JP2002516322A - 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規２−アルキル置換イミダゾール化合物

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デニス・リー
スーザン・ビー・ディロン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＳＢＰキナーゼ媒介疾患の治療に有用な式（Ｉ）で示される新規２−アルキル置換イミダゾール化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規グループの２位置換イミダゾール化合物類、その製造方法、Ｃ
ＳＢＰ媒介疾患の治療におけるその使用およびかかる治療に用いる医薬組成物に
関する。
【０００２】 （発明の背景） 細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受
容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の
特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと
共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される
［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵
素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基のいずれにお
いてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナ
ーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hu
nter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hun
ter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【０００３】 ほとんどの生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、
個々のキナーゼは、２つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これら
のキナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、そ
の場所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼすことができ
る。転写制御におけるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む
シグナル伝達を誘発する成長因子についての研究により明かにされたように、そ
の翻訳に対する作用よりも非常によく理解されている［Marshall, C.J. Cell, 8
0, 179 (1995)；Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80,
225 (1995)；Seger, R. and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］。
【０００４】 多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により
、ＬＰＳ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナー
ゼを含むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼは同定
されなかった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Han, et al., Science,
265, 808 (1994)］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとし
てネズミｐ３８を同定した。リー（Lee）［Lee, et al., Nature, 372, 739 (19
94)］が新しい種類の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８キナーゼを別個
に発見したことにより、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激
性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８
（リーは、ＣＳＢＰ １および２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ ８６００
２がプロトタイプの一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序が得られた。こ
れらの化合物は、低いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ
合成を阻害し［Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、
シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性の動物モデルにおいて活性を示し
た［Lee, et al., Annals N.Y. Acad.Sci., 696, 149 (1993)］。
【０００５】
【図１】
【０００６】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透ストレスを含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流に
あるキナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０および
チロシン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫ
ＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流に
ある基質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定さ
れた（図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２
がサイトカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの
阻害剤がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断するこ
とによりサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohe
n, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)］。
【０００７】
【図２】
【０００８】 しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ
８６００２およびＳＢ ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害
に加えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲に
わたる種々のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８
キナーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現
、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼ
およびストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた
。これらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけで
はなく、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen, P. Tr
ends Cell Biol., 353-361 (1997) に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。
【０００９】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま
たはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症のような他の生理学的症状において重要であると
考えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarell
o et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の
無数にある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プ
ロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期蛋白の
誘導および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。
【００１０】 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患を憎悪させることおよび／または引き
起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関節
リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群
、エンドトキシンにより誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急
性もしくは慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、
乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹
性関節炎、および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病お
よび膵臓β細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生
物活性の論評、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］
。
【００１１】 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、
エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人
呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ
ス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、
インフルエンザのような感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性
疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩ
ＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン
病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するか
または憎悪させるのに関与していた。
【００１２】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、お
よびケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される走化性因子である。そ
の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）により
誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好
中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明し
ている。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒス
タミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバー
ストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上で
Ｍａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明してお
り、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれな
い。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８
産生の増加（好中球の炎症部位への走化性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ−８
産生を抑制する化合物により改善されるであろう。
【００１３】 ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼ
し、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわ
たる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これ
らのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するの
に有用である。
【００１４】 上記ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種類の付加的なプロ炎症性
蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびス
トロメライシン）の合成および／または作用に必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３８を
介するシグナル伝達の阻害は、免疫系の過度の有害な活性化を調節するのに非常
に有効なメカニズムであると考えられる。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナー
ゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されている［
Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996)；Griswo
ld, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)］。
【００１５】 当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化
合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなお
も必要とされている。
【００１６】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物ならびに式（Ｉ）で示される化合物
および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の予防または治療を必要
とする哺乳動物におけるかかる予防または治療方法であって、かかる哺乳動物に
有効な予防量または治療量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる
方法に関する。 本発明は、また、サイトカインを阻害する方法およびサイトカイン媒介疾患の
治療を必要とする哺乳動物におけるかかる治療方法であって、かかる哺乳動物に
有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる方法に関する。
【００１７】 したがって、本発明は、式：
【化２】 ［式中、 Ｘは、酸素、炭素、硫黄、もしくは窒素であるか、またはＸ−Ｒ1部分が水素
であり； Ｖは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサ
イクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ
アリールＣ1-6アルキルであり（ここで、これらの基は、各々、置換されていて
もよい）； Ｘ1は、水素、ＸＲ1、ＮＨＲa、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ 2 ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ b 、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒd、または酸素、硫黄もしくはＮＲ15から選択される付加
的ヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−ヘテロサイクリル
環であり； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ
ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ま
たはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ2は、独立して、置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、ここで、Ｒ2
部分２個が一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたはＣ5-7シクロアルケニル環を
形成してもよく（該環は置換されていてもよい）； Ｙは、Ｃ2-4アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリック
、Ｃ(Ｚ)ＯＨ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｚ)Ｒ3； Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリ
ック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
ルＣ1-6アルキルであり（ここで、これらの基の各々は、置換されていてもよい
）； Ａrは、アリールまたはヘテロアリール環であり（該環は、置換されていても
よい）； Ｒ10は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ13または置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、
またはＳ(Ｏ)2Ｒ25であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり（ここで、これらの基の全
ては、置換されていてもよい）； Ｒ15は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール
であり； Ｒ25は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１８】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）で示される新規化合物は、また、サイトカイン阻害または産生の阻害
を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置と組合せて用いてもよい。特
に、動物における治療的または予防的処置に関するサイトカイン媒介疾患は、本
明細書の処置方法のセクションにおいて記載したような病態を包含するが、特に
、ウイルス性感染症である。かかるウイルス感染症の例としては、ウマ伝染性貧
血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくはメデウイルス（これ
らに限定されるものではない）などのレンチウイルス感染症、または、例えば、
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全
ウイルス（これらに限定されるものではない）などのレトロウイルス感染症また
は他のレトロウイルス感染症が挙げられる。
【００１９】 式（Ｉ）で示される化合物において、好適には、Ｘは、酸素、炭素、硫黄もし
くは窒素であるか、または、Ｘ−Ｒ1部分が水素である。好ましくは、Ｘは、酸
素、または窒素であり、より好ましくは、酸素である。
【００２０】 好適には、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル
、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、ここで、これらの基の各々は、置換
されていてもよい。好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリ
ールＣ1-6アルキルである。Ｘが炭素である場合、Ｒ1は、水素であってよく、メ
チル基となる。Ｘが窒素である場合、Ｒ1は、水素であってよく、非置換アミノ
基となる。
【００２１】 好適には、ＶがＣまたはＮである場合、５−位ヘテロ環は、ピリジンまたはピ
リミジン環である。この環は、さらに、Ｘ1により置換されていてもよい（ここ
で、Ｘ1は、水素、ＸＲ1、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ1 -4 アルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ 12 、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb、Ｎ
(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒd、または酸素、硫黄もしくはＮＲ15から選択される付加的ヘテ
ロ原子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−ヘテロサイクリル環であ
る）。好ましくは、Ｘ1は、水素である。Ｘ1が水素である場合、Ｘ−Ｒ1基もま
た、水素であってよく、非置換ピリミジンまたはピリジル環となる。
【００２２】 好適には、Ｒ10およびは、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選
択される。 好適には、Ｒ12は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ13または置換されていてもよいＣ1-4アル
キル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4ア
ルキル、またはＳ(Ｏ)2Ｒ25である。 好適には、Ｚは、酸素または硫黄であり、好ましくは酸素である。
【００２３】 好適には、Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサ
イクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここで、これ
らの基の全ては、置換されていてもよい。 好適には、Ｒ25は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1- 10 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２４】 好適には、Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、
アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり；ここで、これら
の基の各々は、置換されていてもよい。 好適には、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイ
クリル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり；ここで、これらの基の
各々は、置換されていてもよい。
【００２５】 好適には、Ｒ2は、独立して、置換されていてもよいＣ1-4アルキル基であり、
Ｒ2基２個が一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたはＣ5-7 シクロアルケニル環
を形成してもよい（該環は、置換されていてもよい）。 好適には、Ｙは、Ｃ2-4アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、複素環、
Ｃ(Ｚ)ＯＨ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｚ)Ｒ3である。 好適には、Ｙが複素環である場合、該環は、以下の定義のように１回またはそ
れ以上置換されていてもよい。好ましくは、該複素環は、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン環である。
【００２６】 好適には、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテ
ロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘ
テロアリールＣ1-6アルキルであり、ここで、これらの基の各々は、置換されて
いてもよい。 好適には、Ａrは、アリールまたはヘテロアリール環であり、該環は、置換さ
れていてもよい。 Ａrがアリールである場合、該基は、好ましくは、４−フェニル、４−ナフタ
−１−イルまたは５−ナフタ−２−イル基であり、これは、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)m
Ｒ8、ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)mＮＲ10Ｒ20、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)m
Ｒ11である置換基１〜３個により独立して置換されている。
【００２７】 好適には、Ｒ8は、水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまた
はＲ11である。 好適には、Ｒ11は、Ｃ1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アル
ケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで
ある。 好適には、ｍは、０、または１もしくは２である。
【００２８】 アリール環における４位の好ましい置換基としては、ハロゲン、特に、フルオ
ロおよびクロロ（これらのうちフルオロが特に好ましい）；ならびにＳＲ8およ
びＳＯＲ8（ここで、Ｒ8は、好ましくは、Ｃ1-2アルキルであり、より好ましく
は、メチルである）が挙げられる。アリール環における３位の好ましい置換基と
しては、ハロゲン、特に、クロロ；ＯＲ8、特に、Ｃ1-4アルコキシ；アミノ；Ｎ
Ｒ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、特に、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)；およびＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11、
特に、ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)が挙げられる。Ａr基は、好ましくは、非置換
または置換フェニル基である。置換されている場合、該Ａrは、より好ましくは
、４位がフルオロで置換されているか、および／または、３位がフルオロ、クロ
ロ、Ｃ1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されて
いる。
【００２９】 Ａrが、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサ
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベ
ンゾイミダゾール、またはインドリルを包含するがこれらに限定されるものでは
ないヘテロアリールである場合、該環は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)mＲ8、ＯＲ8、(ＣＲ 10 Ｒ20)mＮＲ10Ｒ20、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11である置換基１
個またはそれ以上、好ましくは、１〜３個により独立して（いずれの環において
も）置換されていてもよい。
【００３０】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸または有機酸の塩基性
塩を包含する。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま
た、例えば、Ｒ3における置換基Ｙ1がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容され
るカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業
者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四アン
モニウムカチオンを包含する。
【００３１】 本明細書で用いる用語は、以下のとおりである： ・「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを表す。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長を特記しない限り、炭素原
子１〜１０個を有する直鎖および分枝鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において、環状基、好ましくは、炭素原子
３〜８個を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３２】 ・「シクロアルケニル」は、本明細書において、少なくとも１個の二重結合を
有する環状基、好ましくは、炭素原子５〜８個を有する該環状基を意味するのに
用い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これらに限定さ
れるものではない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」などの組
合せにおいて）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選
択されるへテロ原子を１個またはそれ以上含む５ないし１０員の芳香族環系、例
えば、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾー
ル、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾ
イミダゾール（これらに限定されるものではない）などをいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」
などの組合せにおいて）は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる
群から選択されるへテロ原子を１個またはそれ以上含む飽和または一部不飽和の
４ないし１０員環系、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン（これらに限定されるものではない）な
どをいう。
【００３３】 ・「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａrをいい、ここで、Ａrは、フェニル、ナフチルま
たは上記したアリールアルキル誘導体（ベンジルまたはフェネチルを包含するが
これらに限定されるものではない）である。 ・「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルをいい、ここで、アルキルは、
上記と定義と同じである。 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ
」なる語はスルフィドをいう。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ
ックアルキル」は、本明細書において、各々、特記しない限り上記で定義したＣ 1-6 アルキル基に結合した上記で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロサイクリック部分を意味するのに用いる。
【００３４】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」なる用語は、特に定義しな
い限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒ
ドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエト
キシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１、
または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスル
ホニル；ＮＲ7Ｒ17、例えば、アミノまたは一置換もしくは二置換Ｃ1-4アルキル
（ここで、Ｒ7Ｒ17は、それらが結合している窒素と一緒になって環化されてＯ
／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成してもよい）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロア
ルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチルなど、または、シクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例
えば、ＣＦ2ＣＦ2Ｈ、またはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、例えば、
フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルま
たはフェネチル（ここで、これらのアリール部分は、ハロゲン； ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、一置
換および二置換Ｃ1-4アルキルアミノ；Ｃ1-4アルキル、またはＣＦ3により１〜
２回置換されていてもよい）などの基で置換されていることを意味する。
【００３５】 好適には、Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから
選択されるか、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒に
なって酸素、硫黄または窒素から選択される付加的ヘテロ原子を含有していても
よい５〜７員複素環を形成する。
【００３６】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存
在してもよい。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有して
いてもよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合
物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】 式（Ｉ）で示される化合物は、当業者によく知られており、例えば、Comprehe
nsive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press
, 1984, 5, 457-497に記載されている方法を用いて、市販品であるかまたはよく
知られている方法と類似の方法により製造することができる出発物質から容易に
調製できるイミダゾール誘導体である。多くのかかる合成における重要な段階は
、式（Ｉ）で示される化合物を得るための中心イミダゾール核の形成である。適
当な方法が米国特許第3,707,475号および第3,940,486号に記載されている（出典
明示により本明細書の記載とする）。これらの特許には、ａ−ジケトン類および
ａ−ヒドロキシケトン類（ベンゾイン）の合成、ならびに、次にそれらをイミダ
ゾール類およびＮ−ヒドロキシルイミダゾール類の製造に用いることが開示され
ている。次いで、慣用の官能基相互転換法を用いて基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の
いずれかにおける置換基を操作することにより式（Ｉ）で示される別の化合物を
得ることができる。
【化３】
【００３８】 Ｖ＝Ｎ、Ｘ＝Ｏ、Ｎ、Ｓである一般式（Ｉ）で示される化合物は、上記スキー
ムに概略記載したように製造することができる。４−メチル−２−(メチルチオ)
ピリミジンのアニオンとアリール酸のワインレブ（Weinreb）アミドとの縮合に
よりケトンが得られ、亜硝酸ナトリウムによる酸化によりケトオキシムが得られ
る。この生成物を、酢酸中、アルキルアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと一緒
に加熱することによりイミダゾール核にする。メチルチオ基の求核試薬（Ｘ＝Ｏ
、Ｎ、Ｓ）との置換は、メチルスルフィニル誘導体を３−クロロペルオキシ安息
香酸またはオキソンで酸化し、次いで、水素化ナトリウム、有機リチウムまたは
トリアルキルアミンと置換することにより行うことができる。アミン（Ｘ＝Ｎ）
の場合、アルミニウムアミド誘導体を用いて該置換を行うことができる。
【００３９】 Ｖ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｏ、Ｎ、Ｓである一般式（Ｉ）で示される化合物は、４−メチ
ルピリジン（Gallagher et al Bioorg. Med. Chem. 5, 49, 1997）の代わりに４
−メチル−２−クロロピリジンを用いる以外は、実施例１におけると同様に製造
することができる。得られた２−クロロピリジニルイミダゾールの求核置換は、
米国特許第5,670,527号に記載の方法により行うことができる。 式（Ｉ）で示される化合物を製造するための別の合成法が米国特許出願第08/4
81,671号（Adams et al.）；およびPCT/US93/00674（現在、米国特許第5,686455
号、Adams et al.）（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されている
。
【００４０】 一旦イミダゾール核が確立されると、式（Ｉ）で示される別の化合物は、官能
基相互転換に関する標準的な技術を適用することにより製造することができる。
例えば、触媒性の金属シアン化物、例えば、ＮaＣＮ、およびＣＨ3ＯＨ中のＨＮ
Ｒ13Ｒ14を用いるかまたは用いずに加熱することにより−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ(
Ｏ)ＮＲ13Ｒ14を；例えば、ピリジン中のＣlＣ(Ｏ)Ｒ3を用いて−ＯＨから−Ｏ
Ｃ(Ｏ)Ｒ3を；イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いて−ＮＨＲ1 0 から−ＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14を；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ6か
らＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6を；イソシアナート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝
Ｃ＝Ｏで処理することにより−ＮＨＲ10から−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14を；ピリ
ジン中のＣl−Ｃ(Ｏ)Ｒ3で処理することにより−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)
Ｒ8を；アルコール中で加熱することによりＨ3ＮＲ3 +ＯＡc-を用いて−Ｃ(ＮＲ1 3 Ｒ14)ＳＲ3から−Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14を；不活性溶媒、例えば、アセトン
中のＲ6−Ｉを用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3を；ＨＮＲ 13 Ｒ14を用いて−Ｃ(Ｓ)ＮＨ2から−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13またはＲ1 4 は、水素ではない）を；無水アルコール中で加熱することによりＮＨ2ＣＮを用
いて−Ｃ(＝ＮＲ13Ｒ14)−ＳＲ3から、別法として、ＥtＯＨ中のＢrＣＮおよび
ＮaＯＥtで処理することにより−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ13Ｒ14から、−Ｃ(＝ＮＣＮ)
−ＮＲ13Ｒ14を；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮで処理することにより−ＮＨＲ10から−Ｎ
Ｒ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8を；ピリジン中で加熱してＣlＳＯ2Ｒ3で処理すること
により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3を；ローソン試薬［２,４−ビス(４−メ
トキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェテン−２,４−ジスルフィド
］で処理することにより−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8から−ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3を；無水トリ
フリック酸および塩基を用いて−ＮＨＲ6から−ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3を得ることが
できる（ここで、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、以下の定義と同じである
か、または、米国特許第5,593,991号に開示されている（出典明示により本明細
書の記載とする））。
【００４１】 Ｒ3は、ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8である。 Ｒ6は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルである。 Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ−置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2 -10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、アリール、ア
リールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(Ｃ
Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよい。好適には、
ｎは、１〜１０の整数である。
【００４２】 Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され
る。 Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4
アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリー
ル−Ｃ1-4アルキルから選択されるかまたは、それらが結合している窒素と一緒
になって酸素、硫黄または窒素から選択される付加的ヘテロ原子を含有していて
もよい５〜７員複素環を形成する。
【００４３】 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いる適当な保護基は、当該
技術分野にてよく知られており、多くの文献、例えば、Protecting Groups in O
rganic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981に開示さ
れている。ヒドロキシル保護基の適当な例としては、シリルエーテル、例えば、
ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例
えば、可変連結基のアルキル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nにより結合したメチルが挙げられ
る。イミダゾール窒素保護基の適当な例としては、テトラヒドロピラニルが挙げ
られる。
【００４４】 Ａrがアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、
またはアリールスルホニル基により置換されている式（Ｉ）で示される化合物は
、各々、インビボでアルキルチオまたはアリールチオ形に還元的に転換されるプ
ロドラッグであることに注意すべきである。
【００４５】 式（Ｉ）で示される医薬上許容される酸付加塩は、既知の方法で、例えば、適
当な溶媒の存在下、適当な量の酸で処理することにより得ることができる。
【００４６】 本発明は、以下の実施例を引用して説明されるが、かかる実施例は、単なる例
示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４７】 合成例 実施例１ Ｖ＝ＣＨ、Ｒ1Ｘ＝Ｈである一般式（Ｉ）で示される化合物の特定の例を製造
し、以下に示す： ２−(１,１−ジメチル−３−ブテニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(
４−ピリジニル)イミダゾール 酢酸（８ｍＬ）中の[(２'−(ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ))−２'−(４
−ピリジル)]アセト−(４−フルオロフェノン)（５７３ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ
）（Gallagher et alの方法（Bioorg. Med. Chem. 5, 49, 1997）により製造し
た）に２,２−ジメチル−４−ペンテナール（２７１ｕＬ、１.９９ｍｍｏｌ）、
酢酸アンモニウム（７１６ｍｇ、９.３ｍｍｏｌ）および酢酸銅(II)（３２９ｍ
ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該混合物を８０℃に１８時間加熱した
。該溶液を氷中に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１−２％メタノール／塩
化メチレン）に付して標記化合物を得た（１２３ｍｇ）。ＭＳ(ＥＳ+) ｍ／ｅ
３２２[Ｍ＋Ｈ]+。
【００４８】 実施例２ ２−[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ)−(１,１−ジメチル)エチル]
−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール ２,２−ジメチル−４−ペンテナールの代わりに３−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チルアミノ)−２,２−ジメチルプロペナールを用いた以外は実施例１の方法に従
って標記化合物を製造した。ＭＳ(ＥＳ+) ｍ／ｅ ４２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００４９】 実施例３ (＋／−)−２−[(３,４−ジヒドロキシ)−１,１−ジメチルブチル]−４−(４
−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール 実施例１の化合物（１３.５ｍｇ、４８ｕｍｏｌ）のアセトン：水（８：１）
（０.５ｍＬ）中溶液に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６.７ｍｇ、５７
ｕｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２.５％
）１滴を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌し、真空濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−９％メタノール／塩化メチレン）に
付すことにより精製して標記化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ(ＥＳ+) ｍ／ｅ ３５６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００５０】 実施例４ ２−[(２−(２−カルボキシ)−１,１−ジメチルエチル]−４−(４−フルオロ
フェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール 実施例１の化合物（５２ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）の四塩化炭素：アセトニトリ
ル：水（２：２：３）（１.３ｍＬ）中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１６３ｍ
ｇ、７６２ｕｍｏｌ）および三塩化ルテニウム触媒（２ｍｇ）を添加した。該溶
液を室温で一夜撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽
出した。該有機抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空濃縮し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン、次いで、
２−５％メタノール／塩化メチレン中０.１％酢酸）に付すことにより精製して
標記化合物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ(ＥＳ+) ｍ／ｅ ３４０[Ｍ＋Ｈ]+。
【００５１】 処置方法 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の
哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限定されるも
のではない）などのかかる哺乳動物の細胞による過度または未調節のサイトカイ
ン産生により憎悪するかまたは引き起こされるいずれもの病態を予防的または治
療的に処置するための薬剤の製造において用いることができる。
【００５２】 式（Ｉ）で示される化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、
ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害する能力を有しており、したがって、治
療において有用なものである。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、
広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイン、
および他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状
の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これらのプロ炎症性サイトカイ
ンの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有用なもので
ある。
【００５３】 式（Ｉ）で示される化合物は、多くの他の名称、例えばプロスタグランジンエ
ンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などとも呼ばれるＣＯＸ−２
のような誘発性プロ炎症性タンパク質の阻害能を有し、したがって、治療におい
て用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症
性脂質メディエイターは、誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって
、プロスタグランジンのようなアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関
連するＣＯＸ−２の調節は、広範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及
ぶ病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の
発現は、式（Ｉ）で示される化合物により影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選
択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これに
より細胞防御作用に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これら
のプロ炎症性メディエイターの阻害は、これらの病態の多くを調節、軽減および
緩和するのに有用である。最も注目されることに、これらの炎症性メディエイタ
ー、特に、プロスタグランジンは、痛み、例えば、痛み受容体の感作、または浮
腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがって、神経筋痛、頭痛、
癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒトまたは他の
哺乳動物における予防または治療に有用である。
【００５４】 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式(Ｉ)
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を
提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他
の哺乳動物における予防的処置法を提供する。
【００５５】 したがって、本発明は、有効なサイトカイン干渉量の式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することからなるサイトカイン媒介疾患
の治療方法を提供する。
【００５６】 特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、単球およ
び／またはマクロファージ（これらに限定されるものではない）などのヒトまた
は他の哺乳動物の細胞による過度または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮ
Ｆ産生により憎悪するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態
の予防または治療に有用である。
【００５７】 したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるＩＬ−１産生阻害方法であって、該哺乳動物に有効量
の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含
む方法に関する。
【００５８】 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の憎悪および／または発病に関与する
多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒
素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発される炎症
性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテロ
ーム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ラ
イター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急
性滑膜炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアル
ツハイマー病に関連することも明らかにされている。
【００５９】 さらに別の態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物
におけるＴＮＦ産生阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【００６０】 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、エン
ドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸
窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、
骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片
拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪
性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、Ａ
ＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシスを含む、多くの疾患の媒介または増悪に関
与していた。
【００６１】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレ
ーションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するよう
なウイルス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイル
スは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）で示さ
れるＴＮＦ阻害化合物により直接または間接的に複製が減少するなどの阻害に対
して感受性のものである。このようなウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−
２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデ
ノウイルス、ならびに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどが挙げられるがこれ
らに限定されるものではないヘルペス群のウイルスが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物、好ましくは、ヒトの治療法であ
って、該哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【００６２】 また、ＩＬ−６およびＩＬ−８は、共に、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間
に産生され、一般的な風邪の病因およびＨＲＶ感染に伴う喘息の憎悪に関与する
ことが認識されている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p
840；Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362；Gru
nberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 および Zhu et al,
J Clin Invest (1996), 97:421）。また、ＨＲＶによる肺上皮細胞の感染がＩＬ
−６およびＩＬ−８の産生を引き起こすこともインビトロで示された（Subauste
et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は、主要なＨＲＶ感染部
位である。したがって、本発明のもう１つの別の態様は、必ずしもウイルス自体
に直接影響を及ぼす必要がない、ライノウイルス感染症に伴う炎症を減少させる
治療方法である。
【００６３】 式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以
外の哺乳動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的
または予防的に処置するためのＴＮＦ媒介疾患は、上記のような病態を包含する
が、特にウイルス感染症である。このようなウイルスの例としては、ウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデウイルス（これ
らに限定されるものではない）などのレンチウイルス感染症、または、例えば、
ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全
ウイルスなどのレトロウイルス感染症、または他のレトロウイルス感染症が挙げ
られる。
【００６４】 式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどに
よる過度のサイトカイン産生により媒介されるかまたは憎悪する局所的病態、例
えば、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば、日
焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；ピレシス、痛みおよび炎症に伴う他の症状の
治療または予防において局所的に用いることができる。
【００６５】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡ
Ｐ）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本
発明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害
方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【００６６】 過度または未調節のＩＬ−８産生が疾患の憎悪および／または発病に関与する
多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎
臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などの広範囲に及
ぶ好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、好中球の炎症性部位
への走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイト
カイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球
走化性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生
の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。
【００６７】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−８また
はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常下レベ
ルに調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例えば
、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１
ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−８また
はＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞会合ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ
；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組
織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構
成する。
【００６８】 式（Ｉ）で示される化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−８および
ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロアッセ
イにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化
合物の作用に基づくものである。
【００６９】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を
阻害すること」なる語句は、 ａ）単球またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない
全ての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ
放出を阻害することによりヒトにおける該サイトカインの過度のインビボレベル
を正常または正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常下レベルにダウンレギュレ
ートすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の
直接合成を阻害することによりダウンレギュレートすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴ
ＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレギュレート
すること を意味する。
【００７０】 本明細書において用いる「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる用語は、ＴＮＦが
ＴＮＦ自体を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えば、ＩＬ−１、
ＩＬ−６またはＩＬ−８（これらに限定されるものではない）の放出を引き起こ
すことにより役割を果たすいずれもの疾患をも意味する。したがって、例えば、
ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して憎悪または分
泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
【００７１】 本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与
え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である
、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するか
にかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するがこれらに限定される
ものではない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または
単球などの単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナ
チュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、
骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞
もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生さ
れるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１
）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−
β）が挙げられるが、これらに限定されされるものではない。
【００７２】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン
抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により憎悪するかまた
は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト
カインのインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させる、式(Ｉ)の化合
物の有効量を意味する。
【００７３】 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の
開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン媒介疾患に伴う問題、例え
ば悪液質または筋変性に関与するサイトカインである。
【００７４】 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カケクチンともいう
）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘発し、同じ
細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは、共に、本発明の化
合物により阻害され、したがって、本明細書において特記しない限り、包括的に
「ＴＮＦ」と称する。
【００７５】 ＭＡＰキナーゼファミリーの新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８
またはＲＫとも称されるものが、近年、いくつかの研究所で別個に同定されてい
る［Lee et al., Nature, Vol. 300 n(72), 739-746 (1994) を参照のこと］。
この新規なプロテインキナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば、物理化
学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子
などのプロ炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激で刺激された
異なる細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤であ
る式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力か
つ選択的な阻害剤であることが決定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関
連するシグナル化経路を調べる助けになる。特に、初めて、決定的なシグナルト
ランスダクション経路を、マクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多
糖の作用について規定できる。本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外
傷、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞
疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結膜炎もまた含まれる
。
【００７６】 その後、サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において
試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤は、この
ような多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コ
ラーゲン誘発性関節炎モデルにおけるその有効性およびエンドトキシンショック
モデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中
濃度の減少は、エンドトキシンショックに関連する死亡からの生存率および防御
と相関関係にあった。当該化合物がラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を
阻害するのに有用なであることも非常に重要である。Griswold et al., (1988)
Arthritis Rheum. 31:1406-1412；Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51
-61；Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538；Lee et al., (1993)
. B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170を参照のこと。
【００７７】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるため
に、通常、これを標準的製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、
本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容
される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００７８】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば
、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示される化合物
は、慣用的な方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組
み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与できる。式（Ｉ）で示
される化合物は、また、既知の別の治療上活性な化合物と組合せて慣用的用量で
投与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒
および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形
態および特性は、それと組み合わせる有効成分の量、投与経路および他のよく知
られている変数により決定される。担体（複数でも可）は、製剤の他の成分と適
合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００７９】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体
の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または
希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの
当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に
含んでもよい。
【００８０】 広範囲に及ぶ医薬剤形を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカ
プセル中に入れられるか、トローチ剤またはロゼンジ剤の剤形であり得る。固体
担体の量は、広範囲の値をとり得るが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである
。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセ
ル剤、アンプル剤などの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤形にされる
。
【００８１】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与
できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流に有意に入らないように、か
かる化合物の表皮または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻へ
の吸入を包含する。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与をいう。
【００８２】 局所投与に適した製剤は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤
またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。
有効成分は、局所投与の場合、製剤の０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１
重量％〜２重量％を含んでいてもよい。しかし、製剤の１０％ｗ／ｗのような量
であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％〜
１％ｗ／ｗである。
【００８３】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼
ローション剤は、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と
類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニメ
ント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却
する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花
生油などの油を含んでもよい。
【００８４】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用塗布用の有効成分の半
固体製剤である。これらは、有効成分を混合することで、単独で微細化または粉
末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状もしくは非グリース状基
剤と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭
化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金
属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油
などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはアルコール、例えばプロ
ピレングリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸な
どの脂肪酸などを含んでもよい。製剤は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、
カチオンまたはノニオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポ
リオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロ
ース誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、
ラノリンを含んでいてもよい。
【００８５】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま
しくは、界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することにより調製される。次い
で、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オ
ートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に３０分間維持することにより滅
菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよ
い。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸
フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸
クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリ
セロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【００８６】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内の
非経口投与剤形が一般に好ましい。かかる投与に適する投与形は慣用的な技術に
より調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内
または経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール製剤または定量型吸入器
などの、かかる投与に適した投与剤形は、慣用的な技術により調製される。
【００８７】 式（Ｉ）で示される化合物に関して明細書において記載した使用のあらゆる方
法に関して、経口日用量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約
８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.
５ｍｇないし１５ｍｇである。非経口日用量は、全体重１ｋｇ当たり約０.１な
いし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましく
は、約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。局所日用量は、好ましくは、約
０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは、２
または３回投与する。吸入日用量は、好ましくは、一日につき約０.０１ｍｇ／
ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩の最適量および各投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投
与剤形、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このよ
うな最適値は、慣用の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう
。また、最適な治療単位、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（
Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治
療単位決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者に理解されるで
あろう。
【００８８】 生物学的実施例 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために
、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【００８９】 マウスの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）から由
来の雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）す
る。３０分間の予備処理時間の経過後、このマウスに、ＬＰＳ（ミズリー州セン
トルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒ
ア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）２５μｇ／マウスをリン酸緩衝生
理食塩水（ｐＨ７.０）２５μｌ中にて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣ
Ｏ2吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試
料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩ
ＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
【００９０】 ラットの方法 チャールス・リバー・ラボラトリーズから由来の雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）
ラットを化合物またはビヒクルで数回予め処理する。所定の予備処理時間の経過
後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー
、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）３.０ｍｇ／ｋｇを
腹腔内投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ2吸入により屠殺し
、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠
心分離に付し、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を回収する。
【００９１】 ＥＬＩＳＡ法 Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（出典明示により本明細
書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモノクロ
ーナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzym
e））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ジェンザ
イム）を用いる、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦα濃度を測定した。
検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホード
のピアース（Pierce））を添加し、次いで、ペルオキシダーゼ用基質（過酸化尿
素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物か
らの血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用
いて作成した標準曲線より算定した。
【００９２】 サイトカイン特異的結合タンパク質アッセイ 構造活性の研究のために、再現性の高い一次スクリーンを提供する、放射性競
合結合アッセイが開発された。このアッセイは、サイトカインの供給源として新
たに単離されたヒト単球を利用する慣用的なバイオアッセイおよびそれを定量す
るＥＬＩＳＡアッセイと比べて多くの利点を提供する。操作がずっと容易である
他に、該結合アッセイは、バイオアッセイの結果と示量的に極めて相関関係にあ
ることが確認された。ＴＨＰ.１細胞からの可溶性細胞質フラクションおよび放
射性標識化合物を用いて、特異的かつ再現性のあるサイトカイン阻害剤結合アッ
セイが開発された。米国特許出願番号第08/123175号（Lee et al., 1993年9月出
願）、PCT94/10529（Lee et al., 1994年9月16日出願）およびLee et al., Natu
re 300, n(72), 739-746 (1994年12月) は、サイトカイン特異的結合タンパク質
（以下、ＣＳＢＰという）と相互作用し、かつ結合する化合物を同定するための
薬物をスクリーニングする上記方法を記載しており、その内容を出典明示により
本明細書の一部とする。しかしながら、本明細書中では、結合タンパク質は、溶
液中の単離された形態または固定された形態のいずれであってもよく、あるいは
ファージ表示システムのように組換え宿主細胞の表面で発現するようにまたは融
合蛋白として遺伝子操作されていてもよい。別法として、全細胞またはＣＳＢＰ
を含む細胞質フラクションをスクリーンプロトコルに用いてもよい。結合タンパ
ク質の形態にかかわらず、化合物／結合タンパク質複合体を形成するのに十分な
条件下、複数の化合物を結合タンパク質と接触させ、該複合体の形成、亢進また
は干渉能を有する化合物を検出する。
【００９３】 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、32Ｐの、[ａ−32Ｐ]ＡＴＰから、以下の配列：
【化４】 （６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプ
チド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ触媒性転移を測定する。（Ga
llagher et al., “Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Py
ridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase”, BioOrganic & Medicinal
Chemistry, 1997, 5, 49-64 を参照のこと）。
【００９４】 反応は、３０μｌ容量の丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）か
ら）中にて行った。反応体（最終濃度にて）は、２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐH７.
５）；８ｍＭ ＭgＣl2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Lee et al.,
Nature 300, n72 pg.639-746 (1994年12月) を参照のこと）；２.５ｕＣｉの[
γ３２Ｐ]ＡＴＰ；０.２ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；
０.１％ ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および
２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８を含有する。[ガンマ−３２Ｐ]
Ｍg／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートした
。該３２Ｐ−ＡＴＰを添加する前に、該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに
溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０.１
６％であった。０.３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホス
ホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応物か
らリン酸化ペプチドを単離した。フィルターを７５ｍＭ リン酸で洗浄し、ベー
タシンチレーションカウンターを用いて結合した３２Ｐを定量化した。これらの
条件下で、ｐ３８の比活性は、酵素１ｐｍｏｌ当たり４００−４５０ｐｍｏｌで
あり、該活性は、２時間までのインキュベーション時間の間線形であった。合計
数値の１０−１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値
を得た。 式（Ｉ）で示される代表的化合物である、実施例１ないし４の化合物は全て、
この結合アッセイにてＩＣ50が＜５０μＭである正の阻害活性を示した。
【００９５】 特許および特許出願を包含するがこれらに限定されるものではない本明細書に
て引用した全ての刊行物は、たとえ個々の刊行物が十分に開示されているかのご
とく具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とするとされており、と
しても、出典明示により本明細書の一部とする。 上記した開示は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するも
のである。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の
範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は上記記載事項を用いて
本発明を最大限に活用することができると考えられる。したがって、本明細書の
実施例は単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考
えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 21/00 21/00 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 デニス・リー アメリカ合衆国19081ペンシルベニア州ス ワースモア、ハバーフォード・アベニュー 205番 (72)発明者 スーザン・ビー・ディロン アメリカ合衆国19425ペンシルベニア州チ ェスター・スプリングズ、トゥラモア・サ ークル1209番 (72)発明者 サンドラ・ディ・グリーゴ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ラ イムリック、エリオ・サークル111番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC25 CC29 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB35 ZB38 ZC20 ZC35

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｘは、酸素、炭素、硫黄、もしくは窒素であるか、またはＸ−Ｒ1部分が水素
    であり； Ｖは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサ
    イクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ
    アリールＣ1-6アルキルであり（ここで、これらの基は、各々、置換されていて
    もよい）； Ｘ1は、水素、ＸＲ1、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-4ア
    ルキルチオ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、
    アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb、Ｎ(Ｒ1 0 )Ｓ(Ｏ)2Ｒd、または酸素、硫黄もしくはＮＲ15から選択される付加的ヘテロ原
    子を含有していてもよい５ないし７員環であるＮ−ヘテロサイクリル環であり； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ
    ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ま
    たはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ2は、独立して、置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、ここで、Ｒ2
    部分２個が一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたはＣ5-7シクロアルケニル環を
    形成してもよく（該環は置換されていてもよい）； Ｙは、Ｃ2-4アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリック
    、Ｃ(Ｚ)ＯＨ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｚ)Ｒ3； Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリ
    ック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
    ルＣ1-6アルキルであり（ここで、これらの基の各々は、置換されていてもよい
    ）； Ａrは、アリールまたはヘテロアリール環であり（該環は、置換されていても
    よい）； Ｒ10は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ13または置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換
    されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、ま
    たはＳ(Ｏ)2Ｒ25であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
    ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ
    アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり（ここで、これらの基の全
    ては、置換されていてもよい）； Ｒ15は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール
    であり； Ｒ25は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー
    ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル
    、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが窒素である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが炭素である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ−Ｒ1が水素である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がＣ1-6アルキル、アリール、またはアリールＣ1-6アル
    キルである請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールＣ1- 6 アルキルである請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、またはアリールＣ1- 6 アルキルである請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａrが置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 フェニルがハロゲン、Ｓ(Ｏ)mＲ8、ＯＲ8または(ＣＲ10Ｒ 20 )mＮＲ10Ｒ20により１回またはそれ以上置換されている請求項９記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 Ｖが窒素である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｖが炭素である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｙが複素環である請求項１ないし１２いずれか１項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 ＹがＣ(Ｚ)ＯＨ、またはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｚ)Ｒ3である請求項
    １ないし１２いずれか１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の化合物である請求項１記載の化合物： ２−(１,１−ジメチル−３−ブテニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(
    ４−ピリジニル)イミダゾール； ２−[２−(Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ)−(１,１−ジメチル)エチル]
    −４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール； (＋／−)−２−[(３,４−ジヒドロキシ)−１,１−ジメチルブチル]−４−(４
    −フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；もしくは ２−[(２−(２−カルボキシ)−１,１−ジメチルエチル]−４−(４−フルオロ
    フェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；または その医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１ないし１２いずれか１項記載の化合物および医薬
    上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要と
    する哺乳動物におけるかかる治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１
    記載の化合物を投与することからなる方法。
  18. 【請求項１８】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患が乾癬性関節炎
    、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎およ
    び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関
    節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショッ
    ク、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、発作、
    神経外傷、ＣＮＳ損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症
    性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓お
    よび腎臓再灌流障害、慢性腎不全、鬱血性心不全、脈管形成性疾患、血栓症、糸
    球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾
    患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、
    乾癬、日焼け、または結膜炎である請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ライノウイルス感染症の治療を必要とするライノウイルス
    感染症に罹患しているヒトの治療方法であって、かかるヒトに有効量の式（Ｉ）
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
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