepřilnuté buňky odstraněny jemným vymytím. Poté jsou přidány testované sloučeniny asi jednu hodinu před přidáním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury jsou inkubovány při 37 °C dalších 24 hodin. Po skončení této doby jsou supematanty kultur odstraněny a čištěny od buněk a všech zbytků. Poté jsou supematanty kultur neprodleně zkoušeny na biologickou aktivitu EL-1, buď metodou, kterou uveřejnil Simon a kol., J.Immunol. Methods, 84. 85 (1985), (založené na schopnosti EL-1 stimulovat buněčnou linii produkující interleukin-2 (EL-4) k sekreci Interleukinu-2 v souladu s ionoforem A23187), nebo metodou, kterou publikoval Lee a kol., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12, (1990) (ELISA test). Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, příklad 2, vykazují pozitivní inhibiční aktivitu proti EL-1.

Faktor nádorové nekrózy (TNF)

Lidské periferní krevní monocyty jsou izolovány a čištěny buď z krevní banky sražených krevních leukocytunebo zbytků z krevních destiček, podle postupu, který uveřejnil Colotta a kol., J. Immunol.,

132. 936 (1984Y Tyto monocyty byly v koncentraci lxlO⁶ buněk/ml umístěny na plotnu s 24 jamkami . Buňky seponechají přilnout po dobu jedné hodiny, po které jsou supematanty odsáty a je přidáno čerstvé médium (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) obsahující 1 % zárodečného telecího séra a penicilín a streptomycin (10 jednotek/ml). Buňky byly inkubovíány po dobu 45 min. v přítomnosti nebo bez testované sloučeniny v rozsahu dávek od 1 nM do 10 mM (sloučeniny jsou rozpuštěny ve směsi dimethylsulfoxid/ethanol tak, že výsledná koncentrace rozpouštědla v kultuře je 0,5 % dimethylsulfoxidu a 0,5 % ethanolu). Poté je přidán bakteriální lipopolysacharid (E. coli O55:B5[LPS] od Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml v 10 ml fosforečnanem pufrovaného fyziologického roztoku) a kultura je inkubována po dobu 16 až 18 hodin při teplotě 37 °C v inkubátoru v atmosféře 5% CO2. Na konci inkubační periody jsou • » 9 · «9 • · »

4 9 9 4

4 4 4 4 «4<· «·(( 44 supematanty kultur odděleny od buněk, centrifugovány při frekvenci otáček 3000 za minutu, aby se odstranily zbytky buněk. Supematanty byly poté zkoušeny na aktivitu TNF za použití buď radioimunologického nebo ELISA testu, jak je popsáno vWO

92/10190 a Beckerem a kol. v J. Immunol., 147. 4307, (1991).

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, příklad 2, vykazují pozitivní inhibiční aktivitu vůči TNF.

Nezdálo se, že IL-1 a TNF inhibiční aktivita koreluje 10 s vlastností sloučenin obecného vzorce I ve zprostředkování inhibice metabolismu kyseliny arachidonové. Další schopnost inhibovat produkci prostaglandinu a/nebo syntézy leukotrienů nesteroidními protizánětlivými léčivy s silnou cyklooxygenázovou a/nebo lipooxygenázovou inhibiční aktivitou neznamená, že sloučenina bude také nezbytně inhibovat produkci TNF nebo IL-1 v netoxických dávkách.

In vivo testy TNF

Zatímco dříve uváděné testy byly prováděny in vitro, mohou být sloučeniny obecného vzorce I testovány v systémech in vivo, jak je popsáno v:

(1) Griswold a kol., Drugs under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243248,(1993) nebo v (2) Boehm a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3929-3937, (1996), přičemž tyto údaje jsou zde úplně uvedeny jako odkazy.

Při výše testovaném použití vykazovaly sloučeniny obecného vzorce I, příklad 1 a příklady 6 až 11, pozitivní inhibiční aktivitu <50 μΜ v tomto testu.

Interleukin-8 (IL-8) ♦ *>

• · • ♦ » · · ♦ · « · · * • · ·· ·'···· • · ·« · · · ······ • · ··»· * · «•••••β* · · ·» · · *·

Primární buňky výstelky cévní lidské pupeční šňůry (Cell Systems, Kirland, Wa) jsou udržovány v kulturním mediu doplněném 15% zárodečným hovězím sérem a 1% CS-HBGF skládajícího se z FGF a heparinu. Tyto buňky byly poté dvacetinásobně zředěny před umístěním (250 μΐ) do 96 jamkové želatinou potažené plotny. Před použitím bylo prostředí kultury zaměněno čerstvým prostředím (200 μΐ). Poté byl přidán pufr nebo testovaná sloučenina (25 μΐ, v koncetracích v rozmezí od 1 do 10 μΜ) do každé jamky ve čtyřnásobném provedení a plotny byly inkubovány po dobu 6 hodin ve zvlhčovaném inkubátoru při teplotě 37 °C a v atmosféře 5 % CO₂. Na konci inkubační periody byly odstraněny supematanty a ty byly testovány pro koncentraci IL-8 za použití soupravy IL-8 ELISA získané od R&D Systems (Minneapolis, MN). Všechna data jsou uváděna jako střední hodnota (ng/ml) opakovaného vzorkování založeného na křivce standardu. IC50 byly patřičně vytvořeny nelineární regresní analýzou. Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, příklad 2, vykázaly pozitivní inhibiční aktivitu vůči IL-8.

Test cytokinů specificky vázajícího protein

Byl prováděn test radiokompetitivního vázání, aby poskytl vysoce reprodukovatelné předběžné testy pro studie vztahů mezi strukturou a aktivitou. Tyto testy poskytly mnoho výhod oproti konvenčním biotestům, které používají čerstvě isolované lidské monocyty jako zdroj cytokinů a ELISA test k jejich kvantifikaci.

Kromě toho, že to jsou snadné testy, byly testy vázání široce uznávány vzhledem k tomu, že vysoce korelují s výsledky biotestů. Specifické a reprodukovatelné testy cytokinů vázajícího inhibitor byly vyvinuty za použití rozpustné cystosolické frakce zbuněkTHP.l a radioaktivně značené sloučeniny. Údaje z patentové přihlášky USSN 08/123175,

Lee a kol., podáno v září 1993, USSN, Lee a kol., PCT 94/10529, podáno 16. září 1993 a Lee a kol., Nátuře 300, 72, 739-746 (prosinec 1994) popisující dříve zmíněnou metodu pro předběžné sledování drog • ·

• · · · · · • «9 · • » · · k identifikaci sloučenin, které interagují a váží se na protein specificky vázající cytokin (CSBP). (Uvedená literatura je zde v úplnosti začleněna jako odkazy.) Avšak pro potřeby tohoto vynálezu může být vázající protein v izolované formě v roztoku nebo v imobilizované formě nebo může být geneticky upraven, aby byl navázán na povrchu rekombinační hostitelské buňky, jako display systém bakteriofágu nebo jako slučování proteinů. Alternativně mohou být použity ve screeningovém protokolu veškeré buňky nebo cystostolické frakce zahrnující CSBP . Bez ohledu na formu vázajícího proteinu, větší počet sloučenin je ve styku s vázajícím proteinem detekováno za podmínek vhodných k tvorbě komplexu sloučenina/vázající komplex a sloučenina schopná tvorby, rozšíření nebo interference s těmito komplexy.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, příklady 1 až 8, vykazovaly všechny pozitivní inhibiční aktivitu ICso <50 μΜ v těchto testech.

Testy CSBP kinázv

Tento test měřil CSBP katalyzovaný transfer ³²P z [a³²P]ATP do threoninového zbytku v receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) derivovaného peptidu (T669) s následující sekvencí KRELVEPL7PSGEAPNQALLR (zbytky 661-681) (viz Gallagher a kol., Regulation of Stress Induces Cytokine Production by Pyridinyl

Imidazoles: Inhibiting of CSBP Kinase, BioOrganic and Medicinal Chemistry, do tisku v roce 1996).

Reakce kinázy ( celkový objem 30 μΐ) zahrnují: 25 mM Hepespufru, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 170 μΜ ATP⁽¹⁾, 10 μΜ ortho30 vanadičnanu sodného, 0,4 mM peptidu T669 a od 20 do 80 ng kvasinkami exprimovaného čištěného CSBP-2 (viz Lee a kol., Nátuře 300, 72. 739-746 (prosinec 1994)). Sloučeniny (5 μΐ ze zásobního materiálu® [6X]) bylo předinkubováno s enzymem a peptidem během • 4 4444

44 • 4 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

444444·· 44 « • 4 4# • 4 4 4 • 4 4 · • 4 4 4 4 4

4

44 minut na ledu před začátkem reakce s ^{20 * * * * 25 * * * * 30 * 32}P MgATP. Reakční směs seinklubovala při teplotě 30 °C po dobu 10 min a byla zastavena přídavkem 10 μΐ 0,3M roztoku kyseliny fosforečné. Peptid znyčený pomocí ³²P byl oddělen na fosfocelulózových (Wattman, p81) filtrech nakapáním 30 μΐ reakční směsi. Filtry byly třikrát promyty 75mM roztokem kyseliny fosforečné a poté dvakrát vodou a sečteny pro ³²P.

1) Bylo stanoveno Km CSBP pro ATP odpovídající 170 μΜ. Proto sloučeniny bylyscreenovány při hodnotě Km ATP.

2) Sloučeniny jsou obvykle rozpuštěné v DMSO a zředěné 25 mM roztokem Hepes-pufiu, aby se dosáhla konečná koncentrace DMSO 0,17 %.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, příklady 9 alO, vykázaly pozitivní inhibiční aktivitu IC50 <50 μΜ v těchto testech kinázy.

Testy prostaglandin - endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2)

Následující test popisuje metodu stanovení inhibičních efektů sloučenin obecného vzorce I na expresi lidského PGHS-2 proteinu v lidských monocytech stimulovaných LPS.

Metoda:

Monocyty lidské periferní krve byly isolovány z povlaku ze zaschlých leukocytů centrifugací přes Ficollův a Percollův gradient.

Buňky byly nasazeny v koncentraci 2.10⁶ na jamku na 24 jamkovou plotnu a ponechalyse přilnout po dobu jedné hodiny vRPMI doplněném 1 % lidského AB séra, 20 mM L-albuminu, penicilinem, sterptomicinem a 10 mM HEPES. Byly přidány sloučeniny v různých koncentracích a inkubovány při 37 °C po dobu 10 minut. Byl přidán

LPS v množství 50 ng na jamku (aby vyvolal expresi enzymu), a směs byla inkubována přes noc při 37 °C. Byly odstraněny supematanty a buňky byly promyty jednou v chladném PBS. Buňky byly lyžovány ve

ΦΦ ···· • φ · φ φ φφ φ · φ φ φ φφ φ • · · φ · φφφφ φ φ φφ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφφφφφ φφ φφ φφ φφ

100 ml studeného lyzního pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5 % deoxycholátu sodného, 0,1 % SDS, 300 μg/ml DNAsy, 0,1 % TRITONu X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptinu, 1 mM pepstatinu). Lysát byl centrifugován (10 000 x g po dobu 10 min při 4 °C), aby se odstranily zbytky a rozpustná frakce byla podrobena SDS PAGE analýze (12% gel). Protein separovaný na gelu byl přemístěn na celulózovou membránu elektroforézou po dobu 2 h. při napětí .60 V. Membrána byla předčištěna po dobu jedné hodiny vPBS/0,1% Tween 20 s 5 % netučného sušeného mléka. Po trojnásobném čištění ve směsi PBS/Tweenův pufr byla membrána inkubována s monospecifickým antisérem k PGHS-2 zředěným 1:2000 a antisérem kPGHS-1 zředěným 1:1000 vPBS/Tween s 1% BSA po dobu jedné hodiny za stálého třepání. Membrána byla třikrát promyta vPBS/tween a poté inkubována s křenovou peroxidázou zředěnou

1:3000 spojenou oslím antisérem s králičím Ig (Amersham) v PBS/Tween s 1% BSA po dobu jedné hodiny za stálého míchání.

Membrána byla poté třikrát promyta vPBS/tween a byl použit ECL imunodetekční systém k detekci úrovně exprese prostaglandin endoperoxid syntáz-2.

Výsledky

Byly testovány následující sloučeniny a bylo zjištěno, že jsou aktivní (inhibovaly LPS vyvolaný expresí proteinu PGHS-2 v rozsahu síly řádově podobném síle pro inhibici produkce cytokinů jak je popsáno v testu): 4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfinylfenyl)-5-(425 pyridyl)imidazol, 6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-(4pyridyl)imidazol[2,l-b]hiazol a dexamethason. Podobné sloučeniny byly testovány a byly shledány inaktivními (až do 10 mM) :2-(4methylsulfinylfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H)-pyrrolo-[ 1,2ajimidazol, rolipram, fenidon a NDGA. Žádná z těchto testovaných sloučenin nevykázala inhibici PGHS-1 nebo PLA₂ proteinu v úrovni podobných experimentů.

TNF v testu traumatických mozkových změn • 4 ·· ··♦·

4 44 • 4 4 4

4 4 4

444 444

4

Tento test je určen pro zkoumání exprese faktoru nádorové nekrózy mRNA ve specifických oblastech mozku (TBI). Dospělé krysy kmene Sprague Dawley (n=42) jsou znecitlivěny pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a podrobeny poškození mozku způsobenému vnější fluidní perkusí mírným tlakem (243,18 kPa) směřujícím proti levému temporoparietálnímu kortexu (n=18), nebo předstíranému léčebnému zákroku (anestézie a chirurgický zákrok bez poškození mozku, n=18). Zvířata byla zabita stětím po 1, 6 a 24 hodinách po zákroku, mozek byl odebrán a byly připraveny vzorky tkání levého (poškozeného) parietálního kortexu (LC), odpovídající oblasti na opačné straně v pravém kortexu (RC), kortexu přiléhajícího k poškozenému parietálnímu kortexu (LA), odpovídající přiléhající oblasti v pravém kortexu (RA), levého hippocampu (LH) a pravého hippocampu (RH). Je izolována veškerá RNA a je provedena

Northemblot hybridizace a kvantifikována vzhledem k TNF-a pozitivní kontrole RNA (makrofág = 100 %). Patrné zvýšení TNF-a mRNA exprese je pozorováno vLH (104 ± 17 %, positivního potlačení, p <0,05 ve srovnání s předstíraným zákrokem), LC (105 ± 21 %, p <0,05) a LA (69 ± 8 %, p <0,01) v poškozené hemisféře jednu hodinu po poškození. Patrné zvýšení TNF-α mRNA exprese je pozorováno vLH (46 ± 8%, p <0,05), LC (30 ± 3 %, p <0,01) a LA (32 ± 3 %, p <0,01) po šesti hodinách, toto zvýšení se rozplynulo po 24 hodinách. V protilehlé hemisféře je zvýšena exprese TNF-α mRNA v RH (46 + 2 %, p <0,02), RC ( 4 ± 3 %) a RA (22 ± 8 %) po jedné hodině a RH (28 ± 11 %), RC ( 7 ± 5 %) a RA (26 ± 6 %) po šesti hodinách, ale nikoli po 24 hodinách po poškození. U předstíraného zákroku (chirurgický zákrok bez poškození) nebo u normálních zvířat nebyly pozorovány žádné následné změny v expresi TNF-α mRNA v žádné ze šesti oblastí mozku v žádné hemisféře a kterémkoli čase.

Tyto výsledky ukazují, že se mění časová exprese TNF-α mRNA ve specifických oblastech mozku, zahrnujíce v to i neporaněné hemisféry následně po parasagitálním fluidní perkusí způsobeném poškození mozku. Jelikož je TNF-α schopná vyvolat faktor nervového růstu ·· ··· · • · • · · 9 9 99 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 · · «··· ···· 99 99 ·· ·· (NGF) a stimulovat uvolňování jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v genové expresi TNF-a důležitou roli jak v akutní, tak regenerativní reakci na poranění CNS.

Model poškození CNS pro IL-β mRNA

Tento test charakterizuje regionální experesi interleukinu-ΐβ (IL-Ιβ) mRNA ve specifických oblastech mozku, která následuje po experimetálně vyvolané zevní fluidní perkusí traumatické poškození mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n=42) jsou znecitlivěny pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a podrobeny poškození mozku způsobenému vnější fluidní perkusí mírným tlakem (243,18 kPa) směřujícím proti levému temporoparietálnímu kortexu (n=18), nebo předstíranému léčebnému zákroku (anestézie a chirurgický zákrok bez poškození mozku, n=18). Zvířata byla zabita stětím po 1, 6 a 24 hodinách po zákroku, mozek byl odebrán a byly připraveny vzorky tkání levého (poškozeného) parietálního kortexu (LC), odpovídající oblasti na opačné straně v pravém kortexu (RC), kortexu přiléhajícího k poškozenému parietálnímu kortexu (LA), odpovídající přiléhající oblasti v pravém kortexu (RA), levého hippocampu (LH) a pravého hippocampu (RH). Je izolována veškerá RNA a je provedena Northemblot hybridizace a IL-Ιβ mRNA mozkové tkáně je ukázazána jako procento relativní radioaktivity IL1 β mRNA. absolutní makrofágové RNA, která je získána ze stejného gelu. Po jedné hodině po poškození mozku je parné významné zvýšení v expresi IL-Ιβ u LC (20,0 ± 0,7 % pozitivního potlačení, n=6, p <0,05 ve srovnání se zvířaty podrobenými předstíranému zákroku), LH (24,5 ± 0,9 %, p <0,05) a LH (5,0 ± 1,3 %, p <0,05). U předstíraného zákroku ( chirurgický zákrok bez poškození) nebo u normálních zvířat nebyly pozorovány žádné následné změny v expresi IL-Ιβ mRNA ve kterékoli odpovídající oblasti mozku. Tyto výsledky ukazují, časová exprese IL-Ιβ mRNA ve specifických oblastech mozku je regionálně stimulována, následně po TBI. Tyto regionální změny vcytokinech, jako IL-8-Ιβ hrají roli v postraumatickém nebo regenerativním pokračování poškození mozku.

·· ··· · ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · ········ · · · · ·· ♦· • · · · * · · · ··· ··· • · ·· 9·

Příklady syntéz

Tento vynález bude nyní popsán odkazy na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nejsou považovány za omezení rozsahu tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia, všechna rozpouštědla mají nejvyšší dostupnou čistotu a všechny reakce probíhají za bezvodých podmínek v argonové atmosféře, není-li uvedeno jinak.

Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia (°C).

Hmotnostní spektra byla měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab za použití rychlého bomardování atomů, není-li uvedeno jinak. ^!HNMR spektra (dále pouze NMR) byla měřena při 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo AM 400. Multiplicity jsou značeny: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet a br značí široký signál. Sat značí nasycený roztok, eq značí poměr molární ch ekvivalentů činidel vzhledem k hlavnímu činidlu. Velmi rychlá (flash) chromatografie byla prováděna na silikagelu 60 (230 400 mesh) firmy Merck.

Příklad 1

1 -(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4yljimidazol

a) 4-Fluorfenyltolylsulfonmethylformamid

Do suspenze sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (30 g) v H2O (100 ml) byl přidán terc.-butyl ether (50 ml), následovalo přidání koncentrované HCI (15 ml) po kapkách. Po pětiminutovém míchání byla organická fáze oddělena a vodná fáze byla extrahována methylterc.-butyletherem. Organická fáze byla vysušeny (Na2SO₄) a koncentrována téměř do sucha. Byl přidán hexan a volná kyselina byla odfiltrována. p-Toluensulinová kyselina (22 g, 140,6 mmol), p30 fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid (20 ml, 503 mmol) a kafrsulfonová kyselina (4 g, 17,3 mmol) byly smíchány a míchány při 60 °C po dobu 18 hodin. Vzniklá pevná látka byla rozdrcena a míchána se směsí MeOH (35 ml) a hexanu (82 ml) a poté zfiltrována.

9 99

9 9 9 ·· ···· ·· ·« • · 9 9 • · • · • · «······· • 9

99

Pevná látka byla znovu uvedena do suspenze ve směsi methanol/hexan a mohutně míchána, aby se rozbily zbývající kusy. Filtrace poskytla jmenovanou látku (22 g, 62% výtěžnost).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,13, (s, IH), 7,71 (d, 2h), 7,43 5 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, IH), 2,45 (s, 3H).

b) 4-Fluorfenyltolylsulfonmethylisokyanid

Sloučenina z předešlého kroku (2,01 g, 6,25 mmol) byla chlazena v ethylnglykolu a dimethyletheru (DME) (32 ml) na teplotu 10 °C. Poté byl přidán POC1₃ (1,52 ml, 16,3 mmol), následovalo přidání triethylaminu (4,6 ml, 32,6 mmol) v DME (3 ml) po kapkách při udržování teploty směsi pod -5 °C. Směs byla postupně zahřívána po dobu jedné hodiny, prudce ochlazena vodou a extrahována EtOAc. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, vysušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována. Vzniklý zbytek byl rozetřen s petroletherem a zfiltrován, aby poskytl jmenovanou sloučeninu (l,7g, 90% výtěžek).

'H-NMR (CDC1₃): δ 7,63, (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, IH), 2,50 (s, 3H).

c) 2-N-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyddimethylacetal

Pyrohroznový aldehyd-dimethylacetal (60 ml, 459 mmol) a N,Ndimethylformamid (60 ml, 459mmol) byly společně míchány při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena. Do této směsi byly přidány methanol (300 ml), thiomočovina (69,6 g) a methoxid sodný a směs byla míchána při 70 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení byl přidán po kapkách jodmethan (144 ml) a směs byly míchány při pokojové teplotě po dobu 3 h. Po zředění EtOAc a H₂O byla oddělena organická fáze, vysušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována, aby se získala jmenovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (75,5 g, 82% výtěžek).

'H-NMR (CDC1₃): δ 8,17 (d, lh), 6,77 (d, IH), 5,15 (s, IH),

3,40 (s, 6H).

d) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd

Směs sloučeniny z předchozího kroku (10,04 g, 55 mmol) s 3 ···· ·

• 0 ·· • 000 ·· 0_·00· • 0 00 0 0000 • · ·· 0 00 000000

0 0··· 0 0

0000 0000 00 00 00 00

N HCI (45 ml) byla míchána při teplotě 47 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byl přidán EtOAc a následovalo přidání pevného NaHCOs.

Vodná fáze byla extrahována EtOAc (4 x 100 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny (Na₂SO4) a zakoncentrovány, aby se získala jmenovaná látka ve formě žluté pěny.

Ή-NMR (CDC1₃): δ 9,95 (s, IH), 8,77 (d, IH), 7,43 (d, IH),

2,63 (s, 3H).

e) l-Amino-4-( 1,3-dioxycyklopentyl)cyklohexan

Do směsi 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (26,7 g, 177 10 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (4972 g, 708 mmol) ve vodě (250 ml) byl po částech přidán Na₂CO3 (49,2 g, 547 mmol). Po jedné hodině míchání byla směs extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena (Na₂SO4) a zakoncentrována, aby se získal 4-(I,3-dioxocyklopentyl)cyklohexanonoxim (27,5 g, 90% výtěžek). Oxim (27,5 g, 161 mmol) byl smíchán s Raneyovým niklem (asi 13,5 ml jako suspense v EtOH) a EtOH (200 ml) a směs byla třepána za tlaku 344 kPa ve vodíkové atmosféře po dobu 4 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován, aby se získala jmenovaná látka ve formě bezbarvého oleje (23,6 g, 93% výtěžek).

Ή-NMR (CDCLj): δ 2,64 (m, IH), 1,75-1,25 (m, 12H)

f) 2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd(4ethylenketalcyklohexyl)imin

Směs 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu (9,5 g 6,9 mmol) připraveného v příkladu ld a l-amino-4-(l,325 dioxocyklopentyl)cyklohexanu (10,8 g, 6,9 mmol) z předchozího kroku byla míchána v DMF (150 ml) po dobu 18 h. Jmenovaná sloučenina byla použita bez jakéhokoli čištění.

Ή-NMR (CDClj): δ 8,51 (d, IH), 8,21 (s,lH), 7,53 (d, IH),

3,93 (s, 4H), 3,40 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,70 (m, 6H), 1,61 (m,

2H).

g) l-(4-Ethylenketalcyklohexyl)imidazol-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol

Do surovéhop produktu z předchozího příkladu v DMF • · ·· ·· « · · · ···· • · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· «· ♦ · • · » 9 • · · · ··· ··· ♦ · ·· ft » ochlazeného na 0 °C byl přidán 4-fluorfenyltolylsulfonmethylisokyanid připravený v příkladu lb (26 g, 90 mmol) a K₂CO₃ (15,7 g, 113,6 mmol). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 3 h., poté postupně zahřívána na pokojovou teplotu a míchána po dobu 18 h. Byl přidán EtOAc a směs byla filtrována za promývání pevné látky EtOAc. Do filtrátu byla přidána voda a organická fáze byla oddělena, vysušena (Na2SO4) a zakoncentrována. Směs byla odpařena téměř do sucha a filtrována za promývání směsí EtOAc, aby se získala jmenovaná sloučenina ve formě světle žlutých krystalů.

Ή-NMR (CDC1₃):5 8,33 (d,lH), 7,81 (s, IH), 7,43 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,78 (d, IH), 4,74 (m, IH), 4,00 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq,2H), 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H).

h) l-(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methylsulfoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Do roztoku sloučeniny z předchozího kroku (0,20 g, 0,48 mmol) v THF (2 ml) a MeOH (1 ml) při 0 °C byl přidán oxonmonopersulfát (0,36 g, 0,56 mmol) rozpuštěný v H₂O (2 ml). Směs byla míchána po dobu půl hodiny, poté nalita do 10% NaOH a extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a zakoncentrována. Vzniklý zbytek byl rozetřen s Et2O a zfiltrován za získání jmenované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,089 g, 45% výtěžek).

’Η-NMR (CDC1₃):5 8,36 (d, IH), 7,82 (s, IH), 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, IH), 4,80 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H),

2,06 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 5H).

i) 1 -(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Do bezvodého THF (33 ml)byl přidán methoxid sodný (5,17 ml, 22,6 mmol, 25 % hmotnostních v methanolu) a poté sloučenina z předchozího příkladu (5 g, 11,3 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 h, poté převrstvena EtOAc a zředěna vodou. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a zakoncentrována. Zbytek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií (silikagel, 5% i 4 • « · · • ·

4 4 4 4 4 · · 4 4 4

44444444 · 4 4 4 4 4 4 4

MeOH/CH₂Cl₂). Vzniklý zbytek byl rozetřen se směsí EtOAc/hexan (1:1) aby poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (3,57 g, 77% výtěžek).

Ή-NMR (CDCI₃):5 8,34 (d, IH), 7,81 (s, IH), 7,40 (q, 2H), 5 7,00 (t, 2H), 6778 (d, IH), 4,79 (m, IH), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 4H),

2,17 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (dt, 2H).

j) l-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methoxy)pyrimidin-4yl] imidazol

Směs sloučeniny z předchozího příkladu (10,73 g, 26,23 mmol) 10 s 3N HCI (150 ml) byla míchána po dobu 36 h, poté neutralizována nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ a zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a vodná směs byla extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena (Na₂SO4) a koncentrována, poskytujíc jmenovanou sloučeninu ve formě bílých krystalů, t.t. 212až214°C.

Příklad 2 trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Do roztoku sloučeniny z příkladu Ij (0,099 g, 0,27 mmol) v 20 MeOH/THF byl přidán roztok NaBHt [1 ml, ÍM připravený smícháním 0,10 g NaBHt a MeOH (2,5 ml) a 25% NaOMe v MeOH (2 ml)]. Po desetiminutovém míchání byla směs prudce ochlazena nasyceným roztokem Na₂CO₃ a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl rekrystalován ze směsi MeOH/H₂O, aby poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílých jehlic (0,063 g, 63% výtěžek), t.t. 188 až 190 °C.

Příklad 3 l-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-methylthio)pyrimidin-430 yljimidazol

Postupem’ podle příkladu lj s výjimkou použití sloučeniny v příkladu lf poskylo jmenovanou sloučeninu ve formě bílých krystalů, t.t. 201 až 203 °C.

··· ·>

• · i· • « ♦ · • ** • · · · #- · · · • e · · · • ·

Příklad 4 trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol

Postup podle příkladu 2 pouze s použitím sloučeniny z příkladu 5 3 poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílých krastalů, t.t. 194 až

196 °C.

Příklad 5 l-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)pyrimidin-410 yljimidazol

a) l-(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2hydroxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Postup podle příkladu lh pouze s vynecháním MeOH a zahřátím směsi na pokojovou teplotu a filtrací nerozpustných produktů poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃):5 8,03 (dd, IH), 7,69 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 6,88 (dt, 2H), 6,17 (dd, IH), 4,35 (m, IH), 3,90 (m, 4H), 2,06-1,85 (m, 4H), 1,75 (d, 2H), 1,56 (dt 2H).

b) 1 -(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-hydroxy)pyrimidin-420 yljimidazol

Postup podle příkladu lj pouze a použitím sloučeniny z předchozího kroku poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky, t.t. 236 až 238 °C.

Příklad 6 l-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-isopropoxy)pyrimidin-4yljimidazol

a) l-(4-Ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2propoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Směs kovového sodíku (0,161 g, 0,7 mmol) a isopropanolu (30 ml) byla míchána za jemného zahřívání dokud se kovový sodík nerozpustil. Byla přidány suspenze l-(4-ethylenketalcyklohexyl)-4-(4fluorfenyl)-5-[(2-methylsulfoxy)pyrimidin-4-yl]imidazolu připravená v ♦ Φ · φ · ·

• ·· «φ • · · » · * 9 9 Φ «· 9 99 99 9

9 9

9&

příkladu lh (0,3 g, 0,7 mmol) v isopropanolu (10 ml) a směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 2 h. Směs byla ochlazena, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována. Krystalizace ze směsi ethanol/voda poskytla jmenovanou sloučeninu (0,15 g, 49% výtěžek).

^!H-NMR (CDC1₃):5 8,35 (d, IH), 7,81 (s, IH), 7,43 (q, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,73 (d, IH), 5,30 (m, IH), 4,77 (m, IH), 3,99 (s, 4H),

2,16 (m, 2H), 2,05 (dq, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,68 (dt, 2H), 1,45 (d, 6H).

b) 1 -(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-isopropoxy)pyrimidin10 4-yl]imidazol

Postup podle příkladu lj pouze a použitím sloučeniny z předchozího kroku poskytl jmenovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky, t.t. 161 až 163 °C.

Příklad 7 l-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-isopropoxy)pyrimidin4-yl]imidazol

Postup podle příkladu pouze a použitím sloučeniny z příkladu

6b poskytl jmenovanou sloučeninu, t.t. 208 až 211 °C.

Příklad 8 cis/trans-1 -(4-Hydroxy-4-methylcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Suspenze sloučeniny z příkladu lj (0,25 g, 0,68 mmol) v bezvodém THF (5 ml) byla ochlazena na -78 °C. Byl přidán methylmagnesiumbromid (3 ml, 9 mmol, 3M roztok v Et₂O) a směs byla postupně zahřívána na 0 °C po dobu 2 h. Reakce byla potlačena vodou směs byla extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena (Na₂SO₄) a zakoncentrována. Zbytek byl přečištěn technikou velmi rychlé chromatografíe (silikagel, 5% MeOH/CH₂Cl₂). Vzniklý zbytek byl rozetřen se směsí EtOAc/hexan (1:1), aby poskytl jmenovanou • 1 · • · 4 « * · * Ί • · ·>

β ♦ sloučeninu ve formě bílé pevné látky (0,06 g, 23% výtěžek), t.t. 170 až 180 °C.

Příklad 9 trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyi)-5-[(2ethoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

a) 1 -(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-ethoxy)pyrimidin-4yl]imidazol

Do směsi NaH (0,36 g, 9 mmol) v bezvodém THF (9 mmol) 10 byl po kapkách přidán ethanol (2 ml). Když skoončil vývin plynu, byl přidán 1 -(4-ethylenketalcyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methylsulfoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol z příkladu lh (1,3 g, 2,9 mmol) a směs byla míchána po dobu 4 h. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc.Organická fáze byla vysušena (Na₂SO4) a zakoncentrována, aby poskytla jmenovanou látku ve formě žluté pevné hmoty (1,20 g, 98% výtěžek).

'H-NMR (CDC1₃):Ó 8,32 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,40 (q, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,75 (d, IH), 4,76 (m, IH), 4,45 (q, 2H), 4,00 (s, 4H),

2,17 (m, 2H), 2,03 (dq 2H, 1,88 (dd, 2H), 1,76 (dt, 2H), 1,48 (t, 3H).

b) l-(4-Oxocyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2-ethoxy)pyrimidin-4yljimidazol

Jmenovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu lj s použitím sloučeniny z předchozího kroku, jako pevné látky.

Ή-NMR (CDC1₃):5 8,36 (d, IH), 7,78 (s, IH), 7,43 (q, 2H), 25 7,03 (t, 2H), 6,79 (d, IH), 5,30, (m, IH), 4,49 (q, IH), 4,09 (q, IH),

2,55, (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,50 (t, 3H).

c) trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2ethoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Příklad 10 cis-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5- [(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Do roztoku sloučeniny v příkladu 2 (1,0 g, 2,7 mmol) v THF

4 4· · · 4 4 4 4

* · 4 · 4 4 • 44944«* «4 ·· • 4 4 4

994 444 • · 4 4 · ·* byl přidán trifenylfosfin (0,82 g, 3,12 mmol) a roztok byl míchán po dobu 15 min. Poté byla přidána kyselina benzoová (0,43 g, 3,53 mmol) a diisoprobylkarboxylát (0,66 g, 3,26 mmol). Roztok byl míchán po dobu 24 h a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Zmýdelnění

1M roztokem LiOH (4,6 ml) následované chromatografií poskytlo bílou pevnou látku (0,6 g, 60% výtěžek), která byla krystalována ze směsi ethanol-voda, t.t. 145 až 147 °C.

Příklad 11 trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

a) Syntéza 2-thiopropyl-4-dimethoxypyrimidinu

Do jednolitrové tříhrdlé baňky vybavené míchací tyčinkou, teploměrem, stomililitrovou přídavnou nálevkou a zpětným chladičem byla vložena vsázka N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (88,7 g, 700 mmol) a pyruvaldehyddimethylacetalu (85,3 g, 86,8 mmol) a tato směs zahřívána na olejové lázni při 110 °C po dobu 3 až 4 hodin. Roztok byl ochlazen na 85 °C a přidána thiomočovina (48,9 g, 636,4 mmol) a NaOMe (25% hmotnostní roztok v MeOH, 151,2 g, 160 ml,

700 mmol), a mícháno při 85 °C po dobu 3 až 4 h. Roztok byl ochlazen na 65 °C, vložen 1-brompropan (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) do přídavné nálevky a pomalu přidáveán po dobu 10 až 15 min do reakce, s přiváděním roztoku do střední části zpětného chladiče. Po 1 h bylo vneseno do reakční směsi 100 ml EtOAc a ohřát olej na teplotu 95 °C., nahrazen zpětný chladič destilačním nástavcem a oddestilováno z reakční směsi 150 až 200 ml rozpouštědla. Přidalo se dodatečně 400 ml EtOAc a 120 ml vody a míchalo při teplotě 50 °C po dobu 5 min, přeneslo do dělící nálevky a oddělila vodná fáze. Přidalo se 60 ml vody, protřepalo a oddělila vodná fáze. Roztok EtOAc byl analýzovánk určení výtěžku jmenované sloučeniny.

Alternativně může být 1-brompropan nahrazen alkylhalogenidem a alkylace probíhá při teplotách od 0 °C do 100 °C.

b) trans-1 -(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2propylthio)pyrimidin-4-yl]imidazol

4 «4 • 9 9 9

9 ♦ *

9 •999 9999 • · · 9 ·

9

I»

4-9 4 4 • Μ · • 9 9 9

999 999 » 9

Do roztoku produktu z oddílu a (58,3 g, 255,6 mmol) rozpuštěném ve 250 ml EtOAc bylo přidáno 213 ml (638 mmol) 3N HC1 a vzniklý roztok byl zahříván na teplotu 53 °C po dobu 2 až 3 h za stálého sledování úbytku výchozích látek pomocí HPLC. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu, zředěn 200 ml EtOAc a upraven na pH 6 až 7 132 ml 50% roztoku NaOH. Roztok byl dále neutralizován přídavkem 20 g pevného NaHCO?. Směs byla přelita do dělící nálevky, kde byla oddělena spodní, vodná vrstva. Organická vrstva byla přemístěna do baňky s kulatým dnem objemu 1 litr a zakoncentrována na rotační vakuové odparce za vakua. Zbytek byl rozpuštěn ve 175 ml acetonitrilu a poté byl přidán trans-4-aminocyklohexanol (25,02 g, 217 mmol) Vzniklý roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu přibližně 20 min, až do okamžiku, kdy analýza pomocí HPLC potvrdla, že veškerý dříve vzniklý aldehyd byl spotřebován. Roztok byl zakoncentrován na rotační vakuové odparce na asi 130 ml celkového objemu a zbytek byl zředěn ve 205 ml DMF. Byl přidán tolylisonitril z dříve uvedeného příkladu 2b (48,0 g, 166,1 mmol) a K₂CO₃ (26,5 g, 191,7 mmol) a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 35 °C po dobu 2,5 h, do okamžiku, kdy HPLC analýza potvrdila, že není přítomen žádný imin. Poté byl roztok ochlazen na teplotu místnosti a zředěn 400 ml TBME a 250 ml H₂O a převeden do dělící nálevky. Směs byla protřepána, ponechána usadit a spodní vodná vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována 300 ml TBME a oba podíly MTBE byly spojeny a promyty 200 ml H₂O. Organická vrstva byla shromážděna a zakoncentrována na přibližně 300 ml celkového objemu. Bylo přidáno asi 80 ml hexanu a produkt krystalizoval z roztoku po dobu následujících 3 až 4 hodin. Poté byl produkt zfiltrován na Buchnerově nálevce a vysušen za vakua při teplotě 60 °C, aby poskytl 44 g (64% výtěžek) jmenované látky.

c) trans- l-(4-Hydroxycyklohexyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[(2methoxy)pyrimidin-4-yl]imidazol

Produkt výše uvedeného kroku b (10,8 g, 26,2 mmol) byl rozpuštěn ve 43 ml MeOH a byl přidán Oxon™ (12,1 g, 19,6 mmol) a fcfcfcfc • fc · · » fc í fc # » · fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fc fcfcfcfc·· fc * fc ·· «I • fc fcfc • fc fcfc fc fcfc « • fcfc · • fcfc · · · • fc fcfc fcfc vzniklá suspenze byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 až 24 hodin. Poté, co HPLC potvrdila, že nezbývá žádný výchozí materiál, byly zbývající soli Oxonu™odstraněny filtrací suspense na Buchnerově nálevce. Byl přidán roztok NaOMe v MeOH (25%, 16 ml) až do pH

12. Po 20 min potvrdila HPLC že reakce skončila a do reakční směsi bylo přidáno 100 ml vody. Vzniklý roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 3 h, poté byl zfiltrován na Buchnerově nálevce a promyt 50, ml vody. Světlé bílé krystaly jmenované sloučeniny byly vysušeny za vakua při 65 °C po dobu 6,0 h (62% výtěžek).

Všechny publikace, zahrnující, ale ne jimi omezené, patenty a patentové přihlášky citované v tomto popisu jsou zde začleněny jako odkazy jakoby každá samostatná publikace byla přesně a jednotlivě uvedena aby byla začleněna odkazem v celém svém rozsahu.

Výše uvedený popis plně ukazuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a zlepšení těchto provedení zde výslovně uvedené jsou v mezích následujících patentových nároků. Je zamýšleno, aby odborník v oboru, za použití předchozího popisu, mohl použít tento vynález v jeho úplném rozsahu bez dalšího propracování. Proto jsou zde příklady předkládány pouze jako ilustrativní a nejsou v žádném směru omezeny rozsahem tohoto vynálezu. Ta provedení vynálezu, ve kterých jsou nárokovány výlučné vlastnosti nebo výhody jsou definovány jak uvedeno dále • · · · « ·* « « · »· · · » · · · ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce I Ra

Rr

-N (I) kde

Ri je 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinonyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž kruh je substituován alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy a je navíc popřípadě substituován alkylem obsahujícím jeden až čtyři uhlíkové atomy, halogenem, hydroxylem, alkoxyskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkylsulfínylskupinou obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, CH

2OR12, aminoskupinou, mono- a dialkylaminoskupinou s jedním až šesti uhlíkovými atomy v každém alkylu, N(Ri₀)C(O)Rc nebo Nheterocyklylovým kruhem, které má od pěti do sedmi členů a popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NR15;

Rije fenyl, naft-l-yl nebo naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, každý z nich je nezávisle vybrán a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6naft-2-yl je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, -C(Z)NR₇Ri7,

25 -C(Z)OR₁₆, -(CR₁₀R2o)vCOR₁₂, -SR₅, -SOR5, -OR₁₂, halogenem substituovaný alkyl s jedním až čtyřmi uhlovodíkovými atomy, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, -ZC(Z)R₁₂, -NRioC(Z)Ri₆ nebo -(CioR₂o)vNRioR₂o a který je pro jiné polohy substituce halogen, kyanoskupina, -C(Z)NRi₃Ri₄, -C(Z)OR₃, • 9 • 9 «* *99« 99 9 9

Ο*> 9 9 · 9 9- ·

OJ » « « 9 · 9 9

9 · 9 9 9 9 9 9 ·»«·«·* «9 9 · 9 9 ·· (CRioR2o)m“COR

3, -S(O)_mR3, -OR3, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, (CR,₀R2o)_m“NR_loC(Z)R3, -NRwSÍOVRg,

5 NR₁₀S(O)_m’NR₇Ri7, -ZC(Z)R₃ nebo -(CR,oR2o)m‘NRi₃R₁₄;

v je 0 nebo celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 2, m je 0 nebo celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 2, m’ je celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 2, m“ je 0 nebo celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 5,

15 Rc je vodík, alkyl obsahující jeden až šest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylalkyl obsahující

20 jeden až čtyři uhlíkové atomy v každé alkylové části,

R₂ je popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů v cykloalkylové části a jeden až deset

25 uhlíkových atomů v alkylové části,

R3 je heterocyklyl, heterocyklylalkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části nebo Rs,

30 R₅ je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy, alkenyl obsahující dva až čtyři uhlíkové atomy, alkinyl obsahující dva až čtyři uhlíkové atomy nebo NR7R17, nepočítaje části s -SR₅, který je -SNR7R17 a -SOR5, který je -SOH, • ♦ · · • t · *

4 · • · · · «4 · · · · • · • •as ··»·

4 44 444 444

4 4 4 4 4

44 ·» 4 · 44

R₇ a Ri₇ jsou každý nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy, nebo R₇ a Rn tvoří spolu s dusíkem, na který jsou navázány, heterocyklický kruh

5 obsahující od pěti do sedmi členů, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NRu,

Rg je alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, halogenem substituovaný alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů,

10 alkenyl obsahující dva až deset uhlíkových atomů, alkinyl obsahující dva až dest uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující tři až sedm uhlíkových atomů, cykloalkenyl obsahující pět až sedm uhlíkových atomů, aryl, aralkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl

15 obsahujícím jeden až deset uhlíkových atomů v alkylové části, (CR₁₀R2o)„ORn, (CRioR₂o)_nS(0)_mRi8, (CR₁₀R2o)_nNHS(0)₂Rig, (CRioR2o)_nNRi3Ri4, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány,

20 n je celé číslo nabývající hodnoty od 1 do 10,

R₉ je vodík, -C(Z)Ru nebo popřípadě substituovaný alkyl obsahující jeden až deset uhlíkových atomů, S(O)2Rig, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl obsahující

25 jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části,

Rio a R20 je každý nezávisle vybrán z vodíku nebo alkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy,

30 Rn je vodík nebo Rig,

R12 je vodík nebo Rie, • * · ♦ · · · · ·» «· • •«a ·· · · · · · « · ·· ·' «··« oc a « » * · * · ··· a·· aa · · a a aa aaa.a aaaa aa aa ·· a·

R13 a Rh je každý nezávisle vybrán z vodíku nebo popřípadě substituovaného alkylu obsahujícího jeden až čtaři uhlíkové atomy, popřípadě substituovaného arylu nebo popřípadě substituovaného aralkylu obsahujícího jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové

5 části, nebo tvoří spolu s dusíkem, na který jsou navázány, heterocyklický kruh obsahující od pěti do sedmi členů, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje dodatečný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NR9,

10 R15 je vodík, alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy nebo C(Z)alkyl obsahující jeden až čtyři uhlíkové atomy v alkylové části,